ArchivDeutsches Ärzteblatt39/2003Chemotherapeutische Möglichkeiten bei metastasiertem kolorektalen Karzinom: Kommentar notwendig

MEDIZIN: Diskussion

Chemotherapeutische Möglichkeiten bei metastasiertem kolorektalen Karzinom: Kommentar notwendig

Dtsch Arztebl 2003; 100(39): A-2523 / B-2106 / C-1983

Grothey, Axel; Kretzschmar, Albrecht; Graeven, Ullrich; Reichardt, Peter

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LNSLNS In Grafik 2 wird für „Hochrisikopatienten“, definiert als „Patienten im schlechten Allgemeinzustand oder mit anderen Risikofaktoren“, als primäre Chemotherapie eine Behandlung mit 5-FU/FA als Infusion oder oralen 5-FU Prodrugs empfohlen. Dabei wird von den Autoren nicht zwischen Patienten mit einem tumorbedingt schlechtem Allgemeinzustand und anderen, nicht-onkologischen Ursachen für eine Zustandsverschlechterung unterschieden. Für erstgenannte Patientengruppe steht diese pauschalisierte Darstellung im Widerspruch zu den Ergebnissen der Untersuchung von Köhne et al., die in Grafik 1 dargestellt sind: Danach haben „Hochrisikopatienten“ unter alleiniger 5-FU/FA Therapie eine mediane Überlebenszeit von nur 6,4 Monaten. Gerade für diese Gruppe sind demnach über eine alleinige 5-FU/FA Therapie hinausgehende Behandlungskonzepte und somit der Einsatz von Kombinationsprotokollen zu fordern. Zudem konnte in den von den Autoren aufgeführten Phase-III-Studien zum Vergleich Kombinationstherapie versus 5-FU/FA demonstriert werden, dass Protokolle mit Infusions-5-FU/ FA plus Irinotecan oder Oxaliplatin ein sehr gutes Toxizitätsprofil aufweisen und sich regelhaft durch eine niedrigere 60-Tage Frühmortalität als 5-FU/FA Monotherapien auszeichnen (1). Auch vor diesem Hintergrund gibt es keinen Grund, „Hochrisikopatienten“ Kombinationsprotokolle als Erstlinienbehandlung vorzuenthalten. Grafik 2 stellt darüber hinaus dar, dass bei Patienten mit „potenziell sekundärer Metastasektomie“ eine Erstlinientherapie mit 5-FU/FA plus entweder Irinotecan oder Oxaliplatin durchgeführt werden sollte. Publizierte Daten zur sekundären Resektion von Lebermetastasen mit kurativer Intention existieren bislang nur für eine primäre Chemotherapie mit 5-FU/FA plus Oxaliplatin, wobei diese Untersuchungen allerdings retrospektiver Natur sind (2). Auf dem Boden dieser Datenlage wurde die EORTC-Studie 40983 initiiert, die eine oxaliplatinbasierte prä- und postoperative Kombinationstherapie bei primär resektablen Lebermetastasen versus alleinige Metastasenresektion überprüft. Das Potenzial einer irinotecanhaltigen primären Chemotherapie im Kontext „Metastasenresektion“ wird zurzeit in Studien evaluiert. Bei der Diskussion der so genannten Tournigand-Studie wird von den Autoren die niedrige Ansprechrate der Second-Line-Therapien erwähnt (3). Dies könnte den Eindruck erwecken, dass Second-Line-Behandlungen nur eine marginale Auswirkung auf den Verlauf der Tumorerkrankung haben. Insgesamt besteht aber sicher Konsens, dass allen Patienten mit einem fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom im Verlauf der Behandlung alle dokumentiert aktiven Behandlungsoptionen, das heißt Fluoropyrimidine, Irinotecan und Oxaliplatin, angeboten werden sollten, um den maximalen Effekt auf die Überlebenszeit zu erzielen. Im Text und in Grafik 2 wird suggeriert, dass Capecitabin und UFT/FA in Bezug auf ihre Effektivität gleichwertige oral applizierbare Medikamente sind. Beide oralen 5-FU-Prodrugs wurden in jeweils zwei Phase-III-Studien gegenüber dem Mayo-Clinic Schema getestet. Während sich UFT/ FA in der größeren der beiden Studien im progressionsfreien Überleben, dem wichtigsten Parameter für die Beurteilung der Effektivität einer Erstlinientherapie, dem Mayo Clinic Protokoll signifikant unterlegen zeigte (4), ergab sich hier für Capecitabin in beiden Studien kein Unterschied und für die Ansprechrate sogar ein Vorteil - wie von den Autoren auch erwähnt. Nicht zuletzt deshalb ist Capecitabin und nicht UFT von der amerikanischen FDA für die Therapie des kolorektalen Karzinoms zugelassen worden. Daneben zeichnet sich die Kombination UFT und orale Folinsäure durch erheblich höhere Medikamentenkosten als Capecitabin aus. Offen ist derzeit auch noch, ob nach 5-FU/FA/Oxaliplatin als Erstlinientherapie Irinotecan in der Second-Line Therapie nicht als Monotherapie der Kombination mit wiederum 5-FU vorzuziehen ist. Grafik 2 suggeriert hier als alleinige Option die Kombination von Irinotecan mit Infusions-5-FU/FA, ohne dass hierfür ausreichend Daten vorliegen. Lediglich für Oxaliplatin ist klar gezeigt, dass diese Substanz auch nach Versagen von 5-FU in der Zweitlinientherapie wiederum mit 5-FU kombiniert werden sollte. Irinotecan wurde in zwei großen Phase-III-Studien als Monotherapie in der Second-line-Behandlung eingesetzt und daraufhin 1998 für diese Indikation so zugelassen.

