ArchivDeutsches Ärzteblatt37/2003Doxycyclin zur Chemotherapie der Filariosen: Elimination von Wolbachien, essenziellen bakteriellen Endosymbionten in den Würmern

MEDIZIN

Doxycyclin zur Chemotherapie der Filariosen: Elimination von Wolbachien, essenziellen bakteriellen Endosymbionten in den Würmern

Dtsch Arztebl 2003; 100(37): A-2383 / B-1988 / C-1875

Hörauf, Achim; Mand, Sabine; Büttner, Dietrich W.

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LNSLNS Zusammenfassung
Onchozerkose (Flussblindheit) und lymphatische Filariosen durch Fadenwürmer sind mit 200 Millionen infizierten Menschen in den Tropen endemisch. In Deutschland kommen sie als importierte Infektionen vor, deren Behandlung schwierig und langwierig ist. Trotz erfolgreicher Programme der Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) gilt das auch für die Bekämpfung in den Tropen. Neue Forschungen über die in den Filarien als essenzielle Endosymbionten lebenden Bakterien der Gattung Wolbachia eröffnen alternative Möglichkeiten für Therapie und Bekämpfung dieser Krankheiten. Eine sechswöchige Behandlung mit Doxycyclin bewirkt eine Sterilisierung der weiblichen Würmer. Diese Behandlung wurde kürzlich als Alternative zu der während mehrerer Jahre regelmäßig zu wiederholenden Gabe von Ivermectin für die individuelle Therapie der Onchozerkose empfohlen. Die Studien zeigten ferner, dass die Wolbachien an der Verursachung der Immunpathologie der Filariosen beteiligt sind und auch zu den Nebenwirkungen durch larvizide Medikamente beitragen können.

Schlüsselwörter: Onchozerkose, Filariose, Wolbachia, Doxycyclin, Endosymbiont

Summary
Doxycycline for the Chemotherapy of Filariasis: Depletion of Wolbachia, Essential Bacterial Endosymbionts in the Worms Onchocerciasis (river blindness) and lymphatic filariasis by nematodes are endemic in the tropics with 200 million people infected. In Germany they are seen as imported infections that are difficult to treat. This also applies for their control in the tropics in spite of several successful programmes of the World Health Organization. Recent research on the essential bacterial endosymbionts (Wolbachia) of the filarial worms led to novel schemes for therapy and possibly also control of these diseases.
Administration of doxycycline for six weeks results in sterilization of the worms. This treatment was recently recommended for the individual therapy of onchocerciasis patients, as an alternative to the repeated administration of ivermectin. Research on Wolbachia also demonstrated their role in the immunopathology of filariasis and their involvement in adverse side effects of current anti-filarial drugs.

