ArchivDeutsches Ärzteblatt46/1996Anwendungsbeobachtungen (II): Nützliche Erkenntnisse über Arzneimittel im Alltag

THEMEN DER ZEIT: Aufsätze

Anwendungsbeobachtungen (II): Nützliche Erkenntnisse über Arzneimittel im Alltag

Dtsch Arztebl 1996; 93(46): A-3010 / B-2543 / C-2262

Herbold, Marlis

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LNSLNS Der Begriff "Anwendungsbeobachtung" (AWB) geht zurück auf Paragraph 67 Absatz 6 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG). Dort werden Untersuchungen, die durchgeführt werden, "um Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel ... zu sammeln", insbesondere von den Bestimmungen der Paragraphen 10, 40 bis 42 des AMG freigestellt und einer besonderen Meldeverpflichtung unterstellt.
Im Gegensatz zu klinischen Prüfungen der Phasen I bis IV sind Anwendungsbeobachtungen nicht intervenierend. Die medizinische Entscheidung über zu treffende therapeutische und diagnostische Maßnahmen, insbesondere über die Verordnung der jeweiligen Therapie, obliegt allein dem behandelnden Arzt. Es ist daher auch nicht möglich, zusätzliche diagnostische oder therapeutische Maßnahmen von allen Patienten zu fordern.
Anwendungsbeobachtungen sind in der Regel unkontrolliert. Somit sind die ermittelten statistischen Kenngrößen (Häufigkeit, Anteile, Veränderungen) in der Regel nur deskriptiv interpretierbar. Sie sind aber ideal zur Hypothesengenerierung geeignet und stehen daher nicht in Konkurrenz zu klinischen Prüfungen, sondern ergänzen das Instrumentarium der Arzneimittelforschung nach der Zulassung auf wertvolle Art und Weise. Sie eignen sich hervorragend, um Fragen nachzugehen, die sich bisher nicht oder nicht ausreichend (zum Beispiel aufgrund beschränkter Fallzahlen, ausgewählter Populationen etc.) klären ließen:
1 Reproduzierbarkeit der Ergebnisse klinischer Prüfungen unter Alltagsbedingungen,
1 Fragen der Arzneimittelutilisation (zum Beispiel bestimmungsgemäßer Gebrauch, Wirksamkeit und Verträglichkeit bei einer Population mit geringerer Compliance als in klinischen Prüfungen),
1 Charakterisierung von Einflußgrößen und Risikofaktoren (zum Beispiel Alter, Geschlecht, Behandlungsindikationen) und Erkennen von therapeutischen Wechselwirkungen beziehungsweise unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW),
1 Dokumentation von Wirksamkeit und Verträglichkeit in Patientengruppen, die in klinischen Prüfungen durch Ein- und Ausschlußkriterien nicht berücksichtigt werden konnten,
1 Erhebung des therapeutischen Langzeitnutzens,
1 Überprüfung der Anwendungssicherheit.
Um eine höchstmögliche Qualität einer Anwendungsbeobachtung zu erreichen, muß sie gewissen Standards genügen. Solche Standards1) hat vor kurzem die Arbeitsgruppe "Pharmazeutische Forschung" der Deutschen Region der Internationalen Biometrischen Gesellschaft erarbeitet.2)
Nach ihren Vorstellungen sollten zu jeder Anwendungsbeobachtung ein Beobachtungsplan und ein Beobachtungsbogen erstellt werden, um die Studie und ihre Ziele genau zu charakterisieren und Daten möglichst hoher Qualität zu erfassen.
Der Beobachtungsplan sollte unter anderem eingehen auf die Ziele der Anwendungsbeobachtung, die produktspezifischen Informationen, Kriterien zur Arzt- und Patientenauswahl. Zum letzten Punkt zählen zum Beispiel:
! Beschreibung der Arzt- und Patientenauswahl, ! Festlegung einer oberen Grenze für die Anzahl von teilnehmenden Zentren sowie einer maximalen Anzahl von zu dokumentierenden Patienten pro Zentrum,
! statistische Bewertung der Gesamtzahl der Patienten (zum Beispiel durch die Angabe von Konfidenzintervallen).
Im Plan sollten zudem der Untersuchungsablauf sowie Vorschriften zur Dokumentation der Befunde enthalten sein. Er muß auch erkennen lassen, welche organisatorischen Absprachen getroffen wurden. Beispiel: Wie und wann werden die Beobachtungsbögen an wen zurückgegeben? Wer ist für die Auswertung und Berichterstellung verantwortlich?
Neben der biometrischen Auswertung sollte ein Abschlußbericht erstellt werden. Auf jeden Fall sollten auch folgende Verantwortliche benannt werden:
– ein interner Projektleiter,
– ein Arzt (ein interner Verantwortlicher oder ein externer Leiter eines Steuerungsgremiums) und
– ein Biometriker, die alle den Beobachtungsplan unterschreiben.


