ArchivDeutsches Ärzteblatt25/2003Neuroblastom-Früherkennung im Alter von einem Jahr in Deutschland

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Neuroblastom-Früherkennung im Alter von einem Jahr in Deutschland

Dtsch Arztebl 2003; 100(25): A-1739 / B-1442 / C-1357

Schilling, Freimut H.; Spix, Claudia; Berthold, Frank; Erttmann, Rudolf; Klein, Gisela; Sander, Johannes; Treuner, Jörn; Michaelis, Jörg

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LNSLNS Eine kontrollierte populationsbezogene Studie mit unerwartetem Ausgang

Zusammenfassung
Es war bislang offen, ob ein Neuroblastom-Screening im Alter von einem Jahr die Inzidenz der metastasierten Neuroblastome beziehungsweise die krankheitsbedingte Sterblichkeit senken kann. Ein einfacher Windeltest auf Neuroblastom wurde circa 2,6 Millionen Kindern im Alter von einem Jahr in sechs von 16 Bundesländern von 1995 bis 2000 angeboten (Screeningregion). Im gleichen Zeitraum dienten gut 2,1 Millionen Kinder in den anderen zehn Ländern als Kontrollgruppe. Es wurden anschließend die Inzidenz von metastasierten Neuroblastomen und die Rate von Neuroblastom-Sterbefällen der Geburtsjahrgänge 1994 bis 1999 in der Screening- und Kontrollregion verglichen. Insgesamt nahmen rund 1,5 Millionen Kinder an der Untersuchung teil. Die Screening- und die Kontrollgruppe zeigten keinen relevanten Unterschied bei der Stadium-4-Inzidenz und der Sterblichkeitsrate. Ein Vergleich der beiden Gruppen kam zu dem Schluss, dass durch das Screening Tumoren diagnostiziert wurden, die sonst nicht klinisch auffällig geworden wären. Die Ergebnisse unterstreichen, dass die Einführung einer generellen Neuroblastom-Früherkennungsuntersuchung im Alter von einem Jahr nicht empfehlenswert ist.

Schlüsselwörter: Neuroblastom, Früherkennung, Screening, Epidemiologie, Krebsregister

Summary
Neuroblastoma Screening at One Year of Age in Germany — A Population-Based and Controlled Trial with Unexpected Results
Until now the question whether neuroblastoma screening at one year of age reduces the incidence or mortality of stage 4 disease has not been answered. A urine test was offered as screening to 2.6 million children at one year of age in six of 16 German states from 1995 to 2000. The 2.1 million children in the remaining states acted as contemporary controls.
We compared the incidence of metastasized neuroblastoma and neuroblastoma related mortality. About 1.5 million children participated in the screening area. The screening and control areas showed no difference neither in stage 4 incidence nor in mortality. Substantial „overdiagnosis“ was observed in the screened group compared to the control group. The findings do not support a recommendation to implement neuroblastoma screening at one year of age.

Key words: neuroblastoma, screening, early detection, epidemiology cancer registration

Ein einfacher Urintest zur Krebsfrüherkennung ist der Traum eines jeden Onkologen. Mit Früherkennung, besonders der Früherkennung von Krebs, verbindet die Öffentlichkeit in der Regel Positives. Bisher bezogen sich alle Programme auf die erwachsene Bevölkerung. Es soll im Folgenden beispielhaft gezeigt werden, dass eine epidemiologische Evaluation eines Massenscreenings auch in der Pädiatrie möglich und sinnvoll ist. Diese Art von Studien ist nicht nur ethisch akzeptabel, sondern, unter den Aspekten der erstrebten Verminderung der Tumormortalität und beim Neuroblastom auch der möglichen Spontanregression geboten. Gerade vor dem Hintergrund der vorhandenen Ressourcen erscheint es zudem sinnvoll, aufwendige Früherkennungsprogramme zunächst wissenschaftlich auf ihre Wirksamkeit zu überprüfen (9, 26).
