ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/2003Fortschritte in der Therapie der Sepsis
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LNSLNS Zusammenfassung
Die Sepsis ist eine Erkrankung mit zunehmender Inzidenz und nahezu unverändert hoher Letalität. Ihre den medizinischen Fortschritt in vielen Bereichen limitierenden Auswirkungen werden ebenso unterschätzt wie die beträchtlichen Kosten für das Gesundheitssystem, insbesondere in der Intensivmedizin. In den letzten Jahren wurden beeindruckende Fortschritte im Bereich der supportiven und adjunktiven Therapie, aber auch in der Diagnostik erzielt. Die frühere und spezifischere Diagnose erlaubt den frühzeitigen Einsatz nicht nur von antimikrobiellen Substanzen und herdsanierenden Maßnahmen, sondern auch der supportiven intensivmedizinischen und der adjunktiven Therapie. Der Zeitfaktor ist für das Fortschreiten des Organversagens und für die Prognose entscheidend. Eine frühzeitige, an der zentralvenösen Sauerstoffsättigung orientierte Kreislauftherapie geht mit einer signifikanten Letalitätsreduktion einher. Dies gilt in ähnlicher Weise für die Applikation von niedrig dosiertem Hydrocortison beim septischen Schock, sofern eine relative Nebennierenrindeninsuffizienz vorliegt. Mit aktiviertem Protein C ist ein Durchbruch im Bereich der adjunktiven Sepsistherapie gelungen, der für geeignete Patienten eine zusätzliche Letalitätsreduktion bewirkt. Das deutsche Kompetenznetzwerk Sepsis (SepNet) untersucht zurzeit weitere klinisch relevante Fragestellungen.

Schlüsselwörter: Sepsis, Schock, Krankheitskosten, Corticosteroid, aktiviertes Protein C, Therapiekonzept

Summary
New Considerations in the Treatment of Sepsis
Severe sepsis and septic shock have an increasing incidence but an unchanged mortality. The burden of this disease still limits the medical
progress in various fields, and the costs for the health care system due to sepsis are still underestimated. After decades of stagnation, impres-
sive progress in the areas of supportive and adjunctive therapies as well as in the diagnosis of sepsis has been made. Early and more specific diagnosis allows the timely administration of antimicrobial substances and adequate surgical source control. It has also been demonstrated that the time until the start of supportive therapy has impact on the progress of multiorgan failure and patient outcome. Early therapy guided by central venous oxygen saturation leads to a significant reduction in mortality. This is also true for the application of low dose hydrocortisone in patients with septic shock and proven relative adrenal insufficiency. Finally,
activated protein C proves to be a break-through in the adjunctive sepsis therapy. Its use in the appropriate patient population furthermore
reduces mortality. The German competence network sepsis (SepNet) is currently studying further relevant questions.

Key words: sepsis, shock, cost for care, corticosteroide, activated protein C, therapeutic concept


Der medizinische Fortschritt wird in vielen Bereichen der Hochleistungsmedizin wie beispielsweise der zytostatischen Polychemotherapie, der radikalen Tumorchirurgie und der Transplantationschirurgie durch das Auftreten schwerer Infektionen mit einem konsekutiven Multiorganversagen beeinträchtigt. Auch bei Patienten im hohen Alter und im Bereich der Neonatologie ist eine Zunahme der Sepsisinzidenz zu verzeichnen (8).
Verlässliche epidemiologische Untersuchungen und Schätzungen über die finanziellen Folgen der Sepsis stehen nur begrenzt zur Verfügung. Wesentlich für dieses Dilemma ist die Tatsache, dass die Sepsis nicht als eigenständige Erkrankungsentität begriffen wird und daher zumeist nur deren zugrunde liegender Fokus (beispielsweise Pneumonie, Peritonitis, Meningitis) in den Letalitätsstatistiken abgebildet wird. Nach Auswertung der Krankenhausdatenbanken des Jahres 1995 in sieben Bundesstaaten der USA wurden mittlere Fallkosten von 22 100 $ für einen Patienten mit schwerer Sepsis errechnet. Bei einer Inzidenz von 3 Erkrankungen pro 1 000 Einwohner pro Jahr ergeben sich somit für die USA Gesamtbehandlungskosten in Höhe von 16,7 Milliarden $ pro Jahr (8).
