ArchivDeutsches Ärzteblatt36/2003Frühe Embryonalentwicklung – komplexer als vermutet

MEDIZIN: Editorial

Frühe Embryonalentwicklung – komplexer als vermutet

Dtsch Arztebl 2003; 100(36): A-2296 / B-1914 / C-1813

Propping, Peter

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Seit über 100 Jahren haben wir eine schlüssige Theorie der Vererbung. Wie bei allen höheren Organismen ist die genetische Information beim Menschen auf den beiden homologen Chromosomen doppelt vorhanden. Dieser diploide Zustand wird in den Keimzellen in eine Haploidie reduziert. Durch die Verschmelzung der jeweils haploiden Ei- und Samenzelle entsteht die wiederum diploide Zygote. Nach überkommener Vorstellung sind — mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen — die Chromosomen väterlicher und mütterlicher Herkunft funktionell gleichwertig, das heißt die Gene auf den homologen Chromosomen werden in gleicher Weise exprimiert. An dieser Annahme wird seit einiger Zeit gerüttelt.
Wie der Humangenetiker Thomas Haaf in dem folgenden Beitrag darstellt, weisen immer mehr Befunde darauf hin, dass die beiden elterlichen Genome tatsächlich nicht äquivalent sind. Vielmehr sind das von Vater und Mutter in die Zygote gelangte Genom in bestimmten Abschnitten in unterschiedlicher Weise „geprägt“. Die Prägung (Imprinting) besteht in einer Methylierung bestimmter Cytosinbasen im Erbmolekül DNA. Dadurch wird die Transkription, das heißt die Realisierung der genetischen Information, blockiert. Die im Prinzip reversiblen Methylierungsmuster von Genen haben entscheidende Bedeutung für die Regulierung der Genaktivität in verschiedenen Geweben, wahrscheinlich auch für die Krebsentstehung. Die funktionelle Modifikation der Genaktivität durch Methylierung wird als Epigenetik bezeichnet.
Innerhalb eines Gewebes wird das Methylierungs- und damit das Aktivierungsmuster der Gene über die Mitosen, das heißt über die Zellgenerationen weitergegeben. Dadurch wird erreicht, dass sich zum Beispiel die Zellen von Leber, Niere, Herz und anderen in der Genaktivierung unterscheiden, das Muster innerhalb eines Organs aber immer gleich bleibt. Wie ist es aber in der frühen Embryonalentwicklung? In den ersten Teilungsstadien sind die Zellen des Embryo noch totipotent. Da die Ei- und Samenzellen in geschlechtsspezifischer Weise geprägt sind, ist eine Reprogrammierung des embryonalen Genoms erforderlich. Der Prozess der Modifikation der Genaktivität, insbesondere dessen Regulierung, ist bisher bestenfalls ansatzweise verstanden. Allerdings wirft die Beobachtung verschiedener Störungen ein Schlaglicht auf die epigenetische Regulierung der Genaktivität.
Uniparentale Disomie
Die unterschiedliche Wertigkeit der elterlichen Genome wird besonders deutlich, wenn ein Kind infolge von Verteilungsstörungen der Chromosomen beide Partner eines Chromosomenpaars von einem Elternteil erhalten hat. Man bezeichnet dieses Phänomen als uniparentale Disomie (UPD). Die Chromosomen eines Paares sind zytogenetisch oft nicht zu unterscheiden. Mit molekulargenetischen Markern lässt sich jedoch feststellen, welches der beiden Chromosomen von welchem Elternteil kommt. Sowohl die maternale als auch die paternale UPD bestimmter Chromosomen ist mit spezifischen angeborenen Syndromen verbunden. Es ist bemerkenswert, dass uniparentale Disomien verschiedener Chromosomen zu einer Wachstumsretardierung führen (3). Die in den betreffenden chromosomalen Regionen gelegenen Gene beeinflussen vermutlich das Wachstum, und die Steuerung ihrer Expression ist beeinträchtigt, wenn nicht beide elterlichen Genkopien vorhanden sind.
Reprogrammierung
als komplexer Prozess
Die Erzeugung des Klonschafs Dolly, das durch den Transfer einer somatischen Zelle in eine zuvor entkernte Eizelle entstanden ist, gelang einmal in 277 Versuchen. Auch bei anderen Spezies blieb die Erfolgsrate außerordentlich gering. Die für eine geordnete Embryogenese erforderliche Reprogrammierung ist offenbar ein höchst sensibler, experimentell nicht kontrollierbarer Prozess.
Es ist schon länger bekannt, dass Kinder, deren Konzeption durch In-vitro-Fertilisation (IVF) oder intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) zustande gekommen ist, ein unterdurchschnittliches Geburtsgewicht haben. Mehrere Beobachtungen aus jüngster Zeit lassen es möglich erscheinen, dass auch spezifische angeborene Syndrome, die Folge von Imprintingstörungen sind, nach IVF/ICSI gehäuft auftreten (1, 2, 5, 7). Ein Zusammenhang mit Reprogrammierungsstörungen ist gut vorstellbar, wie auch aus Tierexperimenten hervorgeht (8).
Wenigstens 1 Prozent aller jährlich in Deutschland Neugeborenen — im Jahre 2001 mindestens 7 062 — werden durch extrakorporale Befruchtung gezeugt (6). 25 Jahre nach der Geburt von Louise Brown, dem ersten durch IVF entstandenen Kind, ist jetzt die wissenschaftliche Medizin gefordert (4). Es ist Thomas Haaf unbedingt zuzustimmen, dass für die Abschätzung eines epigenetischen Risikos bei Kindern, die durch IVF/ICSI entstanden sind, Langzeitstudien dringend erforderlich sind.