Das Neuroblastom
Das Neuroblastom ist der zweithäufigste Tumor nach den Hirntumoren bei Kindern unter 15 Jahren. Jährlich erkranken in Deutschland ohne Früherkennung etwa 130 Kinder neu an einem Neuroblastom, einem Tumor des sympathischen Nervensystems. Die Rate der Neuerkrankungen (Inzidenz) lag vor Beginn des Modellprojekts pro Jahr bei durchschnittlich 1,0 Fällen/100 000 Kinder unter 15 Lebensjahren pro Jahr, wobei 90 Prozent der Fälle in den ersten fünf Lebensjahren diagnostiziert wurden (12). 65 Prozent aller betroffenen Kinder (aus den Diagnosejahren 1992 bis 1994) überlebten die nächsten fünf Jahre, jedoch nur knapp jedes zweite Kind bei dem der Tumor nach dem Säuglingsalter (1. Lebensjahr) entdeckt wird (44 Prozent).
Die Prognose hängt außerdem
stark vom Stadium bei Diagnosestellung ab. Während die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von Kindern (0 bis 14 Jahre) mit lokalisiertem Tumor (Stadium 1 bis 3) bei 85 Prozent liegt, sinkt sie im metastasierten Stadium 4 nach dem Säuglingsalter auf 26 Prozent (7). Die Prognose der Stadium-4-Patienten hat sich unter Einsatz von multimodaler Therapie in den letzten 15 Jahren verbessert, ist jedoch noch lange nicht zufrieden stellend. Früherkennung galt deshalb als viel versprechender Ansatz, um die Heilungschancen der betroffenen Kinder zu verbessern.
Dabei muss berücksichtigt werden, dass immer wieder bei Säuglingen mit einem Neuroblastom eine spontane Regression des Tumors beobachtet wurde (4, 10). Über die genauen biologischen Mechanismen wird zurzeit noch spekuliert (13, 14). Es wurde jedoch angenommen, dass dieses Phänomen sowohl selten als auch ausschließlich auf das erste Lebensjahr beschränkt sei (8). Bisher gibt es keine nichtinvasive Methode um Tumoren, die sich spontan zurückbilden, von bösartigen Neuroblastomen zu unterscheiden.
Neuroblastom-Therapie
In Deutschland werden Kinder mit einem Neuroblastom nach einem einheitlichen Therapieprotokoll behandelt (Studienleiter: Prof. Dr. Frank Berthold, Universitätskinderklinik Köln). Die aktuelle Fassung NB97 sieht für die lokalisierten Stadien 1 und 2 jeden Alters sowie für Stadium-3-Patienten unter einem Jahr, soweit keine Amplifikation des Onkogens MYCN vorliegt, keine obligate Chemotherapie vor. Diese Patienten werden nach einer Tumorbiopsie engmaschig beobachtet (Sonographie, Urinkatecholaminmetabolite) um gegebenenfalls eine spontane Regression zu ermöglichen.
Nur Kinder mit einem Neuroblastom im disseminierten Stadium 4,
einem Stadium 3 im Alter > 1 Jahr, beziehungsweise in jedem Stadium mit einer nachgewiesenen MYCN-Amplifikation in den biopsierten Tumorzellen, erhalten obligat eine Chemotherapie. Ohne Screening sind dies etwa 70 Prozent aller ab dem ersten Geburtstag diagnostizierten Patienten, also etwa 90 Kinder in Deutschland pro Jahr. Die einheitliche Neuroblastom-Behandlung ist eine wichtige Voraussetzung für eine vergleichende Untersuchung, der Neuroblastom-Früherkennung.
Neuroblastom-Screening
Fast alle Neuroblastome produzieren Katecholamine (Dopa, Dopamin, beziehungsweise Noradrenalin), deren Metabolite mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Katecholaminmetabolite Homovanillinsäure (HVA) und Vanillinmandelsäure (VMA) können quantitativ, chromatographisch im Urin gemessen werden (20).
Die Idee, mittels Bestimmung der Katecholaminmetabolite im Urin, ein Neuroblastom-Screening durchzuführen, stammt ursprünglich aus Japan. 1972 begann man dort in einem groß angelegten Versuch, Säuglinge im Alter von sechs Lebensmonaten mittels eines Urintests auf Neuroblastome hin zu screenen (19). Seit dem Jahr 1984 wird dort landesweit der Urin von Kindern auf Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure untersucht (18). Die Effektivität wurde unter klinischen Gesichtspunkten bewertet, indem man die Prognose der durch Screening entdeckten Fälle mit den symptomatischen Fällen verglich. Erst später erfolgten Evaluationen auf Bevölkerungsebene (5, 11)
Um die Fragestellung eines positiven Effekts auf die Neuroblastom-Mortalität kontrolliert zu untersuchen, wurde 1989 in Quebec, Kanada, eine Studie durch das National Cancer Institute (NCI), Bethesda, MD, USA, finanziert. Dabei waren Kinder im Alter von drei Wochen und sechs Monaten die Zielgruppen, da der Zugangsweg über ein etabliertes Screeningprogramm auf hereditäre Aminoazidopathien im Neugeborenenalter gewählt wurde (16).