Key words: onchocerciasis, filariasis, Wolbachia, doxycycline, endosymbiont

Nach wie vor stellen die Filariosen durch die große Anzahl der infizierten und symptomatisch erkrankten Menschen ein herausragendes Problem der öffentlichen Gesundheit in tropischen Ländern dar. Die lymphatische Filariasis tritt in vielen feuchtwarmen Gebieten der Tropen und Subtropen auf, während die Onchozerkose vor allem im tropischen Afrika beheimatet ist. Insgesamt sind 200 Millionen Menschen infiziert und mehr als eine Milliarde Menschen exponiert (11, 12).
In den Ländern der gemäßigten Klimazonen sieht man die Filariosen als importierte Infektionen, vor allem bei Immigranten, aber auch bei Personen, die sich längere Zeit in Gebieten mit einem hohen Risiko für eine Übertragung aufgehalten haben.
Mücken oder Fliegen übertragen während einer Blutmahlzeit infektionstüchtige Wurmlarven, die sich je nach Art im Laufe von 3 bis 12 Monaten zu erwachsenen Würmern entwickeln. Diese leben bei Onchozerkose 10 bis 15 und bei lymphatischer Filariose fünf und mehr Jahre. Während dieser Zeit produzieren sie Millionen von Nachkommen, die Mikrofilarien, die wieder vom Insekt aufgenommen werden müssen, um sich dort zur Infektionslarve zu entwickeln. Typische Erkrankungen (Tabelle 1) betreffen bei der Onchozerkose die Haut und die Augen bis zur Erblindung (Abbildung 1a, b, c). Bei der lymphatischen Filariose sind es akute und chronische Entzündungen, die zur Lymphangitis, Elefantiasis und Hydrozele führen können (Abbildung 1 d, e).
Für die individuelle Therapie wie für die Massenbehandlung werden die vor allem mikrofilariziden Medikamente Ivermectin, Albendazol und Diäthylcarbamazin (letzteres nicht bei Onchozerkose) einzeln oder heute meist in Kombination verwendet (11, 12). Da die erwachsenen Würmer dabei nicht ausreichend erfasst werden, muss jahrelang behandelt werden, um die Mikrofilarienproduktion zu beenden. Diese Strategie wird wahrscheinlich nicht ausreichen, die Übertragung in den
Endemiegebieten endgültig zu stoppen (1, 4).
Das gilt besonders für die afrikanische Onchozerkose, lautet die einhellige Meinung von Teilnehmen an zwei Expertenkonferenzen am Bernhard-Nocht-Institut in Hamburg (9) und am Carter Center in Atlanta, USA (15). Aus diesem Grund ist es nötig, neue Ansätze für eine Therapie zu entwickeln, die entweder makrofilarizid wirkt oder die Würmer permanent sterilisiert.
Bakterielle Endosymbionten von Filarien
Wie jüngste Forschungen zeigen, beherbergen die meisten Filarienspezies Endobakterien der Gattung Wolbachia (Tabelle 1, Abbildung 2a, c), die als Zielstrukturen für einen neuartigen Chemotherapieansatz mittels Antibiotika dienen können (Übersicht in [14]). Phylogenetische Analysen zeigen, dass die Wolbachien, die mit den Rickettsien verwandt sind, seit Millionen von Jahren in den Filarien leben und ähnlich wie Mitochondrien über die Eizellen auf die nächste Generation übertragen werden (vertikale Transmission).
Die Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass die Wolbachien auch zur Immunpathologie der Filariosen beitragen können (Textkasten 1, Grafik 1). Lipopolysaccharidähnliche Moleküle der Wolbachien führen zur Aktivierung der natürlichen Immunität (14). Die Freisetzung von Wolbachien oder Lipopolysaccharid-ähnlichen Molekülen nach mikrofilarizider Therapie ist bei beiden Filariosen mit unerwünschten Nebenwirkungen assoziiert (5, 10). Im Mausmodell der Onchozerkose konnte gezeigt werden, dass die Korneatrübungen durch Wolbachien induziert und durch den Lipopolysaccharidrezeptor auf den Wirtszellen, den Toll-like-Rezeptor 4 vermittelt werden (13). Pathophysiologisch scheint eine Wolbachien-abhängige Induktion der neutrophilen Granulozyten (Abbildung 2 c), zusammen mit Makrophagen, für diese Effekte verantwortlich zu sein, während die Wurmmoleküle die eosinophilen Granulozyten und auch die Makrophagen zu inflammatorischen Antworten anregen (Grafik 1).
Wolbachien als Ziel einer Chemotherapie
