ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/2003Hemmung der Progression von chronischen Nierenerkrankungen: Therapie durch Blockierung des Renin-Angiotensin-Systems

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Hemmung der Progression von chronischen Nierenerkrankungen: Therapie durch Blockierung des Renin-Angiotensin-Systems

Dtsch Arztebl 2003; 100(31-32): A-2072 / B-1725 / C-1629

Wenzel, Ulrich O.; Dominiak, Peter; Neumayer, Hans-Hellmut; Wolf, Gunter

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Zahl der Patienten mit dialysepflichtigem Nierenversagen steigt stetig an. Die chronische Dialysebehandlung ist kostenintensiv, und Dialysepatienten haben eine hohe Morbidität und Mortalität. Chronische Nierenerkrankungen verlaufen langsam progredient, es kommt zu einer zunehmenden Verschlechterung der Nierenfunktion selbst bei ausgeheilter initialer Erkrankung. Angiotensin II spielt bei diesen Prozessen eine entscheidende Rolle. Klinische Studien zeigen, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorblockern bei Patienten mit Nierenerkrankungen teilweise blutdruckunabhängig zu einer Verlangsamung des Fortschreitens der Niereninsuffizienz führt. Häufig werden ACE-Hemmer bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz nicht eingesetzt, da befürchtet wird, dass sich die Nierenfunktion verschlechtert oder eine Hyperkaliämie auftritt. Diese Befürchtung ist nicht gerechtfertigt. Klinisch relevante Nebenwirkungen treten oft durch unsachgemäße Komedikation auf. Gerade Patienten mit schon eingeschränkter Nierenfunktion profitieren am meisten von der Therapie mit ACE-Hemmern, denn diese Medikamente sind evidenzbasierte nephroprotektive Substanzen und nicht nur einfache Antihypertensiva.

Schlüsselwörter: Niereninsuffizienz, ACE-Hemmer, Angiotensin, Hypertonie, Dialysepatient, chronische Erkrankung

Summary
Inhibition of the Progression of Chronic Renal Failure Through Blockade of the Renin-Angiotensin System
The number of patients with end stage renal disease is increasing. Dialysis is expensive, and dialysis patients have a high morbidity and mortality. Chronic renal diseases are often progressive and lead to a continuous decline of renal function even if the primary renal disease has been resolved. Angiotensin II plays a pivotal role. Clinical studies have demonstrated that therapy with ACE-inhibitors or AT1-receptor antagonists slow the progression of various chronic renal diseases. Not every patient with chronic renal failure is currently treated with an ACE-inhibitor because of fear of a decline in renal function and/or hyperkalemia. However, relevant adverse events are rare and caused mainly by improper comedication. Especially, patients with moderate to severe reduction in renal function exhibit the greatest benefit of an ACE-inhibitor therapy. Therefore, these drugs should be considered as evidence based nephroprotective compounds and not only as antihypertensive drugs.

Key words: renal insufficiency, ACE-inhibitor, angiotensin, hypertension, dialysis, chronic disease


Die Zahl der terminal niereninsuffizienten Patienten in Deutschland steigt stetig. Mehr als 57 000 Patienten sind zurzeit in Deutschland dialysepflichtig. Im Jahr 2001 betrug die Inzidenz von Patienten mit dialysepflichtigem Nierenversagen 184 pro eine Million Einwohner. Somit waren mehr als 15 000 Patienten betroffen. Gleichzeitig stagniert die Zahl der Nierentransplantationen beziehungsweise ist wegen dem Mangel an Spenderorganen sogar rückläufig. Die durchschnittliche Wartezeit von Beginn der Dialysepflichtigkeit bis zur Transplantation einer Leichenniere beträgt rund sechs Jahre. Da die Funktionsdauer einer transplantierten Niere begrenzt ist und die Halbwertszeit etwa zehn Jahre beträgt, kommen Patienten mit Funktionsverlust des Transplantats wieder an die Dialyse. Die terminale Niereninsuffizienz stellt damit nicht nur ein individuelles, sondern auch ein erhebliches finanzielles Problem für das Gesundheitswesen dar.