In Deutschland wurde eine erste Pilotstudie zur Neuroblastom-Früherkennung im Alter von sechs Monaten in den Regionen Stuttgart und Hamburg durchgeführt. Es wurden zwischen 1991 und 1995 unter 1391 untersuchten Kindern insgesamt 17 Neuroblastome entdeckt (21). Eine zweite Pilotstudie im Raum Niedersachsen und Nordrhein-Westfalen prüfte das Screeningalter von 12 Monaten (2). Im Rahmen dieser Studie wurden bei 200 054 untersuchten Kindern neun Neuroblastome entdeckt. Bei zehn weiteren Kindern wurde nach einem negativen Screeningtest ein Neuroblastom zu einem späteren Zeitpunkt klinisch entdeckt. Beide Pilotstudien waren reine Machbarkeitsstudien zur Prüfung der infrastrukturellen beziehungsweise methodischen Voraussetzungen und verfolgten keinen epidemiologischen Ansatz.
Eine internationale Konsensuskonferenz in Lyon/Frankreich kam 1998 zu dem Ergebnis, dass nach Auswertung der bis dahin vorliegenden Daten ein Neuroblastom-Screening mit sechs Monaten nicht empfehlenswert sei. Die Frage eines Screening nach dem ersten Lebensjahr blieb offen (1).
Auf Basis der Vorergebnisse und der Tatsache, dass in Deutschland die Grundvoraussetzungen (relativ große Population, Behandlung nach einheitlichen Richtlinien, vollzähliges Krebsregister, gesicherter Zugangsweg über die Kindervorsorgeuntersuchungen) gegeben sind, wurde das Modellprojekt Neuroblastom-Früherkennung im Alter von einem Jahr initiiert. Das Studiendesign war so angelegt, dass die Frage nach einem 50-prozentigen Mortalitätsrückgang durch das Neuroblastom-Screening nach einer ausreichenden Nachbeobachtungszeit mit hoher statistischer Sicherheit beantwortet werden kann.
Bewertungskriterien für Screeningmaßnahmen
Um den Nutzen einer Screeningmaßnahme zu beurteilen, gibt es verschiedene mögliche Zielgrößen. Das valideste Kriterium ist der Vergleich der populationsbezogenen, krankheitsspezifischen Mortalität in einer Studiengruppe mit einer bis auf das Screening in jeder Hinsicht vergleichbaren Referenzgruppe. Dabei wurden alle Todesfälle bei Kindern mit einem Neuroblastom unabhängig von ihrer Todesursache, also insbesondere inklusive der mit der Behandlung in Zusammenhang stehenden Todesfälle gezählt. Bei Kindern im Alter von einem Jahr sind nicht mit der Erkrankung in Zusammenhang stehende Todesursachen selten. Aufgrund von Therapiefortschritten ist eine kontemporäre Vergleichsregion einem historischen Vergleich vorzuziehen. Den Test allen Personen anzubieten und dann die Teilnehmer mit den Nichtteilnehmern zu vergleichen ist ebenfalls nicht zu empfehlen, da sich Teilnehmer systematisch von Nichtteilnehmern unterscheiden können. Eine abschließende Beurteilung der Mortalität der untersuchten Kohorten erfordert eine gewisse Beobachtungszeit, in diesem Falle rechnen wir etwa 2008 mit ausreichend vollständigen Zahlen.
Neben der Reduktion der Mortalitätsrate können als Kriterien auch die Reduktion der Inzidenz fortgeschrittener Stadien und eine Verbesserung der Überlebenszeiten in Betracht gezogen werden. Da das Krankheitsstadium beim Neuroblastom eine erhebliche prognostische Bedeutung hat, ist es als Surrogatindikator für frühe Auswertungen geeignet. Ein Rückgang der Inzidenz fortgeschrittener Krankheitsstadien ist eine notwendige Voraussetzung für den erwünschten Screeningeffekt.
