ArchivDeutsches Ärzteblatt34-35/2003Therapieoptionen bei symptomatischem offenen Foramen ovale: Eine aktuelle Bestandsaufnahme katheterinterventioneller Verfahren

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Therapieoptionen bei symptomatischem offenen Foramen ovale: Eine aktuelle Bestandsaufnahme katheterinterventioneller Verfahren

Dtsch Arztebl 2003; 100(34-35): A-2230 / B-1857 / C-1760

Bauriedel, Gerhard; Skowasch, Dirk; Jabs, Alexander; Andrié, René; Hartmann, Alexander; Lüderitz, Berndt

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LNSLNS Zusammenfassung
Das persistierende Foramen ovale (PFO) stellt eine wichtige Ursache paradoxer Embolien dar. Nach möglichst zeitnahem echokardiographischen Nachweis eines Rechts-Links-Shunts und Ausschluss alternativer Emboliequellen sind bei symptomatischem PFO Therapiemaßnahmen zur Verhinderung möglicher Rezidive indiziert. Dies sind Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulation, der herzchirurgische und der katheterinterventionelle PFO-Verschluss. Aus heutiger Sicht ist die Indikation zum Verschluss des PFO im Einzelfall gegeben, wenn trotz medikamentöser Prophylaxe ein Rezidiv eintritt, Kontraindikationen gegen eine gerinnungshemmende Therapie bestehen, oder die Kombination eines PFO mit Vorhofseptumaneurysma (ASA) oder große interatriale Rechts-Links-Shunts via PFO vorliegen. Perkutane transvenöse Implantationen von Schirmprothesen zeigen ein vertretbar niedriges Risiko, sind technisch gut durchführbar mit einer primären Erfolgsrate von mehr als 98 Prozent, und bieten gegenüber dem chirurgischen PFO-Verschluss den Vorteil geringerer Invasivität. Größere Patientenkollektive mit systematischem Follow-up bei verschiedenen neueren katheterinterventionellen Verfahren zeigen im Langzeitverlauf übereinstimmend eine relativ niedrige TIA-/Insultrate bis zu 2,6 Prozent pro Jahr. Die Bewertung dieser Daten wird durch den Mangel an prospektiven randomisierten Studien mit alternativen Therapiearmen limitiert.

Schlüsselwörter: Antikoagulationstherapie, paradoxe Embolie, Thrombozytenaggregationshemmung, persistierendes Foramen ovale, Kardiochirurgie, Transkatheterverschluss

Summary
Therapeutic Options in Patients with
Symptomatic Patent Foramen Ovale
Patent foramen ovale (PFO) is an important cause of paradoxical embolism. In cases of a symptomatic PFO with echocardiographic detection of right-to-left shunts and exclusion of alternative sources of embolism, therapeutic measures are indicated to prevent potential
recurrent events. These are platelet aggregation inhibitors and anticoagulation, respectively, heart surgery, and transcatheter PFO closure. From the current perspective, indications for a PFO-closure exist in case of recurrent events despite prophylactic drug intake, contraindications for anticoagulation, or the combined PFO/atrial septal aneurysm (ASA) and large interatrial right-to-left shunts via PFO. Percutaneous transvenous implantation of a protheses bear a low risk and are technically feasible with a primary success rate of more than 98 per cent. Compared to surgical PFO closure, they have the advantage of being less invasive. Large collectives of PFO patients treated with novel transcatheter interventions within a systematic follow-up consistently demonstrate a relatively low TIA/stroke rate up to 2,6 per cent per year. To evaluate these data the lack of prospective randomized studies including alternative therapeutic strategies is still a limitation.