Progression von Nierenerkrankungen
Patienten mit Nierenerkrankungen büßen die Nierenfunktion selbst dann ein, wenn die ursprüngliche Erkrankung ausgeheilt ist, weil nach einem initialen Schaden Nephrone untergehen. In den verbleibenden gesunden oder nur teilweise geschädigten Nephronen finden kompensatorische Anpassungsvorgänge statt, die die Nierenfunktion aufrechterhalten (3, 4). Die Nephrone hypertrophieren, und es kommt zur glomerulären Hyperperfusion und Hyperfiltration. Bei diesen Vorgängen spielt die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems eine zentrale Rolle (40). Angiotensin II induziert kompensatorische Wachstumsprozesse der Nephrone (40). Im Glomerulus erhöht Angiotensin II den transkapillären Druck und trägt zur Hyperfiltration bei (Grafik 1). Dieser zunächst sinnvolle Mechanismus ist jedoch auf Dauer schädigend. Die Angiotensin-induzierte gesteigerte glomeruläre Hämodynamik und die strukturellen Veränderungen der Filtrationsbarriere führen zur Proteinurie (40). Angiotensin II hat zusätzlich proinflammatorische und profibrotische Eigenschaften und kann eine glomeruläre und tubuläre Entzündung über Induktion von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen vermitteln (38, 40). Das Zusammenwirken dieser Mechanismen zerstört schließlich die Nephrone. Morphologisch sind solche Nieren durch Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Fibrose und Atrophie von Tubuli gekennzeichnet.
Rezeptoren für Angiotensin II
Die Hauptwirkungen von Angiotensin II wie Vasokonstriktion und profibrotische Effekte werden in der Niere über AT1-Rezeptoren vermittelt (38, 40). Hingegen ist die Rolle des AT2-Rezeptorsubtyps, der während der Embryonalentwicklung stark in der Niere exprimiert wird, weniger gut charakterisiert.
Experimentelle Daten weisen dem AT2-Rezeptor eine wesentliche Rolle bei der Hemmung des Zellwachstums, Induktion von Apoptose, Zelldifferenzierung und auch Entzündung zu (39, 40). Die noch nicht vollständig geklärte Rolle des AT2-Rezeptors ist für die Klinik nicht unerheblich, da in der Gegenwart von AT1-Rezeptorblockern erhöhte Konzentrationen von Angiotensin II an nicht blockierte AT2-Rezeptoren binden können.
Arterielle Hypertonie und Proteinurie
Die arterielle Hypertonie und die Proteinurie sind die beiden wichtigsten Faktoren für das Fortschreiten von Nierenerkrankungen (12, 14, 29). Beide sind im Schädigungsmechanismus additiv. Die arterielle Hypertonie kann die Hyperfiltration verstärken und die Filtrationsbarriere schädigen, sodass die Proteinurie steigt (28). Der unterschiedliche Effekt von niedriger (0,5 bis 2 g/Tag), mittlerer (2 bis 4 g) und hoher (> 4 g) Proteinurie auf das Überleben der Niere wird in der Grafik 2 erklärt.
Während man früher davon ausging, dass die Proteinurie nur ein Marker der Nierenschädigung ist, weiß man heute, dass die Proteinurie selbst den progressiven Funktionsverlust der Niere beschleunigen kann. Eine große Proteinurie aktiviert das tubuläre Renin-Angiotensin-System (28). Sie ist auch direkt tubulotoxisch und induziert die Freisetzung von chemotaktischen Substanzen und profibrotischen Zytokinen, die zu einer Entzündung im Tubulointerstitium mit einer anschließender Vernarbung führen können.