Die Überlebenswahrscheinlichkeit der diagnostizierten Fälle ist im Zusammenhang mit Früherkennungsmaßnahmen allerdings eine ungeeignete Größe, weil durch das Screening eine möglichst frühzeitige Diagnose angestrebt wird und damit eine Verlängerung der beobachteten Überlebenszeit ab Diagnose auf jeden Fall eintritt, unabhängig von einer tatsächlichen Lebensverlängerung („Vorzieheffekt“, „lead-time bias“). Der nahe liegende Vergleich der Überlebenszeiten von durch Screening entdeckten Fällen mit anderen Diagnosen (inzidentell, symptomatisch) ist vollkommen ungeeignet, da zusätzlich zum Vorzieheffekt hier der so genannte „length bias“ greift: Patienten mit eher längerer asymptomatischer Phase, die im Allgemeinen auch eine bessere Prognose haben, sind unter den durch Screening Entdeckten grundsätzlich immer überproportional vertreten.
Im Falle von Überdiagnose, also der Diagnose von zusätzlichen Fällen ohne krankheitsbedingtes Sterberisiko, wird die Überlebenswahrscheinlichkeit scheinbar noch weiter verbessert, auch wenn die Zahl der Sterbefälle nicht sinkt (23, 25).
Bei allen Neuroblastom-Screening-studien, bei denen eine epidemiologische Aussage möglich war, wurde ein deutlicher Inzidenzanstieg in der untersuchten Population gegenüber der Kontrollpopulation (Kanada) beziehungsweise einer historischen Kontrolle (Japan) beobachtet. Dieses Phänomen wird bei jedem Früherkennungsprogramm zunächst kurzfristig aufgrund des erwünschten Früherkennungseffekts erwartet; tritt jedoch anschließend keine Reduktion der Fälle in höherem Alter auf, und damit also eine dauerhafte Erhöhung der Gesamtinzidenz ein, so schließt man auf eine Überdiagnose.
Eine screeningbedingte Überdiagnose ist definiert als Diagnose von Tumoren, die ohne ein Screening nie klinisch aufgefallen wären und somit keiner Behandlung bedurft hätten. Wie erwähnt waren Experten der Auffassung, dass Spontanregressionen selten und auf das erste Lebensjahr beschränkt sind, dennoch wurde vorsichtshalber ein Überdiagnose-Monitoring für das Modellprojekt eingeplant.
Das Modellprojekt
Im Modellprojekt werden aufgrund der dargelegten Überlegungen eine Studien- und eine kontemporäre Kontrollregion in Bezug auf die Mortalität und die Stadium-4-Inzidenz verglichen. Als Screeningregionen wurden die Bundesländer Baden-Württemberg, Bremen, Hamburg, Niedersachsen, Nordrhein-Westfalen und Schleswig-Holstein ausgewählt, da es hier bereits erfolgreiche Vorstudien gab. In diesen Ländern leben etwa 50 Prozent der deutschen Bevölkerung. Die übrigen Bundesländer dienten als Kontrollregion. Das Deutsche Kinderkrebsregister der Universität Mainz erfasst das Auftreten von Neuroblastomen in beiden Regionen weitgehend vollzählig, unabhängig vom Modellprojekt in gleicher Art und Weise. Vor Beginn des Modellprojekts 1995 waren die Regionen hinsichtlich Stadienverteilung und Mortalität voll vergleichbar. Die einheitliche Behandlungsstrategie der Neuroblastome, unabhängig von der Früherkennung,
wurde durch die nationale Neuroblastom-Therapieoptimierungsstudie (zum Zeitpunkt NB 97) der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) gewährleistet.
