ArchivDeutsches Ärzteblatt30/2003KONTRA: Studien zur Therapie der Hypertonie - Was sollen wir glauben?

POLITIK: Medizinreport

KONTRA: Studien zur Therapie der Hypertonie - Was sollen wir glauben?

Dtsch Arztebl 2003; 100(30): A-1992 / B-1654 / C-1559

Weck, Matthias

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LNSLNS Unter der Überschrift „Treating Hypertension – What are we to believe? stellt Edward D. Frohlich – einer der führenden US-Hypertensiologen – die Fakten von ALLHAT und der „Second Australian National Blood Pressure Study“ (ANBP2) zusammen. Dieser Artikel (New England Journal of Medicine, 13. Februar 2003) ist ein Lehrstück, wie ehrlich mit der Analyse von Studiendaten im Sinne der evidenzbasierten Medizin umgegangen werden muss.

Sind die Daten valide?
Von Wing et al. (3) werden die Daten der ANBP2 berichtet. Verglichen werden die Effekte von ACE-Hemmern und Diuretika hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse bei älteren hypertensiven Patienten. Die ANBP2 schloss 6 083 Patienten ein, die von 1 594 Hausärzten im Median über 4,1 Jahre nachbeobachtet wurden. Anzahl der Patienten, Design und Durchführung der Studie waren zuverlässig, allerdings widersprechen die Resultate denen der ALLHAT-Studie (4). ALLHAT belegt den Wert einer antihypertensiven Therapie mit dem besonders lang wirksamen und damit vermutlich Compliance-fördernden und preiswerten Thiaziddiuretikum Chlorthalidon an über 42 000 über 55-jährigen Patienten aus den USA und Kanada. ALLHAT und ANBP2 sind hinsichtlich der Basisdaten prinzipiell vergleichbar. Aber die ANBP2-Studie zeigt, dass ACE-Hemmer hinsichtlich der kardiovaskulären Ereignisse einen Vorteil gegenüber Diuretika (bzw. dem verwendeten Diuretikum) insbesondere bei älteren Männern aufweisen, wogegen ALLHAT zeigt, dass Diuretika sowohl hinsichtlich der Blutdrucksenkung als auch der Endpunkte einen Vorteil gegenüber ACE-Hemmern haben.
Was sollen wir nun glauben? – besonders unter dem Blickwinkel der geplanten radikalen Umstellung der bestehenden Medikation deutscher Hypertoniker und der potenziellen ökonomischen Konsequenzen im (angeblichen) Milliarden-Euro-Bereich? Frohlich stellt die folgenden Punkte heraus:
Was sind die Quellen beziehungsweise die Auftraggeber beider Studien?
Beide Multicenterstudien wurden aus staatlichen Fördergeldern finanziert. Die Überwachung lag in den Händen staatlicher Forschungsinstitutionen ohne kommerziellen Einfluss.

Waren die Präparate äquivalent?
Dies ist nicht genau bekannt. Die Diuretika Hydrochlorothiazid (ANBP2) und Chlorthalidon (ALLHAT) sind gut eingeführte und akzeptierte Präparate. Allerdings existieren keine Head-to-Head-Studien, die Effekte und Outcome dieser Medikamente vergleichen. Dies trifft ebenso für die verwendeten ACE-Inhibitoren Enalapril (ANBP2) und Lisinopril (ALLHAT) zu. Derartige Vergleiche sind bei der ökonomischen Interessenlage der Herstellerfirmen wohl auch nicht zu erwarten.
Außerdem waren in beiden Studien häufig weitere Antihypertensiva erforderlich, um die Blutdruck-Zielwerte zu erreichen. Bereits diese wenigen Fakten könnten die unterschiedlichen Ergebnisse von ALLHAT und ANBP2 erklären.

Welche Medikamente führten zu einer effektiveren Blutdrucksenkung?
In der ANBP2-Studie hatten sowohl Hydrochlorothiazid als auch Enalapril ähnliche blutdrucksenkende Effekte. In ALLHAT war Chlorthalidon stärker blutdrucksenkend als Lisinopril und dies sowohl hinsichtlich der erreichten Blutdruckreduktion als auch des Anteils der Patienten, die den Zielblutdruck erreichten.

Warum traten diese Differenzen auf, obwohl es den beteiligten Studienärzten erlaubt war, die Blutdruckzielwerte durch zusätzliche Gabe weiterer Antihypertensiva zu erreichen?
Bei genauer Einhaltung der Richtlinien für die Studiendurchführung hätten diese Unterschiede nicht auftreten dürfen. Damit hat der einzelne Studienarzt über seine Stringenz der Umsetzung der Vorgaben der Studien Einfluss auf deren Outcome.

Wie sind die Ergebnisse hinsichtlich der klinischen Endpunkte (Outcome)?
Die Definition der primären und sekundären Endpunkte beider Studien war unterschiedlich. Der primäre Endpunkt in ANBP2 war die Gesamtzahl tödlicher und nichttödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, die unter Enalapril günstiger war. In ALLHAT waren die primären Endpunkte koronare Todesfälle und nichttödliche Herzinfarkte zwischen Chlorthalidon und Lisinopril vergleichbar; die sekundären kardiovaskulären Endpunkte waren unter Chlorthalidon günstiger.