Manuskript eingereicht: 10. 6. 2003, angenommen: 11. 6. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 2296–2298 [Heft 36]

Literatur
1. Cox GF, Burger J, Lip V, Mau UA, Sperling K, Wu BL, Horsthemke B: Intracytoplasmatic sperm injection may increase the riks of imprinting defects. Am J Hum Genet 2002; 71: 162–164
2. DeBaun MR, Niemitz EL, Feinberg AP: Association of in vitro fertilization with Beckwith-Wiedemann syndrome and epigenetic alterations of LIT1 and H19. Am J Hum Genet 2003; 72: 156–160.
3. Eggermann T, Zerres K: Eggermann K, Moore G, Wollmann HA: Uniparental disomy: clinical indications for testing in growth retardation. Eur J Pediatr 2002; 161: 305–312.
4. Kurinczuk JJ: From theory to reality – just what the data telling us about ICSI offspring health and future fertility and should we be concerned? Hum Reproduction 2003; 18: 925–931.
5. Maher ER, Brueton LA, Bowdin SC, Luharia A, Cooper W, Cole TR, Macdonald F, Sampson JR, Barratt CL, Hawkins MM: Beckwith-Wiedemann syndrome and assisted reproduction technology (ART). J Med Genet 2003; 40: 62–64.
6. Nationaler Ethikrat: Genetische Diagnostik vor und während der Schwangerschaft. Stellungnahme, Berlin 2003.
7. Orstavik KH, Eiklid K, van der Hagen CB, Spetalen S, Kierulf K, Skjeldal O, Buiting K: Another case of imprinting defect in a girl with Angelman syndrome who was conceived by intracytoplasmatic semen injection. Am J Hum Genet 2003; 72: 218–219.
8. Young LE, Fernandes K, McEvoy TG, Butterwith SC, Gutierrez CG, Carolan C, Broadbent PJ, Robinson JJ, Wilmut I, Sinclair KD: Epigenetic change in IGF2R is associated with fetal overgrowth after sheep embryo culture. Nat Genet 2001; 27: 153–154.

Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Peter Propping
Institut für Humangenetik
Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Wilhelmstraße 31
53111 Bonn

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