Key words: anticoagulation therapy, paradoxical embolism, platelet aggregation inhibition, patent foramen ovale, cardiac surgergy, transcatheter closure

Die Rolle des offenen beziehungsweise persistierenden Foramen ovale (PFO) bei zerebralen und peripheren Embolien ist akzeptiert. Das PFO ist eine kulissenförmige Öffnung zwischen dem linksatrialen Septum primum und dem rechtsatrialen Septum secundum im Bereich der Fossa ovalis. Im Fetalkreislauf dient das PFO als physiologische Verbindung für den Blutstrom vom rechten in den linken Vorhof. Nach der Geburt mit Unterbrechung des Plazentakreislaufs kommt es durch linksatriale Druckerhöhung in der Regel zum funktionellen Verschluss des PFO, indem das Septum primum an das Septum secundum angepresst wird; beide verwachsen erst später. In etwa 30 Prozent bleibt ein PFO – als Normvariante mit oder ohne spätere neurologische Symptomatik (18, 50). Anatomisch wie pathophysiologisch ist das PFO vom Vorhofseptumdefekt (ASD) abzugrenzen. Der Verschluss eines Links-Rechts-Shunts – wie bei ASD – verhindert eine fortschreitende Rechtsherzbelastung. Der Verschluss eines fakultativen Rechts-Links-Shunts – wie bei kulissenförmigem PFO – nimmt die Möglichkeit eines Übertritts von Emboliematerial in den linken Vorhof und damit in die arterielle Strombahn, verhindert jedoch nicht die primär venöse Gerinnselbildung. Bereits vor diesem Hintergrund wird klar, warum die Behandlungsoptionen des symptomatischen PFO – im Sinne einer Rezidivprophylaxe – weiterhin kontrovers diskutiert werden (79, 19, 22, 33, 46).
Am bekanntesten ist die Assoziation des PFO mit kryptogenen Insulten. Bei unter 55-Jährigen ist hier die Prävalenz eines PFO dreifach und die eines Vorhofseptumaneurysmas (ASA) sechsfach höher als in einer Kontrollpopulation (39). Zudem wird in mehreren Studien von einer um den Faktor 2,5 erhöhten Migräneprävalenz bei PFO-Patienten berichtet (27, 34, 48). Insbesondere bei Tauchern wird im Falle von Hirnläsionen ein PFO als ursächlich angesehen (25, 40, 43). Der Rechts-Links-Shunt wird hier durch erhöhte rechtsventrikuläre Drücke erklärt, ebenso wie bei Patienten mit Lungenembolie (26) beziehungsweise bei perioperativen Patienten mit intrathorakaler Druckerhöhung, meist bedingt durch Beatmung (47).
Die entscheidenden Fragen in der Behandlung von Emboliepatienten mit PFO beziehen sich auf den Wahrscheinlichkeitsgrad einer stattgehabten paradoxen Embolie als Ursache des vorliegenden klinischen Bildes und das Nutzen-Risiko-Verhältnis verschiedener Therapieoptionen. Die vorliegende Arbeit gibt einen Überblick über aktuelle Therapieoptionen des PFO aus kardiologisch neurologischer Sicht und ergänzt damit frühere wichtige Arbeiten (12, 24) im Deutschen Ärzteblatt, um daraus ein praktisches, risikostratifiziertes Vorgehen für Patientensubgruppen zu entwickeln.
Diagnostisches Vorgehen
In der Regel fehlen direkte Evidenzen einer paradoxen Embolie, wie ein Gerinnsel im PFO oder eine tiefe Beinvenenthrombose. Gerade bei jüngeren Patienten sollte ein solcher Pathomechanismus angenommen werden, wenn andere potenzielle Ursachen für einen Apoplex ausgeschlossen wurden (12). Beträgt die PFO-Häufigkeit in Autopsiestudien etwa 34 Prozent, liegt sie bei jungen Schlaganfallpatienten bei bis zu 70 Prozent. Die Wahrscheinlichkeit einer stattgehabten paradoxen Embolie wird bei zusätzlicher Dokumentation eines atrialen Septumaneurysmas (ASA) nochmals größer (31).