Vergleich der demographischen und klinischen Charakteristika der Studienpopulationen:
Alter, Geschlecht und BMI waren zwischen beiden Studien vergleichbar. 35 Prozent der Probanden von ALLHAT waren Afroamerikaner, 95 Prozent der Probanden von ANBP2 hingegen weiß. Der Anteil von Probanden mit Diabetes, Rauchern, KHK und zerebrovaskulären Erkrankungen in ANBP2 war geringer als bei ALLHAT. Diese Fakten können Einfluss auf das Studienergebnis haben. Insbesondere ist fraglich, ob alle Ergebnisse von ALLHAT auf die mitteleuropäische weiße Bevölkerung übertragbar sind. Wie wichtig die Beachtung der ethnischen Zusammensetzung einer Studienpopulation ist, zeigen folgende Fakten:
- Afroamerikaner weisen gegenüber Kaukasiern eine deutlich gesteigerte Insulinresistenz auf.
- Von 75 Millionen Lateinamerikanern (Mexican Americans, Latinos) in den USA sind 33 Prozent adipös, 46 Prozent weisen eine abdominelle Fettsucht auf, 38 Prozent haben eine Hypertriglyzeridämie, 40 Prozent ein niedriges HDL-Cholesterol, 37 Prozent eine Hypertonie und 20 Prozent eine Hyperglykämie. 36 Prozent der Latinos haben somit das metabolische Syndrom und stellen damit die Bevölkerungsgruppe mit der höchsten Insulinresistenz-Prävalenz in den USA (4).
Nach Sawicki (6) müssen Informationen vor ihrer Übernahme in den Regelwissensbestand und vor diagnostischen oder therapeutischen Entscheidungen nach drei Aspekten bewertet werden:
- Validität
- Wichtigkeit
- Fallbezug.
Aus den genannten Fakten ist klar ersichtlich, dass die Daten der ALLHAT-Studie hinsichtlich ihres Fallbezugs nicht auf mitteleuropäische Patienten angewendet werden können. Bei Anwendung von EbM können schon aus diesem Grund die Daten der ALLHAT nicht zu derart weitreichenden therapeutischen Änderungen herangezogen werden, wie das DIeM (Institut für evidenzbasierte Medizin) und dessen Auftraggeber spektakulär verkünden.
Um Antworten auf diese Fragen zu finden, sollten alle Ärzte, ärztliche Meinungsbildner und Entscheidungsträger bei Krankenkassen und in der Politik mehr Einsicht und Übersicht in die Interpretation solcher Studien haben. Die populistische, einseitige und demzufolge nicht ehrliche Darstellung von Studienergebnissen kann zu fatalen Fehleinschätzungen führen, wie sie jetzt offenbar angelaufen sind.
Sicherheit über die Praktikabilität und die Ergebnisse einer radikalen Umstellung der bestehenden antihypertensiven Therapie bei deutschen Patienten und ihre ökonomischen Auswirkungen könnte nur eine in Deutschland durchgeführte, staatlich geförderte Studie bringen.
Frohlich schreibt weiter, dass letztlich im direkten Arzt-Patienten-Kontakt die individuell für den Patienten erforderliche Therapie ausgelotet werden muss. Insbesondere die meist älteren Hypertoniker sind multimorbide. Bei der häufigen Kombination von Hypertonie und Diabetes „it would be wise“(1), die Behandlung der Hypertonie mit einem ACE-Inhibitor zu beginnen. Dabei ist es unbenommen, dass derzeit der Stellenwert der Diuretika in der antihypertensiven Therapie eher unterrepräsentiert ist.
In Anbetracht der dargestellten Probleme bei der Interpretation von Studiendaten ist es sicher außerordentlich sinnvoll, dass sich die Behandlung der Patienten an ausgewogenen Leitlinien orientiert, die sorgfältig analysierte Studiendaten (im Sinne von Metaanalysen) und klinische Erfahrung gleichermaßen berücksichtigen.

Korrespondenzadresse:
Priv.-Doz. Dr. med. habil. Matthias Weck
Klinik BAVARIA Kreischa
Abt. Diabetes, Stoffwechsel und Endokrinologie
An der Wolfsschlucht 1–2, 01731 Kreischa
Fax: 03 52 06/6 12 41
E-Mail: Matthias.Weck@t-online.de
1.
Frohlich ED: Treating Hypertension-What are we to believe? N Engl J Med 2003; 348: 639–641.
2.
Rieser S: Sparen à la Lauterbach. Die ALLHAT-Studie ist Maßstab für weitreichende Vorschläge der Barmer. Deut Ärzteblatt 2003; 100: 1170.
3.
Wing LMH, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Brown MA, Garry BS, Jennings GLR, Johnston CI, McNeil JJ, Macdonald GJ, Marley JE, Morgan TO, West MJ: A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly N Engl J Med 2003; 348: 538–592.
4.
Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blockers vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997.
5.
Ford ES, Giles WH, Dietz WH: Prevalence of the metabolic syndrome among U.S. adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356–359.
6.
Sawicki PT: Praktische evidenzbasierte Medizin (EBM) In: Diabetes Typ 2-Hausarzt Handbuch MED. KOMM 2003: 12–15.
1. Frohlich ED: Treating Hypertension-What are we to believe? N Engl J Med 2003; 348: 639–641.
2. Rieser S: Sparen à la Lauterbach. Die ALLHAT-Studie ist Maßstab für weitreichende Vorschläge der Barmer. Deut Ärzteblatt 2003; 100: 1170.
3. Wing LMH, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Brown MA, Garry BS, Jennings GLR, Johnston CI, McNeil JJ, Macdonald GJ, Marley JE, Morgan TO, West MJ: A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly N Engl J Med 2003; 348: 538–592.
4. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blockers vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997.
5. Ford ES, Giles WH, Dietz WH: Prevalence of the metabolic syndrome among U.S. adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356–359.
6. Sawicki PT: Praktische evidenzbasierte Medizin (EBM) In: Diabetes Typ 2-Hausarzt Handbuch MED. KOMM 2003: 12–15.

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