Hemmung der Progression von Nierenerkrankungen
Der fortschreitende Funktionsverlust bei Nierenerkrankungen kann aufgehalten werden. Vor mehr als 20 Jahren wurde beobachtet, dass der Nierenfunktionsverlust bei Patienten mit diabetischer Nephropathie durch Senkung des Blutdrucks verlangsamt werden kann (21). Zielblutdruck ist bei Patienten mit Nierenerkrankungen < 130/80 mm Hg, bei einer Proteinurie > 1 g/Tag sogar < 125/75 mm Hg (6).
Inzwischen liegen mehrere placebokontrollierte Studien vor, die zeigen, dass eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems durch Therapie mit ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorblockern die Progression von chronischen Nierenerkrankungen unabhängig von der Blutdrucksenkung verlangsamen oder sogar aufhalten kann.
Vor zehn Jahren erschien die erste große Studie, die zeigte, dass die Therapie mit dem ACE-Hemmer Captopril bei Patienten mit Typ-1-Diabetes-mellitus die Progression der diabetischen Nephropathie verzögert (16). Später konnte dies auch bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen unterschiedlichster Ätiologie mit dem ACE-Hemmer Benazepril demonstriert werden (17). In beiden Studien war der Blutdruck jedoch unter ACE-Hemmermedikation signifikant niedriger als nach Gabe eines Placebos. Die erste große Studie, die nachweisen konnte, dass ACE-Hemmer unabhängig vom Blutdruck die Progression von Nierenerkrankungen verzögern, war die in Italien mit dem ACE-Hemmer
Ramipril durchgeführte REIN-Studie („ramipril efficacy in nephropathy“) (26, 36). Nachfolgestudien zeigten, dass nach vielen Jahren einer ACE-Hemmertherapie nicht nur der Verlust der glomerulären Filtrationsrate (GFR) verlangsamt wird, sondern die GFR sogar stabil bleibt, also eine Remission erreicht wird. Bei wenigen Patienten konnte sogar eine Verbesserung der Nierenfunktion im Sinne einer Regression erreicht werden (25, 27).
Erste klinische Studien weisen auch auf einen protektiven Effekt von ACE-Hemmern bei der chronischen Transplantatnephropathie hin (7). Die chronische Transplantatnephropathie ist durch immunologische und nichtimmunologische Faktoren bedingt und führt zum Verlust des Transplantates. Vermutlich spielt auch bei diesen pathophysiologischen Vorgängen Angiotensin II, auch als eine das Immunsystem aktivierende Substanz, eine entscheidende Rolle, sodass eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems pathophysiologisch sinnvoll ist. Jedoch ist noch unklar, ob eine Therapie mit ACE-Hemmern bei gleicher Blutdrucksenkung anderen Antihypertensiva nach einer Nierentransplantation überlegen ist (7, 23).
Für die Gruppe der AT1-Rezeptorblocker ist ein nephroprotektiver Effekt weniger gut belegt. Es liegen weder für Patienten mit Typ-1-Diabetes-mellitus noch für die nichtdiabetische Nephropathie große placebokontrollierte Studien zur Nephroprotektion vor. Allerdings haben die AT1-Rezeptorblocker eine Studienlücke genutzt: Es existieren keine großen Studien zur Nephroprotektion mit ACE-Hemmern beim Typ-2-Diabetes (31). Es war daher bisher unklar, ob bei dieser Patientengruppe, die wegen der dramatischen Zunahme des Typ-2-Diabetes von hoher ökonomischer Relevanz ist, eine Blockade des Renin-Angiotensin-Systems für die Niere vorteilhaft ist. Inzwischen konnte in drei großen placebokontrollierten Studien eine blutdruckunabhängige Nephroprotektion für AT1-Rezeptorblocker belegt werden (5, 15, 22). Ein Einsatz zur Nephroprotektion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes-mellitus mit Mikroalbuminurie oder diabetischer Nephropathie ist also gerechtfertigt (40).
ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker bei chronischer Nierenerkrankung
Jeder Patient mit einer chronischen Nierenerkrankung mit der Gefahr des fortschreitenden Funktionsverlustes sollte mit einem ACE-Hemmer behandelt werden. Gemäß der Studienlage kann bei Typ-2-Diabetikern mit Mikroalbuminurie oder diabetischer Nephropathie alternativ ein AT1-Rezeptorblocker verwendet werden. Insbesondere Patienten mit großer Proteinurie profitieren von der ACE-Hemmertherapie (11, 32). Die Ergebnisse der REIN-Studie haben gezeigt, dass auch bei Patienten mit weit fortgeschrittener Niereninsuffizienz ein terminaler Organverlust verhindert werden kann. Besonders im unteren Bereich der glomerulären Filtrationsrate mit Clearance-Werten zwischen 10 und 30 mL/min, entsprechend einem Serumkreatinin von 3 mg/dL, war die ACE-Hemmertherapie in der Risikoreduktion besonders effektiv (24).
Klinisch relevante Nebenwirkungen
Die Sorge um einen Kreatininanstieg nach Gabe von ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorblockern ist vermutlich der wichtigste Grund, dass diese krankheitsmodulierenden Medikamente vielen Patienten mit Funktionseinschränkung der Niere vorenthalten werden (37). Bei normotensiven nierengesunden Patienten autoreguliert die Niere über einen großen Druckbereich die glomeruläre Filtrationsrate (Grafik 3). Bei Patienten mit Hypertonie und Niereninsuffizienz ist die Kurve aber steiler und nach rechts verschoben. Eine Senkung des systemischen Druckes, insbesondere mit einem ACE-Hemmer, muss also fast zwangsläufig zu einem Abfall der GFR und damit zum Kreatininanstieg führen (20). Wenn man bei einem Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer ACE-Hemmer- oder AT1-Rezeptorblockertherapie beginnt, muss man nach 7 bis 10 Tagen Kreatinin und Kalium kontrollieren. Prinzipiell gibt es drei Möglichkeiten wie sich die Konzentration von Kreatinin nach dem Beginn mit einem ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptorblocker ändern kann (Grafik 4) (1, 37):
- Das Kreatinin bleibt stabil. Man kann die Dosis des ACE-Hemmers steigern und sollte weiter in regelmäßigen Abständen kontrollieren. Je nach Stabilität der Nierenfunktion können die Kontrollen nach ein bis drei Monaten erfolgen.
- Das Kreatinin steigt um weniger als 30 Prozent an. Ein Anstieg dieser Größenordnung ist insbesondere bei hypertensiven nierenkranken Patienten gemäß der in der Grafik 3 gezeigten verschobenen Autoregulationskurve zu erwarten. Bei Therapie mit Antihypertensiva ist die Compliance des Patienten ein wichtiges Problem. Wenn das Kreatinin nach Neubeginn einer ACE-Hemmertherapie steigt, kann man sich sicher sein, dass der Patient das Medikament eingenommen hat. Beim Nichtanstieg von Kreatinins muss in Betracht gezogen werden, dass der Patient den ACE-Hemmer nicht genommen hat. Bei leichtem Kreatininanstieg sollte also die ACE-Hemmertherapie nicht beendet werden. Die Therapie sollte fortgeführt und Kreatinin und Kalium regelmäßig kontrolliert werden. Langfristig haben diese Patienten aber wegen der nephroprotektiven Eigenschaften der ACE-Hemmer einen langsameren Funktionsverlust als Patienten, die nicht mit einem ACE-Hemmer behandelt werden.