Methode der Wahl zum Nachweis eines PFO wie auch eines ASA ist die transösophageale Echokardiographie (TEE), in Zukunft möglicherweise ergänzt durch intrakardialen Ultraschall (1, 31, 36, 39). Dabei ist die Kontrastmittelinjektion mit Valsalva-Manöver („bubble“-Nachweis) der Farbdopplerechokardiographie überlegen. Weitere Diagnostik umfasst EKG und Langzeit-EKG zum Ausschluss von Vorhofflimmern, Doppler- und Duplexsonographie der hirnversorgenden Arterien, eine ausführliche Gerinnungsanalyse (Antithrombin-III-Aktivität, Protein-C-Aktivität, APC-Ratio (APC, aktiviertes Protein C), Faktor-V-Leiden-Mutation, Prothrombin-Mutation, Protein S, Lupusantikoagulans, Anti-Cardiolipin-Antikörper, Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper, Homocystein). Die Diagnose einer paradoxen Embolie wird wahrscheinlicher durch den Nachweis einer Venenthrombose (sonographisch oder phlebographisch), eines embolischen Infarktmusters im CT oder MRT, erfolgte Pressmanöver vor dem Insult oder erhöhte pulmonalarterielle Drücke, wie zum Beispiel nach Lungenembolie (12, 14, 29).
Therapeutische Optionen
Zur Senkung des Rezidivrisikos von Schlaganfällen bei Patienten mit PFO bestehen verschiedene Therapieoptionen:
- medikamentöse Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern beziehungsweise eine Antikoagulation,
- der chirurgische PFO-Verschluss,
- der katheterinterventionelle PFO-Verschluss.
Problematisch für die Bewertung der vorliegenden Daten ist bislang der Mangel an randomisierten Studien. Generell sinnvolle Maßnahmen sind die Ausschaltung von Risikofaktoren, wie von Nikotin, das Tragen von Kompressionsstrümpfen und Beingymnastik bei längerem Sitzen (12, 14).
Medikamentöse Therapie und Rezidivprophylaxe
In grundlegenden Arbeiten wird über jährliche Rezidivraten bei PFO von 3,8 und 3,4 Prozent für TIA/Insult (TIA, transitorische ischämische Attacke) und von 1,9 und 1,2 Prozent ausschließlich für einen Schlaganfall, bei medikamentöser Therapie mit ASS oder Antikoagulation, berichtet (4, 30). Interessanterweise konnten Mas und Mitarbeiter zeigen, dass bei Patienten mit PFO plus ASA ein höheres Risiko von Schlaganfallrezidiven von 4,4 Prozent pro Jahr besteht (30). In einer Folgearbeit demonstrierten sie, dass zerebral symptomatische Patienten mit PFO plus ASA bei echokardiographisch nachgewiesener Auslenkung > 15 mm – trotz ASS-Therapie – mit Rezidiven von 15,2 Prozent nach vier Jahren behaftet sind. Demgegenüber wiesen Patienten mit isoliertem PFO in nur 2,3 Prozent und mit isoliertem ASA keine Rezidive auf (31). Diese Daten haben weitreichende Bedeutung, da Patienten mit PFO und ASA trotz ASS-Therapie als weiterhin risikobehaftet gelten und damit die Indikation für einen Defektverschluss nahe liegt. Dies wird durch aktuelle Arbeiten gestützt, die zeigen, dass die interatriale Septummobilität das Ausmaß von Rechts-Links-Shunts via PFO determiniert (15), und klinische Rezidive gerade bei erfolgreichem Katheterverschluss eines PFO plus ASA ausgesprochen niedrig sind (5).
Alternativ bietet sich eine orale Antikoagulation unter der Vorstellung einer primären venösen Thrombose an. Die einzige diesbezüglich randomisierte Studie konnte allerdings keinen signifikanten Effekt für Warfarin gegenüber ASS dokumentieren (21). So betrug die Rezidivrate für Patienten mit PFO innerhalb von zwei Jahren 16,5 Prozent in der ASS-Gruppe und 13,2 Prozent in der Warfarin-Gruppe. Die mittlere INR lag bei 2,04 für die Marcumar-Gruppe. Bereits früher war bei INR-Werten > 1,5 eine Abnahme neurologischer Ereignisse nachgewiesen worden (35). Hervorzuheben ist, dass in der Arbeit von Homma keine Unterschiede zwischen Patientensubgruppen mit und ohne PFO oder mit und ohne ASA dokumentiert wurden (21).
Chirurgische Therapie und Rezidivprophylaxe