Tierversuche mit verschiedenen Filarien haben gezeigt, dass die Behandlung mit Tetrazyklinen zur Beseitigung der Wolbachien zu einer kompletten Hemmung der Embryogenese und damit zur Sterilität der Würmer führt (14). Bei der Rinderonchozerkose wurde, allerdings bei höherer Gesamtdosierung, sogar von einer makrofilariziden Aktivität berichtet. Diese Ergebnisse erlaubten es, während der letzten drei Jahre Phase-2a-Studien zur Therapie der humanen Onchozerkose mit dem bereits für andere Infektionen registrierten Doxycyclin durchzuführen. Wir verabreichten 100 mg Doxycyclin pro Tag für sechs Wochen an Onchozerkosepatienten und prüften die Wirksamkeit mit Immunhistologie und Polymerasekettenreaktion an den Würmern in exstirpierten Onchozerkomen und durch Bestimmung der Mikrofilarienlasten in der Haut (6, 8). Die Behandlung führte zu einer Eliminierung der Wolbachien aus den Würmern und zur Unterbrechung der Embryogenese (Abbildung 2 a, b) bis zu 18 Monaten. Dies ist die längste Periode von Wurmsterilität, die je bei einem gegen Filarien gerichteten Medikament ohne schwere Nebenwirkungen erzielt wurde. In Übereinstimmung mit einer wahrscheinlich permanenten Blockade der Embryogenese zeigten die mit Doxycyclin behandelten Patienten nach zusätzlicher Gabe von Ivermectin eine völlige Abwesenheit von Mikrofilarien bei mehr als 90 Prozent der behandelten Patienten. Die übrigen Personen hatten eine gleich bleibend niedrige Mikrofilarienlasten. Im Gegensatz dazu zeigten Patienten, die nur mit Ivermectin behandelt worden waren, schon nach vier Monaten einen Anstieg der Mikrofilarien. Dieses Ergebnis stimmt gut mit anderen Studien über die Wirkung von Ivermectin überein (2). Es beruht darauf, dass Ivermectin nur auf bereits aus der Eihülle geschlüpfte Mikrofilarien im Uterus, aber nicht auf die früheren Embryonalstadien wirkt (6).
Eine permanente Sterilisierung der Würmer durch Doxycyclin hat weitgehend dieselbe Bedeutung wie eine Makrofilarizidie. Dies gilt sowohl für die Epidemiologie der Übertragung, die ja bei den infizierten Personen von deren Mikrofilarienzahl abhängt, wie auch für die Krankheitssymptome Sehstörung und Dermatitis, die ebenfalls durch die Mikrofilarien und nicht die adulten Würmer hervorgerufen werden. Eine in Ghana durchgeführte Phase-2a-Studie bei der lymphatischen Filariasis ergab, dass auch die Wuchereria-bancrofti-Filarien von den Wolbachien befreit und die Würmer sterilisiert werden (7).
Wegen der langen Therapiedauer und der bekannten Kontraindikationen von Doxycyclin (Kinder bis zu zehn Jahren und Schwangere) ist die Filarienbehandlung mit Doxycyclin nicht ein Ersatz für die Massenchemotherapie mit mikrofilariziden Medikamenten. Wenn sich die Ergebnisse der permanenten Sterilisierung weiter bestätigen, ist jedoch die Doxycyclintherapie hinsichtlich der Wirkungsdauer den derzeit verwendeten Medikamenten klar überlegen.
Doxycyclintherapie der Onchozerkose in Deutschland
Während der bereits erwähnten Expertenkonferenzen in Hamburg (9) und Atlanta (15) ergab sich ein Konsens bezüglich einer Individualtherapie der Onchozerkose mit Doxycyclin und für die Anwendung bei bestimmten Situationen in den Endemiegebieten (Textkasten 2). Für Deutschland und andere Länder außerhalb der Endemiegebiete bedeutet dieser Konsens, dass bei Patienten mit Onchozerkose (Rückkehrer aus den Tropen, Immigranten), sofern keine Kontraindikationen vorliegen, eine sechswöchige Behandlung mit 100 mg Doxycyclin täglich durchgeführt werden kann. Zusätzlich sollte während der Doxycyclingabe und fünf bis sechs Monate nach Beginn derselben jeweils eine einmalige Standarddosis von Ivermectin gegeben werden, weil Doxycyclin die Mikrofilarien nicht tötet und diese dann erst im Rahmen ihrer Halbwertszeit im Körper absterben würden (9).
Von dieser Behandlung ist außerhalb der Endemiegebiete, in denen Neuinfektionen häufig sind, ein Stopp der Mikrofilarienproduktion und damit ein Verschwinden des pathogenen Agens zu erwarten. Dieser Effekt ist bei Ivermectin alleine erst nach mehreren Jahren zu erzielen. Damit ist die Doxycyclintherapie im Hinblick auf die logistischen Kosten einer mehrjährigen Betreuung wohl auch eine kostengünstigere Alternative. Zur Frage der Unbedenklichkeit einer sechswöchigen Doxycyclintherapie sei vermerkt, dass für die Malariaprophylaxe in Südostasien seit Jahren eine tägliche Doxycyclineinnahme für drei Monate (3) und länger empfohlen und praktiziert wird. Bei gefährlichen Infektionskrankheiten wie der Brucellose ist eine unter Umständen noch längere Doxycyclintherapie indiziert.