In einer kürzlich veröffentlichten Arbeit wurde eine Kostenrechnung anhand von Daten aus drei Intensivstationen (Göttingen, Halle und Jena) erstellt. Es ergaben sich für einen Patienten mit schwerer Sepsis vergleichbare durchschnittliche Fallkosten von 23 297 ± 18 631 Euro (35). Es wird geschätzt, dass in Deutschland jährlich circa 44 000 bis 95 000 Fälle mit schwerer Sepsis auftreten (35). Legt man also für einen Patienten mit schwerer Sepsis Behandlungskosten von etwa 23 200 Euro zugrunde, so ergibt sich für das deutsche Gesundheitssystem eine jährliche Belastung von 1 bis 2 Milliarden Euro. Diese Kosten machen damit 20 bis 40 Prozent der Gesamtkosten der Intensivmedizin in Deutschland aus. Exaktere Daten zur Prävalenz und den Kosten der Sepsis werden derzeit innerhalb eines vom Bundesministerium für Wissenschaft und Forschung (bmb+f) geförderten Kompetenznetzwerkes Sepsis (SepNet) erarbeitet.
Legt man die in den USA erhobenen und für Deutschland geschätzten Zahlen zur Inzidenz der Sepsis mit 150 bis 300 Fällen pro 100 000 Einwohnern pro Jahr zugrunde, fällt auf, dass die Sepsisinzidenz in der gleichen Größenordnung oder deutlich höher liegt wie beispielsweise die Inzidenz von Aids (17/100 000 Einwohner pro Jahr) (16), von Brustkrebs (112/100 000 Einwohner pro Jahr) (25), von Kolon- und Rektumkarzinomen (48/100 000 Einwohner pro Jahr) (25) oder von der Herzinsuffizienz (196/100 000 Einwohner pro Jahr) (4). Die öffentliche, aber auch die fachöffentliche Wahrnehmung der Sepsis ist jedoch vergleichsweise gering.
Diagnose und Definition
Mitverantwortlich für die unterentwickelte Wahrnehmung dieses akuten Krankheitsbildes auch in der Ärzteschaft ist die immer noch bestehende diagnostische Unschärfe, denn die Diagnose ist nicht wie beispielsweise beim akuten Myokardinfarkt anhand weniger eindeutiger klinischer oder laborchemischer Parameter zu stellen. Sie ergibt sich aus einem Mosaik von klinischen und laborchemischen Parametern, die einzeln meist eine hohe Sensitivität aber eine geringe Spezifität aufweisen. Im deutschen Sprachraum galt lange der mikrobielle Erregernachweis aus der Blutbahn als eine conditio sine qua non für die Diagnose der Sepsis. Diese im Wesentlichen von Schottmüller geprägte Sicht (39) ist überwunden, da gezeigt werden konnte, dass die klinische Ausprägung und die Prognose einer Sepsis unabhängig ist von dem Vorliegen einer Bakteriämie (15). Im Rahmen einer Konsensuskonferenz des American College of Chest Physicians und der Society of Critical Care Medicine (so genannte ACCP/SCCM-Kriterien) (2) wurde 1992 eine neue Definitionen der Sepsis vorgeschlagen, die unterschiedliche Schweregrade berücksichtigt (Textkasten). Während diese Definitionen für die schwere Sepsis und den septischen Schock – vielfach modifiziert – als Einschlusskriterien für klinische Sepsisstudien verwendet wurden, ist ihre Verbreitung auf ande-
ren medizinischen Versorgungsebenen auch außerhalb Deutschlands nicht zuletzt wegen ihrer geringen Spezifität jedoch gering. In einer jüngst von der SCCM und der European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) durchgeführten Befragung äußerten 87 Prozent der befragten Intensivmediziner Zweifel an der Validität dieser Kriterien im klinischen Alltag (19). Daher bestehen Bemühungen dieser und anderer internationaler Fachgesellschaften, die Konsensuskriterien weiterzuentwickeln (42).