- Die Konzentration von Kreatinin steigt um mehr als 30 Prozent an. In diesem Fall sollte als erstes die Komedikation auf Nephrotoxizität überprüft werden. Nichtsteroidale Antiphlogistika sind hier an erster Stelle zu nennen. Häufigste Ursache ist jedoch eine Volumendepletion durch zu intensiven Diuretikagebrauch. Bei einem volumendepletierten Patienten führt eine ACE-Hemmertherapie zur überproportionalen Nierenfunktionsverschlechterung, da die Niere auf das Renin-Angiotensin-System unter diesen Bedingungen zur Aufrechterhaltung der glomerulären Filtrationsrate besonders angewiesen ist. Der Volumenhaushalt des Patienten und die Diuretikatherapie sollten überprüft werden. Wurden keine nephrotoxischen Medikamente eingenommen und liegt ein ausgeglichener Volumenhaushalt vor, muss bei einem Kreatininanstieg > 30 Prozent der ACE-Hemmer abgesetzt oder zumindest die Dosis reduziert werden und eine Nierenarterienstenose ausgeschlossen werden. Ein- und beidseitige Nie-renarterienstenosen finden sich insbesondere bei Patienten mit ausgeprägter Arteriosklerose, erkennbar an Begleiterkrankungen wie Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit, arterieller Verschlusskrankheit oder Karotisstenosen. Es liegt dann häufig das Bild der ischämischen Nephropathie vor. Verursacht werden kann die ischämische Nephropathie auch durch intrarenale Stenosen, die auf dem Boden einer langjährigen Hypertonie und Arteriosklerose entstanden sind.
Bei einseitiger Nierenarterienstenose und gesunder Niere auf der Gegenseite kommt es während der ACE-Hemmertherapie häufig nicht zum Kreatininanstieg, da die gesunde Niere den Funktionsverlust der stenosierten Niere kompensieren kann. Der Funktionsverlust durch ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptorblocker kann dann unbemerkt zur ischämischen Atrophie der stenosierten Niere führen.
Risiko der Hyperkaliämie
Auch bei fortgeschrittener Einschränkung der Nierenfunktion liegt während der ACE-Hemmer- oder AT1-Rezeptorblockertherapie das Kalium im normalen oder hochnormalen Bereich (Grafik 5a). In den ACE-Hemmerstudien lag die Zahl der Hyperkaliämien, die zum Abbruch der ACE-Hemmertherapie zwangen, bei 1 bis 3 Prozent und war teilweise nicht höher als in der Placebogruppe. Eine lebensbedrohliche Hyperkaliämie wird in der Regel durch falsche Komedikation verursacht. Kaliumsubstitution und kaliumsparenden Diuretika insbesondere Spironolacton sind häufig Ursache der Hyperkaliämien bei Niereninsuffizienz (Grafik 5b) (41).
Ernährungsfehler, also eine kaliumreiche Kost, können ebenfalls zur Hyperkaliämie führen. Kaliumreiche Lebensmittel wie Obst, Nüsse oder Schokolade sind in kleinen Mengen erlaubt. Werden sie aber in größeren Mengen zugeführt, kann das zur bedrohlichen Hyperkaliämie führen. Ob bei einem Patienten eine exzessive Kaliumzufuhr durch die Ernährung vorliegt, kann durch die Messung der Kaliumausscheidung im 24-Stunden-Urin festgestellt werden. Liegt bei einer Hyperkaliämie eine Exkretion von weniger als 50 mmol Kalium pro 24 Stunden vor, so kann durch diätetische Maßnahmen keine weitere Senkung der Hyperkaliämie erwartet werden. Finden sich hingegen im 24-Stunden-Urin mehr als
50 mmol Kalium, so liegt bei dem Patienten ein hoher Kaliumkonsum vor, und die Hyperkaliämie kann durch Ernährungsumstellung vermindert werden (8). Weiterhin kann versucht werden, durch zusätzliche Gabe eines Thiazids oder eines Schleifendiuretikums das Kalium zu senken.
Sollten die genannten Maßnahmen nicht greifen, muss der ACE-Hemmer nicht zwangsläufig abgesetzt werden. Durch die Komedikation mit oral einnehmbaren Kationenaustauschern wie zum Beispiel Polystyroldivinylbenzolsulfonsäure (beispielsweise Resonium, Anti-Kalium) kann bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz die Hyperkaliämie während der ACE-Hemmertherapie gesenkt werden. Es gibt Hinweise, dass der Anstieg des Kaliums nach Gabe von AT1-Rezeptorblockern geringfügig kleiner ist als nach ACE-Hemmern (2). Gegebenenfalls kann also durch Wechsel auf einen AT1-Rezeptorblocker die Hyperkaliämie vermindert werden.