Literatur
1. Miller L, Emanuel D, Elfring G L, Baker K, and Saltz L: 60-day, all-cause mortality with first-line irinotecan/ fluorouracil/leucovorin (IFL) or fluorouracil/leucovorin (FL) for metastatic colorectal cancer (MCRC). Proc Am Soc Clin Oncol, 2002; 21: 130a, 515.
2. Bismuth H, Adam R, Levi F, Farabos C, Waechter F, Castaing D, Majno P, and Engerran L: Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg, 1996; 224: 509–520. discussion 520–502.
3. Tournigand C, Louvet C, Quinaux E, André T, Lledo G, Flesch M, Ganem G, Landi B, Colin P, Denet C, Mery-Mignard D, Risse M L, Buyse M, and DeGramont, A. FOLFIRI followed by FOLFOX versus FOLFOX followed by FOLFIRI in metastatic colorectal cancer (MCRC): Final results of a phase III study. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 124a 494.
4. Douillard J Y, Hoff P M, Skillings J R, Eisenberg P, Davidson N, Harper P, Vincent M D, Lembersky B C, Thompson S, Maniero A, and Benner S E: Multicenter phase III study of uracil/tegafur and oral leucovorin versus fluorouracil and leucovorin in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 3605–3616.

Anschrift der Verfasser:
Dr. med. Axel Grothey
Division of Medical Oncology
Mayo Clinic
200 First Street SW
Rochester, MN 55905
USA

Dr. med. Albrecht Kretzschmar
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie,
Onkologie und Tumorimmunologie
HELIOS-Klinikum Berlin, Robert Rössle Klinik
Charité, Campus Buch
13122 Berlin

Priv.-Doz. Dr. med. Ullrich Graeven
Medizinische Universitätsklinik
Knappschaftskrankenhaus
Ruhr-Universität Bochum
In der Schornau 23-25
44892 Bochum

Dr. med. Peter Reichardt
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt
Hämatologie und Onkologie
Universitätsklinikum Charité
Campus Virchow-Klinikum
Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin

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