Rekombinante Beta-Interferone: Immunmodulatorische Therapie der schubförmigen Multiplen Sklerose

Die immunmodulatorische Therapie der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose gewinnt vor dem Hintergrund der wachsenden Erkenntnisse zur Pathogenese dieser chronisch-entzündlichen Erkrankung des Zentralnervensystems zunehmend an Bedeutung. In zwei großen Multizenter-Studien konnte nun gezeigt werden, daß gentechnologisch unterschiedlich hergestellte Beta-Interferone (IFN-b1a und IFN-b1b) in ähnlicher Weise die Anzahl neu auftretender Krankheitsschübe deutlich reduzieren. Die beiden jetzt publizierten Untersuchungen sollen in dieser vergleichenden Darstellung im Hinblick auf Verträglichkeit, therapeutischen Effekt und die Einsatzmöglichkeiten beim Patienten diskutiert werden.

Seit Januar 1996 steht das rekombinante Interferon-beta 1b (Betaferon) nach seiner europäischen Zulassung für die Behandlung der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose zur Verfügung und ist in der Bundesrepublik allgemein verschreibungsfähig. Der Wirkungsnachweis dieser Substanz wurde in einer großen nordamerikanischen Therapiestudie erbracht: Anzahl, Schwere und Dauer von Schüben sowie die krankheitsbedingte Aktivität in kernspintomographischen Aufnahmen des Gehirns waren in der Behandlungsgruppe vermindert (5, 6, 7). Eine ausführliche deutschsprachige Analyse dieser Studie wurde am gleichen Ort bereits vor zwei Jahren veröffentlicht (4). Empfehlungen zur Indikationsstellung der Behandlung mit Interferon-b1b liegen vom Qualitäts-Standardkomitee der American Academy of Neurology (AAN) und, in leicht modifizierter Form, vom Ärztlichen Beirat der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) vor (Textkasten).
In den USA werden bereits etwa 40 000 und bundesweit über 2 500 MS-Patienten mit diesem Medikament behandelt. Aufgrund epidemiologischer Schätzungen ist mit 15 000 bis 20 000 Erkrankten zu rechnen, die entsprechend den Indikationskriterien der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (Textkasten) für die Behandlung mit b-Interferonen potentiell in Frage kommen.
Interferon-b1b (Betaferon) ist derzeit das einzige in Deutschland für die Behandlung der MS zugelassene Interferonpräparat. Die Zulassungsanträge für zwei weitere Beta-Interferone liegen dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte vor. Es handelt sich hierbei um das in eukaryonten Zellen rekombinant hergestellte Interferon-b1a (Avonex der Firma Biogen und Rebif der Firma Serono) (Tabelle 1). Unklar war bisher, ob die mit Interferon-b1b erzielten Ergebnisse auch für die anderen gentechnologisch hergestellten b-Interferone zutreffen.
Mittlerweile liegen publizierte Daten zur klinischen Wirksamkeit von Interferon-b1a (7) bei der MS sowie eine Auswertung der Fünf-Jahres-Ergebnisse von Interferon-b1b (6) vor und erlauben eine vergleichende Betrachtung dieser gentechnologischen Präparate. Einen Überblick über die größeren, mit b-Interferonen durchgeführten klinischen Studien bei der MS gibt die Tabelle 1. Wir wollen anhand der vorliegenden Publikationen die Effekte der beiden b-Interferone auf die klinischen Parameter Häufigkeit, Dauer und Schwere der Schübe, Krankheitsverlauf und Verträglichkeit sowie die kernspintomographischen Veränderungen vergleichen.

Vergleichbarkeit derTherapiestudien
In beiden Studien wurden Patienten mit gesicherter MS (16) vom schubförmigen Verlaufstyp untersucht. Es mußten mindestens zwei dokumentierte Schübe in den vorangegangenen zwei Jahren (Betaferon-Studie: IFNb1b) oder drei Jahren (Avonex-Studie: IFN-b1a) aufgetreten sein. Entsprechend dieser Vorgabe war die Schubrate vor Studienbeginn in der Avonex-Studie geringfügig niedriger (Tabelle 2). In die Betaferon-Studie wurden Patienten mit einem Behinderungsgrad auf der Funktionsskala EDSS (expanded disability status scale, "Kurtzke-Skala") (9) bis 5,5 (entspricht einer Gehfähigkeit von 100 Meter ohne Hilfe und Ruhepause) aufgenommen, während die Patienten in der Avonex-Studie weniger behindert waren (bis EDSS 3,5; entspricht einer vollen Gehfähigkeit, aber einer mäßigen Behinderung in einem neurologischen Funktionssystem). Interessanterweise war die Erkrankungsdauer bei den Patienten in der Avonex-Studie mit über sechs Jahren deutlich länger als in der Betaferon-Studie (Tabelle 2). Hieraus läßt sich schließen, daß vorwiegend Patienten mit primär schon leichterem Krankheitsverlauf in die Avonex-Studie aufgenommen wurden. Hinsichtlich der Randomisierung nach Alter und Geschlecht ergaben sich keine Unterschiede. Ebenso waren die Ausschlußkriterien bezüglich immunsuppressiver Vorbehandlungen vergleichbar. Die Therapien wurden entweder mit selbst verabreichter Subkutan-Applikation (Betaferon) jeden zweiten Tag oder einmal pro Woche intramuskulär durch medizinisches Hilfspersonal (Avonex) durchgeführt. Als Komedikation waren nichtsteroidale Antiphlogistika in der Betaferon-Studie als Bedarfsmedikation erlaubt, während in der AvonexStudie 650 mg Acetaminophen/Paracetamol oral regelmäßig vor und nach der Injektion gegeben wurden. Unabhängig von der Prüfsubstanz war es in beiden Studien erlaubt, MS-Schübe mit hochdosierter Kortikosteroid-Stoßtherapie zu behandeln.