Wahl des Medikamentes zur Primärtherapie
Es ist bedauerlich, dass es bisher keine direkt vergleichende Studie für ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker zur Nephroprotektion mit harten Endpunkten gibt (9). Da für viele ACE-Hemmer, nicht aber für die AT1-Rezeptorblocker der Patentschutz abgelaufen ist, besteht vonseiten der Industrie auch kaum ein Interesse an einem solchen Vergleich. Kleinere, beide Substanzgruppen direkt vergleichende Untersuchungen über kürzere Zeit zeigen jedoch eine ähnlich potente Senkung des Surrogatparameters Proteinurie bei Patienten mit Nierenerkrankungen (9, 19). Es muss aber offen bleiben, welche Medikamentengruppe in Bezug auf die Nephroprotektion überlegen ist. Da ACE-Hemmer deutlich preisgünstiger sind, sollte die Wahl nach Art der Nierenerkrankung, den Nebenwirkungen und der ökonomischen Situation getroffen werden (10). Ein ganz neues Therapiekonzept ist die Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Systems mit einer Kombinationsbehandlung aus ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker (13, 18, 19, 30). Dieses Konzept berücksichtigt pathophysiologische Überlegungen (33, 34, 40). Angiotensin II kann lokal auch unter Umgehung von ACE gebildet werden. Die zusätzliche Gabe eines AT1-Rezeptorblockers würde Angiotensin II, das lokal trotz ACE-Hemmertherapie noch gebildet wird, am Rezeptor antagonisieren.
Auf der anderen Seite wird durch die Gabe eines AT1-Rezeptorblockers systemisch ausgeschüttetes Renin stimuliert und damit auch Angiotensin II erhöht, da der negative Rückkopplungsmechanismus durch AT1-Rezeptoren vermittelt ist. Dieses durch die AT1-Rezeptorblockade erhöhte Angiotensin II würde durch eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern vermindert werden. In der Tat zeigen kleine klinische Studien bei Patienten mit verschiedenen Nierenerkrankungen (13, 18, 19, 30) einen additiven Effekt der Doppelblockade auf die Proteinurie. In einer in Japan durchgeführten Studie konnten sogar harte Endpunkte wie Verdopplung des Kreatinins und terminale Niereninsuffizienz durch die Doppelblockade halbiert werden (18). Der interessante Ansatz einer Doppelblockade kann noch nicht allgemein empfohlen werden, sollte aber im Weiteren klinisch überprüft werden (9, 33).
Schlussfolgerung
ACE-Hemmer verlangsamen die Progression von Nierenerkrankungen bei Typ-1-Diabetes-mellitus und bei nichtdiabetischer Nephropathie. Für AT1-Rezeptorblocker ist eine Nephroprotektion beim Typ-2-Diabetes gut belegt. Beide Substanzgruppen sind unabhängig von der Blutdrucksenkung nephroprotektiv. ACE-Hemmer und AT1-
Rezeptorblocker sind krankheitsmodulierende Medikamente. Die Furcht vor der Hyperkaliämie oder einem Kreatininanstieg nach Therapiebeginn ist in der Regel unbegründet. Eine Blockade des Renin-Angiotensin-Systems darf Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen nicht vorenthalten werden.

Manuskript eingereicht: 7. 2. 2003, angenommen: 24. 3. 2003
zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 2072–2079 [Heft 31–32]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit3103 abrufbar ist.
Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Ulrich O. Wenzel
Zentrum Innere Medizin,
Medizinische Klinik IV mit den
Schwerpunkten Nephrologie, Osteologie
Rheumatologie und Allgemeine Innere Medizin
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistraße 52, N26
20246 Hamburg
E-Mail: Wenzel@uke.uni-hamburg.de
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