Der Zeitpunkt der Diagnose und damit die frühzeitige Initiierung der kausalen und supportiven Therapie ist eine entscheidende Determinante der Letalität (30). Neue Sepsis- und Inflammationsmarker wie das Prohormon Procalcitonin und das proinflammatorische Zytokin Interleukin-6 können dazu beitragen, die (Früh-)diagnose der Sepsis zu erleichtern. So konnten unter anderem Harbath et al. zeigen, dass sich unter Hinzuziehung von Procalcitonin die Sensitivität und Spezifität der Sepsisdiagnose zusätzlich zu den üblichen klinischen und
laborchemischen Parametern eindeutig erhöhen lässt (23). Eine Reihe weiterer neuer diagnostischer Ansätze beziehungsweise Marker befinden sich zurzeit in der Entwicklung oder klinischen Evaluierung.
Therapie
In der Sepsistherapie wird zwischen den kausalen antimikrobiellen und den operativ-interventionellen Maßnahmen zur Herdsanierung, den supportiven intensivmedizinischen sowie den adjunktiven therapeutischen Ansätzen unterschieden (Grafik 1). Adjunktive Therapieverfahren sind Maßnahmen, die zusätzlich und parallel zur Standardtherapie einer Erkrankung angewendet werden.
Die Grundsäule der Sepsistherapie besteht weiterhin in der gezielten antimikrobiellen Therapie des Erregers, kombiniert mit einer – wenn immer möglichen – chirurgischen oder durch bildgebende Verfahren gesteuerten interventionellen Herdsanierung. Die Wahl eines resistenzgerechten Antibiotikums, der Zeitpunkt des Therapiebeginns und die intensivmedizinische Qualifikation der behandelnden Ärzte haben Einfluss auf die Sterblichkeit (28, 30, 48).
Supportive Therapiemaßnahmen
Legt man die Kriterien der evidenzbasierten Medizin zugrunde, können viele der in der Intensivmedizin üblichen Therapieverfahren nicht als zweifelsfrei gesichert gelten. Jedoch konnten in letzter Zeit einige exzellente Studien zur Beatmungs- und zur Kreislauftherapie die Wirksamkeit supportiver Therapiemaßnahmen belegen.
Beatmungstherapie
Bei circa 25 bis 42 Prozent der Patienten mit schwerer Sepsis tritt ein akutes Lungenversagen („acute respiratory distress syndrome, ARDS) als Folgezustand eines infektionsortfernen Organversagens auf (11). In einer Multicenterstudie des nordamerikanischen ARDS-Netzwerks konnte durch eine Beatmung mit niedrigen Atemzugvolumina (6 mL/kg Körpergewicht) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit höheren Atemzugvolumina (12 mL/kg Körpergewicht) die Sterblichkeit von Patienten mit einem „acute respiratory distress syndrome“ von 39,8 Prozent auf 31,0 Prozent (p = 0,007) gesenkt werden (3).
Kreislauftherapie
In einer kürzlich publizierten Studie von Rivers et al. wurde nachgewiesen, dass eine frühzeitige und aggressive Optimierung der kardiozirkulatorischen Funktion die Sterblichkeit von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock deutlich reduziert („early goal directed therapy“, EGDT). Als ebenso effektiver wie einfacher Zielparameter erwies sich dabei die – über einen mit einer Fiberoptik ausgestatteten zentralen Venenkatheter – kontinuierlich gemessene zentralvenöse Sauerstoffsättigung (ScvO2) in der Vena cava superior (38).
