ArchivDeutsches Ärzteblatt45/1996GeneChip: Das Genlabor auf dem Mikrochip

VARIA: Technik für den Arzt

GeneChip: Das Genlabor auf dem Mikrochip

Kempe, Lisa

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LNSLNS Die Computertechnik verdankt ihre großen Fortschritte der letzten Jahre kleinen Siliziumplättchen. Auf ihrer Oberfläche scheint der Miniaturisierung von elektronischen Schaltkreisen kaum Grenzen gesetzt zu sein. Ein Mikrochip von der Größe eines Daumennagels trägt Millionen von mikroskopisch kleinen Bauteilen, die die enormen Rechen- und Speicherleistungen der gegenwärtigen Computergeneration erbringen. Ein Biotechnologie-Unternehmen in Kalifornien kombinierte Techniken aus der Mikrochipherstellung mit molekularbiologischen Testmethoden. Heraus kam dabei der GeneChip, mit dem sich die als Desoxyribonukleinsäure (DNA) gespeicherte Erbinformation auf kleinstem Raum schnell und effektiv handhaben läßt. Forschungseinrichtungen in den USA testen jetzt ein GeneChip-System für die Untersuchung von HIV-Genen. Die Wissenschaftler erwarten, daß sich damit die Entwicklung von Medikamenten für die HIV-Therapie beschleunigt.
Ein Mikrochip, der chemisch gebundene DNA-Proben trägt, bildet das Herzstück dieses DNA-Analysesystems. Die Kunst bei der Herstellung des GeneChips liegt darin, mit möglichst wenigen chemischen Reaktionsschritten eine große Zahl verschiedener Sequenzen auf der Siliziumoberfläche zusammenzusetzen. Der Chip, nicht größer als eine Briefmarke, bietet Platz für rund 20 000 verschiedene DNA-Fragmente. Im ersten Schritt erhält der Chip eine Beschichtung aus künstlichen DNA-Bausteinen. Diese Nukleotide tragen eine photolabile Schutzgruppe, die weitere chemische Reaktionen zunächst verhindert. Durch photolithografische Masken, die bei der Mikrochipherstellung üblich sind, wird der Chip nach einem bestimmten Schachbrettmuster beleuchtet. An diesen Stellen verlieren die DNA-Bausteine ihre Schutzgruppe, so daß hier ein neuer Buchstabe aus dem genetischen Alphabet ankoppeln kann. Die nächste Belichtung trifft andere Quadrate auf dem Mikroschachbrett und aktiviert sie für die Bindung weiterer Nukleotide. Mit der richtigen Kombination der Lithografiemasken erhält jedes Quadrat nach wenigen Zyklen ein kurzes DNA-Fragment mit einer definierten Buchstabensequenz. Mit dieser Form von kombinatorischer Chemie lassen sich die Einwegchips an die Anforderungen der jeweiligen DNA-Analyse anpassen. Die Testreaktionen mit der zu untersuchenden DNA-Probe steuert ein automatisches Analysegerät, in das der GeneChip einfach hineingesteckt wird. Die Auswertung übernimmt ein Laser-scanner, der die 20 000 Probereaktionen auf dem Chip in 15 Minuten auslesen kann. Um die große Vielfalt des natürlichen Datenspeichers DNA zu bewältigen, kommt der Beschleunigung von Analyseverfahren immer größere Bedeutung zu. Das Human Genome Project will die humane Gensequenz innerhalb des nächsten Jahrzehntes entschlüsselt haben. Die Kenntnis der Genstruktur ist eine wichtige Informationsbasis bei der Suche nach den Ursachen für Erbkrankheiten, aber auch bei Krebs- oder Viruserkrankungen. Hier kann der GeneChip Fortschritte für die molekulare Medizin bringen, vor allem durch vergleichende DNA-Analyse. Noch hat der GeneChip einige Hürden vor sich, bevor er in die breite Anwendung gehen kann. Die Zuverlässigkeit bei der Erkennung der verschiedensten DNA-Sequenzen muß gesichert sein.

Erste Tests
Den ersten Test außerhalb des Entwicklungslabors hat das GeneChip-System nun bei der Untersuchung von HIV-Resistenzen zu bestehen. Die meisten antiviralen Medikamente, die zur Zeit für eine HIV-Therapie in Frage kommen, richten sich gegen Proteine, die die Viren für ihre Vermehrung produzieren. Auf die beiden Virusproteine Reverse Transkriptase (RT) und Protease (PRO) zielen viele neu entwickelte Wirkstoffe. Doch die Viren bilden immer wieder Resistenzen aus. Der Grund dafür: das Erbgut der Viren, und damit auch die Genprodukte RT und PRO, verändert sich so rasch, daß sie jedesmal dem Angriff der verschiedenen Wirkstoffe entkommen. "Um den Zusammenhang zwischen HIV-Therapie und den dabei auftretenden Virusresistenzen verstehen zu können, benötigen wir DNA-Analysen vieler HIV-Proben", erklärt Thane Kreiner, Project Manager des GeneChip-Herstellers. "Das GeneChip-System findet Mutationen der RT- und PRO-Gene in kürzester Zeit. Mit den Daten wird es hoffentlich gelingen, Therapien besser an die Bedürfnisse der HIVPatienten anzupassen." Dr. Lisa Kempe

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