Klinische Effektivität
Beide Studien unterscheiden sich hinsichtlich der primären Zielparameter. Während in der Betaferon-Studie die jährliche Schubrate und die Anzahl schubfreier Patienten Hauptzielkriterien waren, wurde in der AvonexStudie die Zeit bis zum Auftreten einer anhaltenden Verschlechterung um > 1 Punkt auf der EDSS als primärer Endpunkt definiert.
Verglichen werden im folgenden die Zwei-Jahres-Ergebnisse beider Studien, und ergänzend werden die FünfJahres-Beobachtungen der Betaferon-Studie referiert, die Aussagen über die Persistenz der Effekte erlauben.
In beiden Untersuchungen fand sich eine signifikante Reduktion der jährlichen Schubrate, welche in der Betaferon-Studie nur in der Hochdosisgruppe (8 MIU IFN-b1b) klinisch relevant war, aber auch noch nach fünf Jahren meßbar blieb (Tabelle 3).
Die Anzahl schubfreier Patienten war in der Plazebogruppe (26 Prozent) der Avonex-Studie im Vergleich relativ hoch (16 Prozent im gleichen Zeitraum in der Betaferon-Studie), was dem insgesamt leichteren MSVerlauf entspricht. Unabhängig davon bestand aber für diesen Parameter ein deutlicher Unterschied zwischen der Verum- und der Plazebogruppe in beiden Studien, der in der Betaferonstudie signifikant war. Die Zeit bis zum Auftreten des ersten Schubes innerhalb der Studie war unter der Therapie mit IFN-b1b deutlich gegenüber Plazebo verlängert, während sich beim IFN-b1a kein signifikanter Unterschied gegenüber Plazebo zeigte.
Die Kriterien, die zur Beurteilung der Krankheitsprogression herangezogen wurden, sind in beiden Untersuchungen ähnlich. Eine anhaltende Verschlechterung von einem Punkt auf der EDSS wurde gewertet, wenn diese mindestens 90 Tage (Betaferon) oder sogar mindestens sechs Monate (Avonex) nachweisbar war. Hierbei ist die Bestätigung der Verschlechterung nach sechs Monaten als sicherer Nachweis einer Progression zu werten, da eine protrahierte Rückbildung von Symptomen eines Schubes zu diesem Zeitpunkt nicht wahrscheinlich ist (3). Die Ergebnisse zeigen, daß eine signifikante Reduktion der Krankheitsprogression innerhalb der zweijährigen Beobachtungszeit in der Avonex-Studie erreicht werden konnte (Verschlechterung bei 22 Prozent in der Verumgruppe versus 35 Prozent in der Plazebogruppe; p = 0,02). Betrachtet man eine Untergruppe der Patienten, die bei Behandlungsbeginn bereits eine merkliche Funktionseinschränkung zeigten (EDSS 2,5–3,5), so war der Effekt des IFN-b1a noch ausgeprägter, da sich in dieser Population eine raschere Progressionsrate in der Plazebogruppe fand. Die Zwei-Jahres-Daten der Betaferon-Studie zeigen hier keine signifikanten Unterschiede (Tabelle 3). Ein deutlicher Trend ergibt sich aber nach fünfjähriger Beobachtungszeit. Zu diesem Zeitpunkt hatten sich 46 Prozent der Patienten unter Plazebo, aber nur 35 Prozent unter der hochdosierten IFN-b1b-Therapie (8 MIU) verschlechtert (p = 0,096).