Während die Kontrollgruppe mittels Standardtherapie so behandelt wurde, dass ein zentralvenöser Druck zwischen 8 und 12 mm Hg, ein arterieller Mitteldruck von 65 mm Hg und eine Urinausscheidung von mehr als 0,5 mL/kg/h hergestellt werden konnte, wurden die Patienten der EGDT-Gruppe entlang des in der Grafik 2 dargestellten Algorithmus behandelt. In der EGDT-Gruppe wurde als wesentlicher Unterschied zur Standardtherapiegruppe eine ScvO2 von mindestens 70 Prozent angestrebt. Gelang es durch Volumentherapie und dem Einsatz von Katecholaminen (meist Dobutamin) nicht eine ScvO2 von mindestens 70 Prozent zu erreichen, wurde der Hämatokrit mittels Bluttransfusion auf 30 Prozent angehoben. Die 28-Tage Letalität in der Standardtherapiegruppe betrug 46,5 Prozent, in der EGDT-Gruppe hingegen 30,5 Prozent (p < 0,009). Diese Unterschiede waren auch noch nach 60 Tagen statistisch signifikant. In der EGDT-Gruppe normalisierten sich die Organfunktionen schneller und besser. Diese Patienten erhielten im Vergleich zur Kontrollgruppe innerhalb der ersten sechs Stunden mehr Volumen, häufiger Dobutamin und mehr Bluttransfusionen. Die nach konventionellen Zielparametern behandelten Patienten wurden hingegen erst nach sechs Stunden mit mehr Volumen, Katecholaminen und Bluttransfusionen behandelt. Es wurde auch signifikant häufiger ein invasives hämodynamisches Monitoring durch einen Pulmonalarterienkatheter durchgeführt.
- Art des Volumenersatzes
Die Kreislaufstabilisierung von Patienten mit schwerer Sepsis erfordert in der Regel einen hohen parenteral zugeführten Volumenersatz. Es ist allerdings bisher unklar, ob ein kolloidaler Volumenersatz kristalloiden Lösungen überlegen ist. Der Stellenwert eines kolloidalen Volumenersatzes mit Hydroxyäthylstärke gegenüber einem kristalloiden Volumenersatz mit Vollelektrolytlösungen wird gegenwärtig in einer Multicenterstudie in 17 deutschen Zentren untersucht. Die Studie findet im Rahmen des vom bmb+f geförderten Kompetenznetzwerkes Sepsis statt. Der Stellenwert von Humanalbuminlösungen zur Volumenersatztherapie wurde kürzlich in zwei Metaanalysen hinsichtlich eines potenziell letalitätssteigernden Effektes kontrovers bewertet (5, 46).
- Transfusionstherapie
Der optimale Hämatokrit für den Patienten mit Sepsis ist ebensowenig belegt. Das International Sepsis Forum (ISF) empfiehlt bei Patienten mit schwerer Sepsis einen Hb von 7 bis 8 g/dL und für Patienten mit septischem Schock einen Hb von 9 bis 10 g/dL (26). Insbesondere für die letzte Empfehlung liegen allerdings kaum valide Daten vor.