Danksagung
Unser Dank gilt den Mitarbeitern der Abteilung Helminthologie und des Kumasi Centre of Collaborative Research in Ghana für die Mitarbeit an den dargestellten Projekten. Die eigenen Projekte werden von der DFG (Ho 2009/1-3 und Ho 2009/5-1), der Europäischen Union (INCO-DEV-grant ICA4-CT-1999-100002 und ICA4-CT-2002-10051), dem Wellcome Trust (grant o62680/B/00/Z), der Caritas- und der VW-Stiftung (I/73952) gefördert. Die Firma Pfizer, Karlsruhe, stellte Vibramycin für die Studien zur Verfügung.

Manuskript eingereicht: 5. 2. 2003, revidierte Fassung angenommen: 10. 6. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 2383–2386 [Heft 37]

Literatur
1. Abiose A, Homeida M, Liese B, Molyneux D, Remme H: Onchocerciasis control strategies. Lancet 2000; 356: 1523–1524.
2. Boatin BA, Hougard JM, Alley ES et al.: The impact of mectizan on the transmission of onchocerciasis. Ann Trop Med Parasitol 1998; 92 Suppl 1: S46–60.
3. Bradley DJ, Warhurst DC: Guidelines for the prevention of malaria in travellers from the United Kingdom. PHLS Malaria Reference Laboratory, London School of Hygiene and Tropical Medicine. Commun Dis Rep CDR Rev 1997; 7: R137–152.
4. Burkot T, Ichimori K: The PacELF Programme: will mass drug administration be enough? Trends Parasitol 2002; 18: 109–115.
5. Cross HF, Haarbrink M, Egerton G, Yazdanbakhsh M, Taylor MJ: Severe reactions to filarial chemotherapy are associated with the release of Wolbachia endosymbionts into the blood. Lancet 2001; 358: 1873–1875.
6. Hoerauf A, Mand S, Adjei O, Fleischer B, Büttner DW: Depletion of Wolbachia endobacteria in Onchocerca volvulus by doxycycline and microfilaridermia after ivermectin treatment. Lancet 2001; 357: 1415–1416.
7. Hoerauf A, Mand S, Fischer K et al.: Doxycycline as a novel strategy against bancroftian filariasis – depletion of Wolbachia endosymbionts from Wuchereria bancrofti and stop of microfilaria production. Med Microbiol Immunol 2003: in press.
8. Hoerauf A, Volkmann L, Hamelmann C et al.: Endosymbiotic bacteria in worms as targets for a novel chemotherapy in filariasis. Lancet 2000; 355: 1242–1243.
9. Hoerauf A, Walter RD, Remme H, Lazdins J, Fleischer B: Call to consolidate achievements for onchocerciasis and lymphatic filariasis control. Trends Parasitol 2001; 17: 566–567.
10. Keiser PB, Reynolds SM, Awadzi K, Ottesen EA, Taylor MJ, Nutman TB: Bacterial endosymbionts of Onchocerca volvulus in the pathogenesis of posttreatment reactions. J Infect Dis 2002; 185: 805–811.
11. Ottesen EA: The global programme to eliminate lymphatic filariasis. Trop Med Int Hlth 2000; 5: 591–594.
12. Richards FO, Boatin B, Sauerbrey M, Seketeli A: Control of onchocerciasis today: status and challenges. Trends Parasitol 2001; 17: 558–563.
13. St. André A, Blackwell NM, Hall LR et al.: A critical
role for endosymbiotic Wolbachia bacteria and TLR4 signaling in the pathogenesis of river blindness. Science 2002; 295: 1892–1895.
14. Taylor MJ, Hoerauf A: A new approach to the treatment of filariasis. Curr Opin Infect Dis 2001; 14: 727–731.
15. The Carter Center. Final report of the conference on the eradicability of onchocerciasis. In: Dadzie Y, Hopkins DR, Neira M, eds.: Atlanta, GA, USA, 2002:downloadable as PDF via http://www.cartercenter.org/

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Achim Hörauf
Institut für Medizinische Parasitologie
Universitätsklinikum Bonn
Sigmund-Freud-Straße 25
53105 Bonn
E-Mail: hoerauf@bni.uni-hamburg.de

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