Untersucht werden sollten möglichst alle Kinder in der Screeningregion und möglichst kein Kind aus der Kontrollregion, wobei unvermeidbare Durchmischungen in grenznahen Regionen entstanden, die jedoch minimiert werden konnten. Die Screeninguntersuchung fand im Alter vom 10. bis 18. Lebensmonat in Zusammenhang mit der Kinderfrüherkennungsuntersuchung U6 statt. Die Teilnahmebereitschaft an der U6 liegt bei 92 Prozent (laut Zentralinstitut der Kassenärztlichen Versorgung). Im Rahmen der Untersuchung wurden die Eltern über die Möglichkeit der Neuroblastom-Früherkennung informiert und bekamen das Testset für den einfachen Windeltest und Informationsmaterial ausgehändigt. Das mit Urin benetzte Testkärtchen wurde getrocknet und von den Eltern an das jeweilige Testzentrum geschickt. Das Testzentrum für Baden-Württemberg war in Stuttgart, für Hamburg und Schleswig-Holstein in Hamburg und für Bremen, Niedersachsen und Nordrhein-Westfalen in Hannover. Von 1. Mai 1995 bis 31. Dezember 2000 wurde der Test angeboten. Die Portogebühren zur Versendung der Urinprobe waren die einzigen Kosten, die die teilnehmenden Familien selbst zu tragen hatten. Durch die Versendung wurde von den Eltern die Zustimmung zur Datensammlung und anonymen Datenverarbeitung erteilt. Ein positives Votum der Ethikkommission der Lan­des­ärz­te­kam­mer Baden-Württemberg (federführend für die anderen Studienregionen) lag für dieses Vorgehen vor. Die niedergelassenen Ärzte erhielten im Rahmen des Modellprojekts für ihre Leistung keine Vergütung.
In den Testzentren wurde der Urin aus den Filterpapierstreifen eluiert, das Kreatinin enzymatisch und die Katecholaminmetabolite VMA und HVA mittels Hoch­leistungs­flüssig­keits­chromato­graphie (HPLC) bestimmt (20). Das Ergebnis wurde dem Kinderarzt mitgeteilt. Bei normalen Werten war das Screening damit abgeschlossen. Lagen die Werte über den definierten Grenzwerten, wurde eine Kontrollprobe angefordert. War auch diese erhöht, wurde den Eltern eine kurzfristige ambulante Abklärung mittels körperlicher Untersuchung, Röntgenuntersuchung des Thorax und abdominalen Ultraschalls in einem pädiatrisch-onkologischen Zentrum empfohlen.
Bestätigte sich der Verdacht auf ein Neuroblastom, so wurden die weitere Diagnostik und Therapie nach den standardisierten Richtlinien der Neuroblastom-Therapieoptimierungsstudie der GPOH eingeleitet (3), die in gleicher Form auch für anderweitig (symptomatisch oder zufällig) diagnostizierte Kinder gelten. Alle Tumoren werden nach Resektion beziehungsweise Biopsie histologisch, immunhistochemisch und molekulargenetisch aufgearbeitet (noch nicht abgeschlossen).
Die Daten der untersuchten Kinder wurden in den Testzentren erhoben, validiert und gespeichert. Die Daten wurden ständig in einer anonymisierten, kryptographischen Form mit dem Deutschen Kinderkrebsregister abgeglichen, um so „echtpositive“, also durch das Screening detektierte, „falschnegative“ und nicht zur Screeningkohorte gehörende Fälle (zum Beispiel frühere Neuroblastom-Patienten), zu identifizieren. Als „falschnegativ“ bezeichnet man Ergebnisse von Kindern, die nach einem negativen Urintest später doch noch symptomatisch mit einem Neuroblastom diagnostiziert werden. Das Kinderkrebsregister arbeitet dabei eng mit der Therapieoptimierungsstudie, die bundesweit Therapiedaten über Neuroblastom-Patienten erhebt, zusammen. Die Therapiestudie führt ein aktives Follow-up ihrer Patienten durch. Zusätzlich führt das Kinderkrebsregister für Nicht-Studienpatienten und für Lost-to-Follow-up-Patienten der Therapiestudie ein aktives Follow-up durch (Klinikrecherche, persönliche Briefe, Einwohnermeldeamtsrecherchen). Über diese enge Zusammenarbeit kann, unabhängig vom Modellprojekt, eine hohe Vollzähligkeit der Erfassung von Fällen und Todesfällen in Studien- und Kontrollregion gewährleistet werden.
Ergebnisse
Eine erste Auswertung erfolgte sofort nach dem Ende der Feldphase im Sommer 2001(22). Die hier präsentierten Ergebnisse berücksichtigen ein weiteres Jahr Follow-up der Untersuchungskohorten (Stichtag 30. Juni 2002), die Schlussfolgerungen bleiben jedoch unverändert.