- Katecholamintherapie
Das ISF hat ebenso wie eine deutsche Expertenkommission den Einsatz von Adrenalin zur Therapie des septischen Schocks zurückhaltend bewertet, da Adrenalin eine mesenteriale Minderperfusion induzieren kann (26, 34). Mittel der Wahl ist hingegen Noradrenalin, ob in Monotherapie oder in Kombination mit Dobutamin, ist nicht geklärt. Niedrig dosiertes Dopamin zur renalen Protektion wird als nicht indiziert bewertet (26, 34)
Normalisierung des Blutzuckers mittels Insulin
Eine akute Hyperglykämie geht bei hospitalisierten Nichtdiabetikern mit einer erhöhten Krankenhausletalität einher (40). Van den Berghe und Mitarbeiter konnten auf ihrer Intensivstation bei einem vorwiegend kardiochirurgisch ausgerichteten Krankenkollektiv durch eine intensivierte Insulintherapie (Glucosekonzentration 80 bis 110 mg/dL) eine Normoglykämie erzielen und damit die Sterblichkeit im Vergleich zu einem Kontrollkollektiv, bei dem eine Glucosekonzentration bis zu 215 mg/dL toleriert wurde, von 8,0 Prozent auf 4,6 Prozent (p < 0,04) senken. Bei Patienten mit einer Liegedauer von mehr als fünf Tagen war dieser Unterschied noch beeindruckender (10,6 Prozent versus 20,2 Prozent, p = 0,005). Normoglykämische Patienten benötigten weniger häufig ein Nierenersatzverfahren (4,8 Prozent versus 8,2 Prozent, p = 0,007) und wiesen eine geringere Rate von Bakteriämien (4,2 Prozent versus 7,8 Prozent, p = 0,003) und seltener eine Critical-illness-Polyneuropathie (28,7 Prozent versus 51,9 Prozent, p < 0,001) auf.
Auch die Dauer einer maschinellen
Beatmung war bei normoglykämischen Patienten, die länger als 5 Tage auf der Intensivstation blieben, geringer (10 Tage versus 12 Tage, p = 0,006) (41). In der Normoglykämie-Gruppe starben 8 Patienten an den Folgen eines mikrobiologisch dokumentierten septischen Multiorganversagens im Vergleich zu 33 Patienten in der Kontrollgruppe.
Der Stellenwert einer intensivierten Insulintherapie bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock wird gegenwärtig in einer prospektiven Multicenterstudie des SepNet untersucht.
Adjunktive Therapiemaßnahmen
Als adjunktive Therapieverfahren der schweren Sepsis gelten sowohl Maßnahmen der Toxinneutralisation und -elimination als auch Eingriffe in die dysregulierte Homöostase der verschiedenen Komponenten des Immun-, Komplement- und Gerinnungssystems (24, 45). Zahlreiche adjunktive Therapieansätze, die tierexperimentell und in Phase-2-Studien viel versprechende Ergebnisse zeigten, erwiesen sich jedoch in Multicenterstudien mit großer Fallzahl als wenig effektiv (49). Erst seit kurzem sind auch hier Fortschritte erreicht worden.
Hydrocortison
Eine relative Nebennierenrindeninsuffizienz (Anstieg des Serumcortisol < 9 mg/dL nach Corticotropinstimulation) ist ein prognostisch bedeutsamer Faktor bei Patienten mit septischem Schock (10). Während eine hoch dosierte Corticosteroidtherapie (> 300 mg/Tag Hydrocortison beziehungsweise Äquivalent) in der adjunktiven Therapie der Sepsis die Langzeitletalität erhöht (18, 29), gibt es Hinweise darauf, dass eine Therapie mit niedrig dosiertem Hydrocortison (< 300 mg/Tag Hydrocortison beziehungsweise Äquivalent) bei nachgewiesener relativer Nebennierenrindeninsuffizienz die Prognose von Patienten mit septischem Schock verbessern kann. Durch eine Begleittherapie mit Hydrocortison kann in der Behandlung des septischen Schocks eine raschere hämodynamische Stabilisierung erreicht werden (14). In einer französischen Multicenterstudie mit 300 Patienten mit septischem Schock wurde kürzlich festgestellt, dass durch eine über 7 Tage verabreichte Therapie mit 200 mg Hydrocortison plus 50 mg Fludrocortison pro Tag bei nachgewiesener relativer Nebennierenrindeninsuffizienz die Letalität gesenkt werden kann (53 Prozent versus 63 Prozent, p = 0,02). Dieser Effekt war jedoch nicht bei Patienten zu beobachten, die eine physiologische Antwort im Corticotropintest aufwiesen (9). Die Fragestellung wird gegenwärtig in der von der Europäischen Union geförderten CORTICUS-Studie an einem größeren Patientenkollektiv (n = 800) und mittels eines standardisierten Cortisoltests überprüft. Zurzeit kann eine adjunktive Therapie des septischen Schocks mit Hydrocortison nur empfohlen werden, wenn durch einen Corticotropintest mit pathologischem Befund eine relative Nebennierenrindeninsuffizienz gesichert werden kann.