Beobachtungsbogen
Der Beobachtungsbogen soll eine einheitliche Dokumentation der Beobachtungsergebnisse ermöglichen. Noch werden die Daten häufig auf Papier dokumentiert. Die Einbeziehung von EDV-Systemen zur Datenerfassung wird in Zukunft aber mehr und mehr an Einfluß gewinnen, insbesondere in den Arztpraxen.
Neben anderem ist bei den Abfragen zu beachten, daß sie von den teilnehmenden Ärzten einheitlich und unmißverständlich interpretiert werden können. Der Beobachtungsbogen sollte möglichst wenig Freitexte im Sinne eines Kommentars beziehungsweise einer Bewertung enthalten, da Texte in der Regel spontan und individuell selektiert niedergeschrieben werden und daher keine systematische Auswertung ermöglichen.
Die Dokumentation unerwünschter Ereignisse (UE) erfolgt am besten analog zur firmeneigenen Dokumentation bei klinischen Prüfungen, um einen Vergleich der UE-Profile aus klinischen Prüfungen und aus Anwendungsbeobachtungen zu ermöglichen. Wichtige Variablen in diesem Zusammenhang sind die Symptome, eine Klassifizierung in schwerwiegend/ nicht schwerwiegend, der Beginn, die Dauer, die Intensität, erfolgte Maßnahmen, der Ausgang sowie eine Kausalitätsbewertung (mit der Möglichkeit, eine Bewertung auch nicht durchführen zu können).
Zwischen dem teilnehmendem Arzt und dem pharmazeutischen Unternehmen sollte eine schriftliche Honorarvereinbarung getroffen werden. Sie beinhaltet eine genaue Beschreibung der vom Arzt zu erbringenden Leistungen (nämlich der Dokumentation der Befunde) und des dafür gezahlten Honorars. Der Betrag soll dem Dokumentationsaufwand des Arztes angemessen sein. Die Veröffentlichung der Honorarsumme ist nicht erforderlich. Eine zusätzliche Honorierung der von den Kassen erbrachten Leistungen ist nicht statthaft (vgl. Kodex des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie).
Bereits bei der Planung einer Anwendungsbeobachtung wird festgelegt, welche Arztgruppen wie eingeschlossen werden sollen. Die Auswahl kann auf verschiedene Arten erfolgen. Zwei häufige Vorgehensweisen, die auch als Mischform realisierbar sind, sind die Rekrutierung der Ärzte durch persönliche Kontakte oder die Nutzung von Mailing-Verfahren.


Unerwünschte Ereignisse
Eine der zentralen Aufgaben einer AWB ist die vom Gesetzgeber vorgegebene Risikoerfassung bei der alltäglichen Anwendung von Arzneimitteln. Neben unerwünschten Wirkungen bei bestimmungsgemäßem Gebrauch können auch Anwendungen in nicht zugelassenen Indikationen und die damit verbundenen Risiken erfaßt werden. Solche Anwendungen kommen vor und sind zulässig, da einem Arzt die Entscheidung obliegt, wie er seine Patienten therapiert.
Um eine umfassende Risikoanalyse vornehmen zu können, ist es unabdingbar, daß alle unerwünschten Ereignisse dokumentiert werden, die in einem zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels stehen. Dazu gehören zum Beispiel intra- und postoperative Komplikationen, interkurrente Erkankungen, aber auch Unfälle, die im Beobachtungsintervall auftreten. Die Dokumentation von unerwünschten Ereignissen sollte generell in Analogie zu der von klinischen Prüfungen erfolgen.
Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen muß ein Hersteller dem Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden melden (vgl. 5. AMG-Novelle, § 29 Abs. 1 Satz 2). Bei nicht schwerwiegenden UAW sind Aufzeichnungen zu führen, die auf Anforderung des Amtes oder aber in bestimmten Zeitabständen vorzulegen sind. Ärzte wiederum sind nach der Berufsordnung (Paragraph 30 Abs. 7) verpflichtet, unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft zu melden.
Da die Verträglichkeitsbewertung eines Arzneimittels oft Hauptanliegen einer Anwendungsbeobachtung ist, sollte bei den Daten zu unerwünschten Ereignissen besonders auf Vollständigkeit und Korrektheit geachtet werden. Sowohl die Plausiblitätsprüfung der Daten als auch die Bildung von Subgruppen im Rahmen der Auswertung werden durch Kodierungen erleichtert. Neben den Konsistenzprüfungen über die Dateneingabemaske sollten weitere Konsistenz- und Plausibilitätsprüfungen erfolgen. Im allgemeinen gelten Nachfragen in einer AWB bezüglich fehlender und unplausibler Werte als zu aufwendig. Bei unerwünschten Ereignissen sind sie jedoch zu empfehlen.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-3010–3012
[Heft 46]


Anschrift der Verfasserin:
Dr. rer. biol. hum. Marlis Herbold
Hoechst AG Hoechst Marion
Roussel Deutschland
Königsteiner Straße 10
65812 Bad Soden

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