Deskriptive Ergebnisse
Die Untersuchung wurde allen Eltern angeboten, die vom 1. Mai 1995 bis
31. Dezember 2000 ihr Kind zur U6 brachten. Die letzten Proben wurden am 30. Mai 2001 angenommen. In den Jahren 1994 bis 1999 wurden 2 581 188 Kinder in der Screeningregion und
2 117 600 in der Kontrollregion geboren. Insgesamt 1 517 885 Kinder, davon 1 477 630 der Geburtskohorten 1994 bis 1999, nahmen an der Untersuchung teil. Die Beteiligungshäufigkeit betrug 61,2 Prozent in der Gruppe der im Zeitraum 1. Juli 1994 bis 31. Oktober 1999 geborenen Kinder, deren U6- Untersuchungszeitpunkt auf jeden Fall in den Zeitrahmen des Modellprojekts fiel (Grafik 1). In den Geburtskohorten 1994 bis 1999 wurden 150 Kinder mit einem Neuroblastom durch Früherkennung diagnostiziert, so genannte „echtpositive“. Die Sensitivität (Anteil der als krank erkannten an den tatsächlich Kranken) des Tests war 68,8 Prozent, die Spezifität (Anteil der als gesund erkannten an den tatsächlich Gesunden) des Tests 99,8 Prozent und der positiv prädiktive Wert (Anteil der tatsächlichen Neuroblastom-Fälle an den Kindern mit zwei positiven Urinproben) betrug 8,4 Prozent. Die Nachbeobachtungszeit dieser Kinder liegt zum Stichtag 30. Juni 2002 zwischen 22 und 80 Monaten. Bislang wurde bei 68 Kindern mit einem normalen Testergebnis zum Screeningzeitpunkt zu einem späteren Zeitpunkt ein Neuroblastom diagnostiziert (falschnegativ).
Bislang starben vier Patienten aus der durch Screening diagnostizierten Gruppe. Drei Kinder starben im Verlauf der Therapie, davon zwei an ei-
ner chirurgischen Komplikation (Stadium 3 und Stadium-2B-Neuroblastom), und ein Kind an einer Infektion (Stadium 2B). Ein Kind starb an einem Rückfall nach beendeter Therapie seiner Neuroblastom-Erkrankung. Bisher erlitten 11 dieser Patienten ein lokales Rezidiv beziehungsweise einen Tumorprogress. Bei einem Kind kam es zu einer Ausbreitung von Metastasen. Von den 68 später diagnostizierten Neuroblastomen starben inzwischen 20 Kinder. Der aktuelle Vitalstatus aller Kinder ist bekannt und wird weiterverfolgt.
Epidemiologische Ergebnisse
Die Ergebnisse beziehen sich, soweit nicht anders vermerkt, auf die Geburtskohorten 1994 bis 1999 und basieren auf dem Vergleich von Screening- und Kontrollregion zum Stichtag 30. Juni 2002 (22). Die Auswertung zeigt, dass durch die Neuroblastom-Früherkennung im Alter von einem Jahr die Zahl der Patienten mit einem metastasierten Stadium-4-Neuroblastom nicht gesenkt werden kann (Tabelle 1). Als Folge kann eine Verringerung der Neuroblastom-Mortalität nicht erwartet werden. Dies bestätigen die bisherigen Ergebnisse. Mit endgültigen Ergebnissen wird nach Abschluss des kompletten Follow-up etwa im Jahre 2008 gerechnet. Die Zahl der bei älteren Kindern (ab dem zweiten Lebensjahr) auftretenden, prognostisch ungünstigen Neuroblastome wird also nicht wesentlich verringert. Das Screening erzeugt somit keinen nachhaltigen Früherkennungseffekt bei den prognostisch ungünstigen Neuroblastomen.