Aktiviertes Protein C
Protein C ist ein im Plasma zirkulierendes Proenzym, welches in Anwesenheit von Thrombin im Komplex mit Thrombomodulin zu aktiviertem Protein C (APC) umgewandelt wird. APC inaktiviert zusammen mit dem Kofaktor Protein S die Faktoren Va und VIIIa und begrenzt damit die Thrombingenerierung, sodass APC einen antithrombotischen Effekt hat. Während der Nachweis von APC im Plasma derzeit nicht möglich ist, sind die Protein-C-Konzentrationen im Plasma von Patienten mit schwerer Sepsis vermindert (21).
Ein Abfall der Protein-C-Plasmakonzentration ist mit einem erhöhten Letalitätsrisiko assoziiert (47). In der multizentrischen PROWESS-Studie (n = 1690) hat rekombinant hergestelltes aktiviertes Protein C (Drotrecogin alpha [aktiviert]) in einer Dosierung von 24 µg/kg KG/h über 96 Stunden bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis zu einer statistisch signifikanten Senkung der 28-Tage-Gesamtletalitat geführt (24,7 Prozent versus 30,8 Prozent; p = 0,005, relative Letalitätsreduktion: 19 Prozent) (13). Dieser Effekt war unabhängig von der Protein-C-Plasmakonzentration vor Einleitung der Therapie.
Die Zahl der Patienten, die behandelt werden müssen, um den Tod eines Patienten am Tag 28 zu verhindern („number needed to treat“, NNT) lag in dieser Studie bei 16 und somit beträchtlich niedriger als die NNT bei der thrombolytischen Behandlung von Patienten mit akutem Myokardinfarkt. Hier müssen 56 Patienten behandelt werden, um den Tod eines Patienten am Tag 35 zu verhindern (20). Mittlerweile liegen vorläufige Mitteilungen vor, nach denen auch nach 30 Monaten bei Patienten mit einem initialen APACHE-II-Score > 25 ein Überlebensvorteil besteht (p < 0,0005) (7).
Der Anteil von Patienten mit Pneumonien war mit mehr als 50 Prozent, davon 602 Patienten mit ambulant erworbenen und 280 Patienten mit nosokomialen Pneumonien, relativ hoch. In der Subgruppenanalyse der Sepsisursachen war ein Überlebensvorteil bei allen Gruppen – außer bei Patienten mit Urosepsis – nachweisbar. Diese Effekte waren ausgeprägter bei Patienten mit Pneumonien, als bei Patienten, die aufgrund eines intraabdominalen Fokus operiert werden mussten. Bei Patienten mit anderen operativen Eingriffen war ein Überlebensvorteil nicht nachweisbar (12).
Die Letalitätsreduktion war mit 13 Prozentpunkten (31 Prozent versus 44 Prozent) am deutlichsten bei Patienten mit einem Alter > 50 Jahre, einem APACHE-II-Score > 25, einem Mehrorganversagen und Schock zum Zeitpunkt der Behandlung mit Drotrecogin alpha (aktiviert).
In der Subgruppe von Patienten mit initial mindestens zwei akuten Organdysfunktionen betrug die Sterblichkeit in der Drotrecogin-Gruppe (aktiviert) 26,5 Prozent (168 von 634 Patienten) gegenüber 33,9 Prozent in der Placebogruppe (216 von 637 Patienten). Bei einem APACHE-II-Score < 25 war der Überlebensvorteil nicht signifikant.