Potenzielle Vorteile des chirurgischen Verschlusses sind die Vermeidung einer Langzeittherapie mit ASS oder Marcumar/Warfarin mit den damit assoziierten Blutungskomplikationen sowie möglicherweise eine höhere Effektivität durch den definitiven Septumverschluss. Ist ohnehin eine orale Antikoagulation indiziert, beispielsweise bei zusätzlichem Vorhofflimmern oder Zustand nach mechanischem Herzklappenersatz, ist ein PFO-Verschluss unnötig.
Langzeitergebnisse nach chirurgischem PFO-Verschluss wurden meist nur für kleinere Fallserien ohne Kontrollgruppe publiziert (10, 11, 17, 20, 37, 42). Bisherige Berichte zeigten entweder keine (11, 17) oder jährliche Inzidenzen von 2,3 Prozent für Schlaganfall und 6,8 Prozent für eine transitorische ischämische Attacke (TIA) (28 Patienten; 19 Monate) sowie, in einer weiteren Studie, lediglich von 4 Prozent für TIA (91 Patienten; 2 Jahre), jedoch keine Todesfälle (10, 20).
In der relativ großen Studie von Dearani wurde in 11 Fällen von Vorhofflimmern, bei 4 Patienten von Perikardergüssen sowie bei 3 Patienten von explorativen Operationen aufgrund von Blutungen berichtet (10). Einschränkend erfolgte keine eingehende Suche nach anderen Schlaganfallursachen; letztlich sind bei relativ geringem Re-Insultrisiko große Fallzahlen notwendig, um signifikante Unterschiede zwischen einzelnen Therapieoptionen aufzuzeigen.
Katheterinterventionelle Therapie und Rezidivprophylaxe
Vorstehende Limitierungen gelten auch für katheterinterventionelle Verfahren. Gegenüber dem chirurgischen PFO-Verschluss bieten sie allerdings den Vorteil niedriger Morbidität, geringerer Invasivität, nur kurzer Hospitalisierung wie auch geringerer Kosten. Während sich die erste Generation von Verschlusssystemen konzeptionell meist auf ASD-Defekte bezieht und in der Regel relativ kleine PFO-Patientenkollektive mit nur begrenzter Aussagefähigkeit überschaubar sind (6, 13, 23, 28, 44), liegen für aktuelle katheterinterventionelle Verfahren (Abbildung 1), wie Amplatzer-, Cardia-Star-, CardioSEAL- und HELEX-Occluder weitaus größere Patientenkollektive, hohe primäre Erfolgsraten und ein systematisches Follow-up vor (Tabelle).
Lernkurven und technische Verbesserungen von Verschlusssystemen und Implantationsgerätschaften erklären die weitere Optimierung der akuten wie längerfristigen Behandlungsergebnisse. Wie aus der Tabelle hervorgeht, liegt die primäre Verschlussrate bei Occludern mit sehr unterschiedlichem Design und Implantationsmodus bei mehr als 98 Prozent; Todesfälle wurden nicht bekannt. Dem steht eine periinterventionelle Komplikationsrate von 0 bis maximal 10 Prozent gegenüber. Gelegentliche Komplikationen hierbei sind hämorrhagische Perikardergüsse, die gegebenenfalls eine Perikardiozentese erfordern, oder auch Rhythmusstörungen, wie Vorhofflimmern, Vorhofflattern oder höhergradige AV-Blockierungen, die meist reversibel sind.
Weitere Komplikationen betreffen retroperitoneale Hämatome, Lungenembolien oder arterielle Embolien mit transienten EKG-Bewegungen und Pumpfunktionsminderung sowie zerebraler Symptomatik, meist aufgrund von Luftembolien über großlumige Implantationsschleusen (2, 3, 5, 32, 49). In einigen Fällen wurde auch über die Embolie von implantierten Septum-Occludern in die pulmonale Strombahn oder den linken Vorhof und die Aorta berichtet. Die Verschlussschirme wurden entweder interventionell mittels großlumiger Schleusen und Lassokathetern oder chirurgisch gefasst und entfernt (5, 32, 49). Postinterventionelle Thrombenauflagerungen auf den Implantaten sind gegenüber früher eher selten geworden. Typische Befunde nach Transkatheterverschluss zeigt die Abbildung 2.