Die Neuroblastom-Früherkennung im Alter von einem Jahr führte andererseits jedoch zu einer erheblichen Zunahme der Neuroblastom-Fallzahlen unter den Screeningteilnehmern (so genannte Überdiagnose). Im zweiten Lebensjahr ist auf Basis der Kontrollregion mit gut drei Fällen pro 100 000 Kindern auf jeden Fall zu rechnen, beobachtet wurden jedoch 11 Kinder, von denen nur etwa ein Fall durch den Vorzieheffekt der Früherkennungsmaßnahme erklärt werden kann. Damit lässt sich abschätzen, dass der überwiegende Teil (etwa zwei Drittel) der durch das Screening gefundenen Tumoren zusätzliche Fälle sind. Hochgerechnet auf die gesamte Bundesrepublik und unter der Annahme einer Teilnahmebereitschaft am Screening von etwa 70 bis 80 Prozent würde eine Einführung des Screening im Alter von einem Jahr auf Basis dieser Abschätzung zu etwa 40 bis 50 zusätzlichen Fällen pro Jahr führen. In der gescreenten Gruppe wurden mehr Neuroblastome in lokalisierten Stadien (1, 2, 3) als in der entsprechenden Altersgruppe der Kontrollregion gefunden (Grafik 2). Zusammen mit der Beobachtung der unveränderten Inzidenz des Stadiums 4 kann geschlossen werden, dass praktisch alle zusätzlich diagnostizierten Tumoren zu den lokalisierten Stadien zählen. Die in der Screeningregion zusätzlich gefundenen Neuroblastom-Fälle muss es in der Kontrollregion auch geben, sie werden jedoch dort nicht entdeckt, weil sie im Laufe der Zeit spontan und undiagnostiziert verschwinden (Spontanregression).
Zusammenfassung und Schlussfolgerung
Das deutsche Modellprojekt Neuroblastom-Früherkennung wurde initiiert, um die Frage zu untersuchen, ob eine Urinuntersuchung auf Katecholaminmetabolite im Alter von 12 Monaten die Zahl der Sterbefälle am Neuroblastom in der kindlichen Bevölkerung um 50 Prozent reduzieren kann. Dabei kam erstmalig in Deutschland für eine derartige Fragestellung ein epidemiologisch orientierter Prüfplan zum Einsatz, um evidenzbasierte Ergebnisse zu erhalten. Das Modellprojekt sollte nach Abschluss in der Lage sein, die Frage, ob ein Neuroblastom-Screening im Alter von einem Jahr sinnvoll ist, endgültig zu klären.
Die vorliegenden Daten erlauben eine klare Bewertung der Fragestellung. Die Tragfähigkeit in methodischer Hinsicht wurde von mehreren nationalen und internationalen Experten überprüft. Sie bestätigten die Eignung der Vorgehensweise und die Eindeutigkeit der Ergebnisse.
Es wurden aus etwa 1,5 Millionen Untersuchungen 150 Kinder durch das Screening in einem klinisch unauffälligen Stadium entdeckt. Vier Patienten sind bisher aus dieser Gruppe gestorben. 68 Kinder wurden bis zum 30. Juni 2002 trotz einer unauffälligen Screeninguntersuchung später als Neuroblastom diagnostiziert, davon sind zwischenzeitlich 20 Patienten gestorben.
Zurzeit gibt es keine Anhaltspunkte dafür, dass die Stadium-4-Inzidenz oder die Mortalität durch das Screening im Alter von einem Jahr reduziert werden. Die Gesamtkohorte wird durch das Kinderkrebsregister in Mainz sowie die Therapieoptimierungsstudie NB97 in Köln weiterhin beobachtet. Endgültige Ergebnisse sind 2008 zu erwarten, wenn alle Kinder, inklusive der meisten nach Ende der Feldphase der Studie entdeckten und behandelten Neuroblastome (falschnegative), ein posttherapeutisches Follow-up von fünf Jahren haben werden.
Bisher konnte die Wirksamkeit eines Neuroblastom-Screenings im Alter von unter einem Jahr, im Sinne einer Senkung der Neuroblastom-Mortalität, auch von keiner der anderen weltweit durchgeführten Studien belegt werden. Die Autoren der kanadischen Studie sind zwischenzeitlich zu dem Schluss gekommen, dass Screening, zumindest mit sechs Monaten und darunter, keine positiven Ergebnisse liefert (27).
Die japanische Studiengruppe ist trotz der hohen Zahl untersuchter Kinder bisher nicht in der Lage, die Frage der Mortalitätssenkung für ein Neuroblastom-Screening mit sechs Monaten schlüssig zu beantworten, vor allem weil eine zentrale Registrierung aller kindlichen Krebserkrankungen nicht existiert und damit keine Vergleichsmöglichkeiten auf Bevölkerungsebene gegeben sind. Außerdem fehlt eine landesweit einheitliche Behandlung der Neuroblastom-Patienten. Dennoch häufen sich Hinweise, dass eine mit dem Screening in Zusammenhang stehende Mortalitätssenkung nicht nachgewiesen werden kann (24, 28).