Daher hat die amerikanische Zulassungsbehörde FDA die Indikation zunächst auf erwachsene Patienten mit einem hohen Letalitätsrisiko (wie einem APACHE-II-Score > 25) beschränkt und eine zusätzliche Studie für Patienten mit einem geringeren Risiko (APACHE-II-Score < 25) zur Auflage gemacht. Die europäischen Zulassungsbehörden schränken die Indikation auf erwachsene Patienten mit einem Versagen von mindestens zwei Organen zusätzlich zur Standardtherapie ein.
Die gerinnungshemmende Wirkung von Drotrecogin alpha (aktiviert) bedingt ein erhöhtes Blutungsrisiko. Deshalb waren Patienten mit einem solchen Risiko von der Studie ausgeschlossen. Die einzig signifikante Nebenwirkung dieser Substanz bestand in dieser Studie in einer leicht erhöhten Blutungsneigung (3,5 Prozent schwere Blutungsereignisse in der Behandlungsgruppe versus 2,1 Prozent in der Placebogruppe; p = 0,06).
Beim Einsatz von Drotrecogin alpha (aktiviert) sind daher die Kontraindikationen zu beachten. Es gibt Hinweise aus den Studien mit Antithrombin III als auch in der hier zitierten Studie mit Drotrecogin alpha (aktiviert), dass Heparin die Wirksamkeit dieser Substanzen beeinträchtigt. Diese Problematik ist in weiteren Studien zu klären.
Der Einsatz von Drotrecogin alpha (aktiviert) ist mit erheblichen Kosten verbunden. Die Therapiekosten liegen pro Patient (70 kg KG) zurzeit bei circa 7500 Euro. Die Kosteneffektivität einer solchen Behandlung wurde von Manns und Mitarbeiter untersucht (31). Es müssen für ein zusätzlich gewonnenes Lebensjahr für mit Drotrecogin alpha (aktiviert) behandelte Patienten durchschnittlich 27 936 $ aufgewendet werden.
Die Kosten waren mit 24 484 $ pro gewonnenem Lebensjahr bei Patienten mit einem hohem Letalitätsrisiko (APACHE-II-Score > 25) geringer als bei solchen mit einem niedrigen Letalitätsrisiko (APACHE-II-Score < 25: 35 632 $ pro gewonnenem Lebensjahr). Aus ökonomischer Sicht schlossen die Autoren daher, dass Drotrecogin alpha (aktiviert) bevorzugt bei Patienten mit einem APACHE-II-Score von mindestens 25 Punkten unter Ausschluss prognostisch ungünstiger Nebenerkrankungen eingesetzt werden sollte. Beschränkt man den Einsatz jedoch auf diese Patienten, so liegt die „number needed to treat“ nur noch bei acht Patienten.
Sonstige adjunktive Therapien
Antithrombin III
Antithrombin III (AT-III) ist eine gerinnungshemmende Protease. Die Plasmakonzentration ist bei Patienten mit schwerer Sepsis vermindert (33). Der Abfall der AT-III-Plasmakonzentration ist ähnlich wie die Verminderung der Protein-C-Konzentration mit einem erhöhten Letalitätsrisiko assoziiert (37).
Positive Trends einer AT-III-Substitution in Phase-2-Studien mit geringer Patientenzahl konnten in der multizentrischen KyperSept-Studie (n = 2314) jedoch nicht bestätigt werden (28-Tage Letalität: 38,9 Prozent versus 38,7 Prozent, p = 0,9). In einem Subkollektiv von Patienten, die keine begleitende gering dosierte Heparintherapie erhielten, zeigte sich allerdings bezüglich der 90-Tage-Mortalität ein positiver Effekt zugunsten der mit Antithrombin III behandelten Patienten (p < 0,05) (43). In den aktuellen internationalen Therapieempfehlungen vom International Sepsis Forum findet AT-III zurzeit keine Berücksichtigung (26).