Kernspintomographische Befunde
Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns zum Nachweis entzündlicher Läsionen hat in den letzten Jahren in der Beurteilung klinischer MS-Therapiestudien zunehmend an Bedeutung gewonnen (10, 11, 12, 20). Für Interferon-b1b konnte gezeigt werden, daß es die lokale Blut-Hirnschrankenstörung (Gadoliniumanreicherung im MRT), welche eine wichtige Rolle bei der Entstehung neuer Krankheitsherde spielt, verhindern kann (20).
In beiden referierten Studien wurden jährliche Kernspintomographien durchgeführt, wobei in der AvonexStudie neben Veränderungen in den T2-gewichteten Aufnahmen zusätzlich Gadolinium (Gd) anreichernde Läsionen ausgewertet wurden. Da in beiden Studien unterschiedliche Quantifizierungsmethoden zur Anwendung kamen, kann lediglich ein Vergleich der relativen Veränderungen innerhalb der Studiengruppen erfolgen. Die Ausgangswerte für T2-gewichtete Läsionen waren in der Betaferon-Studie relativ homogen verteilt, während sich in der Avonex-Studie im Median ein deutlich größeres Volumen T2gewichteter Läsionen in der Plazebo- (8510 mm3) als in der Verumgruppe (5520 mm3) fand (Tabelle 4). Der Verlauf der kernspintomographischen Daten unter der Therapie zeigt, daß beide Präparate die Zunahme T2gewichteter Läsionen bremsen, wobei der signifikante Effekt gegenüber Plazebo in der Betaferon-Studie sowohl nach zwei als auch nach fünf Jahren nachweisbar ist. Erstaunlicherweise fand sich in der Avonex-Studie nach zwei Jahren nicht nur in der Verumgruppe eine Besserung der Befunde, sondern auch in der Plazebogruppe, so daß zwischen beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied bestand. Da sich aber ein deutlicher Effekt auf die Zahl Gd anreichernder Läsionen fand, kann man vermuten, daß ein früher Schritt in der Läsionsentstehung durch IFN-b1a positiv beeinflußt wird (8). Eine weitere mögliche Erklärung ist der häufigere Einsatz der Kortikosteroid-Stoßtherapie zur Schubbehandlung in der Plazebogruppe, was einen Einfluß auf die Läsionsentstehung haben kann (2), oder aber die regelmäßige orale Gabe von Acetaminophen zusammen mit der intramuskulären Injektion. Eine überzeugende Auflösung dieser Diskrepanz ist derzeit nicht möglich.

Sicherheit der Behandlung mit Beta-Interferonen
Ein wesentliches Augenmerk wurde in beiden Studien auf die Verträglichkeit der Medikation gelegt. Beim Vergleich der unter Therapie auftretenden Nebenwirkungen ist folgendes zu bedenken: Neben den immanenten Substanzunterschieden können die unterschiedlichen Protein-Konzentrationen, Applikationsarten (s.c. versus i.m.) und -frequenzen sowie die Begleitmedikation (zum Beispiel Acetaminophen) einen wesentlichen Einfluß auf das Auftreten von Nebenwirkungen haben.
In beiden Studien fanden sich in den ersten Therapiewochen gegenüber Plazebo signifikant häufiger auftretende grippeähnliche Symptome, die in der Regel für einige Stunden nach der Injektion anhielten. Lokale Reaktionen an der Einstichstelle waren ein Problem in der Betaferon-Studie. Sie traten in der Verumgruppe mit 8 MIU bei 85 Prozent der Patienten auf. Häufig lassen sich durch einfache Hilfsmittel, wie Wechseln der Nadel vor Injektion, Kühlen der Injektionsstelle und Massage der Haut nach Injektion diese Beschwerden reduzieren. Interessanterweise führte die intramuskuläre Injektion von sechs MIU IFN-b1a lediglich bei 12 Prozent zu Hautreaktionen (Tabelle 5).
In beiden Studien wurde je ein Todesfall in der Verumgruppe berichtet (Suizid in der Betaferon-Studie; fulminante Lungenembolie in der Avonex-Studie). Vergleicht man das Auftreten von Depressionen unter der Therapie, so ergibt sich in beiden Studien kein signifikanter Unterschied zwischen Verum- und Plazebogruppe. Eine erhöhte Rate an Selbstmordversuchen konnte in beiden Studien im Zusammenhang mit der Studienmedikation nicht gesehen werden. Aus epidemiologischen Untersuchungen ist bekannt, daß Depressionen und Suizidversuche bei MS-Patienten gegenüber der Normalbevölkerung signifikant häufiger auftreten, wodurch die insgesamt relativ hohen Angaben in beiden Studien erklärt werden können (Tabelle 5).
An pathologischen Laborwerten fielen vorübergehende Leukopenien ohne Hinweise für opportunistische Infektionen sowie vereinzelt mäßige Anstiege der Transaminasen im Hochdosisarm der Betaferon-Studie auf.
Die klinische Relevanz des Auftretens neutralisierender Antikörper unter der b-Interferon-Behandlung ist nicht eindeutig geklärt. In beiden Studien fanden sich während der ersten beiden Behandlungsjahre in einer nicht unerheblichen Anzahl der mit Verum behandelten Patienten solche Antikörper (45 Prozent in der Acht-MIUGruppe der Betaferon-Studie und 22 Prozent in der Verumgruppe der Avonex-Studie). Während sich in der Avonex-Studie kein Hinweis für einen Verlust der therapeutischen Wirksamkeit von IFN-b1a nach Auftreten von neutralisierenden Antikörpern fand (7), war in der Betaferon-Studie bei Patienten mit neutralisierenden Antikörpern im zweiten und dritten Behandlungsjahr ein Wirkungsverlust nachweisbar (6). Im Verlauf schien die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern bei beiden Interferonen keinen Einfluß auf die Krankheitsprogression (gemessen an der EDSS) zu haben. Die derzeit verwendeten Nachweisverfahren dieser Antikörper sind nicht einheitlich, so daß die Bedeutung der vorliegenden Befunde noch nicht abschließend beurteilt werden kann. Wahrscheinlich besteht eine Kreuzreaktivität der neutralisierenden Antikörper mit den anderen b-Interferonen. Der Nachweis neutralisierender Antikörper während der Behandlung kann anhand der vorliegenden Ergebnisse also noch nicht zu therapeutischen Entscheidungen herangezogen werden.