Ein weiteres Ergebnis des deutschen Modellprojekts ist die Beobachtung einer relevanten Inzidenzsteigerung (Überdiagnose) in der Screeningregion im Vergleich zur Kontrollregion.
Auch sowohl die japanische als auch die kanadische Studiengruppe registrierten eine Steigerung der Neuroblastom-Inzidenz (16, 28) unter den Screeningteilnehmern. Diese Beobachtung wird dem bekannten Phänomen der Spontanregression im Säuglingsalter zugeschrieben. Erst das Screening hat gezeigt, wie häufig dieses Phänomen ist. Die unerwartet hohe Zahl von überdiagnostizierten Neuroblastomen bei Screening im Alter vom 10. bis 18. Monaten, die offensichtlich durch die Früherkennung erzeugt wird, deutet darauf hin, dass eine spontane Regression beim Neuroblastom nicht nur auf das Säuglingsalter beschränkt ist, wie bisher angenommen.
Die Mehrzahl der bei den Screeningteilnehmern diagnostizierten Neuroblastome sind lokalisierte Tumoren.
Der Vergleich der stadienspezifischen Inzidenzen lässt vermuten,
dass die überdiagnostizierten Tumoren sich nur aus lokalisierten Stadien zusammensetzen. Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese einiger Autoren, die von zwei unterschiedlichen Neuroblastom-Typen ausgehen – einem prognostisch günstigen Typ mit der Tendenz zur spontanen Rückbildung und einem prognostisch ungünstigen, klinisch aggressiven Typ (15, 17). Dieses Phänomen ist hier erstmals in seinem Ausmaß für das untersuchte Lebensalter beschrieben, es ist einzigartig für ansonsten bösartige Tumoren und in dieser Form nur für das Neuroblastom bekannt. Bisher gibt es keine nichtinvasive In-vivo-Methodik zur Unterscheidung von klinisch aggressiven Neuroblastomen und Tumoren, die auf dem Weg zur spontanen Rückbildung sind.
Neben den Ergebnissen zur eigentlichen Studienfrage können zusätzlich neue Erkenntnisse über Biologie und Ätiologie des Neuroblastoms durch die wissenschaftliche Aufarbeitung des Tumormaterials gewonnen werden, die in der Zukunft Auswirkungen auf Diagnostik und Therapie insbesondere lokalisierter Neuroblastome haben.
Unsere Daten sprechen eindeutig dagegen, eine bundesweite Neurobla-
stom-Früherkennung einzuführen. Der epidemiologische Vergleich der Ergebnisse aus dem Screening- beziehungsweise Kontrollgebiet deutet darauf hin, dass es Kinder mit einem durch Screening überdiagnostizierten Neuroblastom geben müsste, die wahrscheinlich keiner Therapie bedürfen. Es ist zu hoffen, dass in der Zukunft diagnostische Methoden entwickelt werden können, die auf individueller Ebene eine sichere Identifizierung dieser epidemiologisch ermittelten Gruppe ermöglichen.

Das Modellprojekt wurde gefördert durch die Deutsche Krebshilfe, Bonn (70/365), die Arbeitsgemeinschaft der Spitzenverbände der Gesetzlichen Krankenkassen, den Verband der privaten Kran­ken­ver­siche­rung, den Ge­sund­heits­mi­nis­terien der Länder Baden-Württemberg, Bremen, Hamburg, Niedersachsen, Nordrhein-Westfalen und Schleswig-Holstein und durch das Bundesministerium für Gesundheit, Bonn (IDF 239.08)

Manuskript eingereicht: 16. 7. 2002, revidierte Fassung angenommen: 7. 4. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 1739–1746 [Heft 25]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit2503 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Freimut H. Schilling
Sekretär des Modellprojekts
Neuroblastom-Früherkennung
Klinikum Stuttgart, Olgahospital
Pädiatrie 5 (Onko-/Hämato-/Immunologie)
Bismarckstraße 8
70176 Stuttgart
E-Mail: f.schilling@olgahospital.de
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