TNF-a-Antikörper
Der Tumornekrosefaktor a (TNF a) spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Sepsis. In mehreren Studien mit unterschiedlichen Antikörpern gegen TNF a zeigten sich jedoch lediglich positive Trends (1, 17). Eine Metaanalyse von 4187 Patienten aus 9 Studien konnte hingegen eine signifikante Reduktion der 28-Tage-Letalität nachweisen (32). In der multizentrischen MONARCS-Studie mit 2 634 Patienten, in
der Patienten mit schwerer Sepsis das rekombinante TNF-a-Antikörperfragment Afelimomab erhielten, ließ sich die absolute Letalität um 3,6 Prozent und die relative Letalität um 10,0 Prozent (p = 0,049) reduzieren. In einer Subgruppe mit Interleukin-6-Konzentrationen > 1000 pg/mL waren diese Effekte noch deutlicher ausgeprägt. Diese Arbeit ist allerdings jetzt noch nicht abschließend veröffentlicht worden (36). Afelimomab ist noch nicht als Medikament zugelassen.
Immunglobuline
In einer Metaanalyse von 413 Patienten aus insgesamt 8 Studien wurde ein Überlebensvorteil bei septischen Patienten, die mit polyvalenten Immunglobulinen (IvIg) behandelt wurden, beschrieben (6). Diese Metaanalyse berücksichtigt allerdings nicht die negativen Ergebnisse der größten (n = 653) und bisher nicht veröffentlichten SBITS-Studie zum Stellenwert von IvIg bei septischen Patienten (44). Auch für die Prophylaxe gilt die Wirksamkeit von IvIg als nicht eindeutig belegt
(27). Derzeit kann deshalb der Einsatz von Immunglobulinen bei der Sepsis nicht als gesichert gelten. Aus diesem Grund wird in internationalen Empfehlungen von der Anwendung von IvIg abgeraten (26).
Schlussfolgerungen
Die schwere Sepsis ist eine Erkrankung, die mit einer hohen Letalität und hohen Behandlungskosten einhergeht. Eine frühzeitige Diagnosestellung mit konsekutiver Einleitung einer kalkuliert antimikrobiellen und gezielt herdsanierenden Therapie sind für die Prognose ebenso bestimmend wie die frühzeitige Einleitung supportiver intensivmedizinischer Maßnahmen. Hierzu könnten sich neue diagnostische Markermoleküle als hilfreich erweisen. Die Herstellung einer Normoglykämie mittels einer intensivierten Insulintherapie führt bei postoperativen Intensivpatienten zu einer geringeren Inzidenz von Bakteriämien und septischem Multiorganversagen. Eine Therapie mit Hydrocortison ist bei Patienten mit septischem Schock und nachgewiesener Nebennierenrindeninsuffizienz mit hoher Wahrscheinlichkeit effektiv. Drotrecogin alpha (aktiviert) ist ein adjunktiver Therapieansatz, der bei geeigneten Patienten zu einer wesentlichen Letalitätsreduktion beiträgt. Für den Einsatz von Antithrombin III und Immunglobulinen sind weitere Studien nötig, bevor der Einsatz bei Patienten mit schwerer Sepsis sicher empfohlen werden kann. Es bleibt zu hoffen, dass derzeit laufende Studien mit weiteren adjunktiven Therapieansätzen in der nahen Zukunft zur Zulassung weiterer und kosteneffektiver Medikamente führen. Der jahrzehntelang bestehende Stillstand in der Diagnostik und Therapie der Sepsis wurde in den vergangenen Jahren zweifelsfrei überwunden.

Manuskript eingereicht: 9. 12. 2002, revidierte Fassung angenommen: 14. 4. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 2080–2086 [Heft 31–32]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit3103 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Konrad Reinhart
Klinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie
Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität Jena
Bachstraße 18
07743 Jena
E-Mail: Konrad.Reinhart@med.uni-jena.de
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