Im Langzeitverlauf nach katheterinterventionellem PFO-Verschluss beobachtet man ein relativ homogenes Bild der TIA- und Insultraten pro Jahr zwischen 0 und maximal 2,6 Prozent. Übereinstimmend berichten alle Gruppen, dass diese Rezidive zeitnah nach der Intervention auftreten. Nicht gesichert ist ein Zusammenhang dieser klinischen Rezidive mit einem etwaig vorliegendem Residualshunt. Windecker und Mitarbeiter zeigten bei 27 Prozent der Patienten direkt nach Verschluss einen solchen residualen Shunt, hier signifikant assoziiert mit klinischer Symptomatik (49). Untersuchungen der Autoren wiesen geringe Restshunts direkt nach Schirmchenimplantation (bei 36 Patienten Amplatzer-, bei 10 HELEX-, bei 6 CardioSEAL-Occluder) in 15 Prozent aus, nach 6 Monaten in 10 Prozent und nach 1 Jahr lediglich in 4 Prozent; klinische Rezidive zeigten sich allerdings nicht (2).
Die Erfahrungen der Autoren werden durch die Ergebnisse von Braun et al. gestützt (5). Während des Follow-up war hier ein minimaler Rest-Shunt nur in einem Fall nachweisbar; 6 Patienten (1,7 Prozent) erlitten eine TIA (5), vergleichbar den Mitteilungen von Martin et al. (32). Diese Daten zeigen übereinstimmend, dass die Inzidenz residualer Shunts während der Follow-up-Periode weiter abnimmt und eigentlich nur im Falle großer Restdefekte via Embolisierung ein klinisches Rezidiv droht. Mit zunehmender Expertise bei PFO-Verschlüssen und der Implantation von Schirmchen von lediglich 20–25 mm Durchmesser und damit besserer „Passgenauigkeit“ der rechtsatrialen Occluder-Zirkumferenz beziehungsweise geringerer „Abhebung“ von endokardialen Strukturen hat die Häufigkeit residualer interatrialer Shunts ohnehin abgenommen.
Auch bei kontinuierlicher Weiterentwicklung insbesondere katheterinterventioneller Verschlussverfahren bleibt die prinzipielle Aufgabe, spezifische Behandlungsoptionen prospektiv randomisiert gegenüberzustellen. Insofern sind vom Ergebnis der bereits begonnenen multizentrischen Studien, wie der PC-Studie (Percutaneous Closure of PFO and Cryptogenic Embolism) und PEPSIS (Paradoxical Embolism Prevention Study in Ischemic Stroke), in Zukunft entscheidende Festlegungen zu erwarten.
Zwischenzeitlich bleiben katheterinterventionelle oder operative PFO-Verschlüsse gerechtfertigt bei Vorliegen eines kombinierten PFO/ASA, rezidivierenden paradoxen Embolien unter konservativ gerinnungshemmender Therapie, Kontraindikationen gegen orale Antikoagulation oder Thrombozytenaggregationshemmer sowie bei dokumentierten großen interatrialen Rechts-Links-Shunts via persistierendem Foramen ovale. Perspektivisch verspricht die Weiterentwicklung aktueller Verschlusssysteme eine weitere Verbesserung der Akut- und Langzeitergebnisse, zum Beispiel durch verbesserte Visualisierung im TEE (HELEX-Occluder), Kollagenbeschichtung zur optimierten Einheilung (Abbildung 1c), Vermeidung allergisierender Metallkomponenten (16, 41), vermehrte Biokompatibilität des Implantationsmaterials sowie eine bewusstere Anwendung prä- und periinterventioneller Diagnostik (Ballon-Sizing bei langem PFO-Kanal und bei PFO/ASA, Detektion zusätzlicher septaler Defekte neben PFO).

Manuskript eingereicht: 7. 5. 2003, angenommen:
19. 5. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 2230–2235 [Heft 34–35]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit3403 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Gerhard Bauriedel
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Universitätsklinikum Bonn
Sigmund-Freud-Straße 25
53127 Bonn
E-Mail: Gerhard.Bauriedel@ukb.uni-bonn.de
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