Schlußfolgerung und Ausblick
Die vorliegenden Ergebnisse zweier Multizenter-Studien zur Behandlung der schubförmig verlaufenden MS mit Beta-Interferonen belegen, daß sowohl mit IFN-b1b (Betaferon) als auch IFN-b1a (Avonex) in den untersuchten Dosierungs- und Applikationsformen eine signifikante Reduktion der Schubrate bei Patienten mit schubförmig verlaufender MS erreicht wird. Der beschriebene Einfluß auf die kernspintomographischen Veränderungen spricht dafür, daß beide Präparate die Entwicklung neuer Läsionen bremsen, wodurch ein aktiver Eingriff in das immunpathologische Geschehen bei der MS vermutet werden kann. Experimentelle Untersuchungen verschiedener Arbeitsgruppen belegen, daß beide Beta-Interferone die Zytokinexpression verändern, die IFN-g-induzierte Expression von Histokompatibilitätsantigenen der Klasse II antagonisieren, die Suppressorfunktion von bestimmten T-Lymphozyten verbessern und die Adhäsion von Lymphozyten vermindern (1, 13, 14, 18, 19, 21).
Neben der Reduktion der Schubfrequenz ist der Einfluß beider Substanzen auf die Krankheitsprogression bemerkenswert. Hier konnte gezeigt werden, daß IFN-b1a den Zeitpunkt bis zur anhaltenden Verschlechterung von neurologischen Symptomen deutlich verzögert, und nach zwei Jahren fanden sich in der Verumgruppe signifikant weniger Patienten, die sich um einen Punkt auf der neurologischen Funktionsskala verschlechtert hatten, als in der Plazebogruppe. Die Fünf-Jahres-Ergebnisse der Betaferon-Studie zeigen hier zwar keine signifikanten Unterschiede zwischen Verum und Plazebo, aber einen sichtbaren Trend in der Kaplan-MeierAnalyse.
Es liegen mit IFN-b1a und IFN-b1b zwei wichtige Substanzen zur Behandlung der schubförmigen MS vor, die sich im wesentlichen durch den gentechnologischen Herstellungsweg unterscheiden. Die Verträglichkeit beider Substanzen ist gegeben und kann durch zusätzliche Maßnahmen, zum Beispiel den Einsatz nichtsteroidaler Antiphlogistika, noch optimiert werden. Obwohl tierexperimentell für beide Substanzen keine teratogene oder mutagene Wirkung nachgewiesen wurde, sollte aufgrund mangelnder Erfahrungen beim Menschen eine Therapie mit b-Interferonen bei geplanter Schwangerschaft nicht begonnen und bei aufgetretener Gravidität abgebrochen werden.
Über die Dauer der Therapie können bisher keine sicheren Angaben gemacht werden. Die vorliegenden Studienergebnisse deuten aber darauf hin, daß der Therapieeffekt anhaltend ist und somit zumindest eine mehrjährige Behandlung gerechtfertigt erscheint. In dem Zusammenhang ist die Frage von Bedeutung, ob es Marker gibt, die ein frühzeitiges Ansprechen auf die Therapie anzeigen. Das Kernspintomogramm (zum Beispiel in halbjählichem Untersuchungsabstand) kann mit zur Beurteilung des Therapieeffektes herangezogen werden (20). Immunologische Parameter des Krankheitsverlaufes werden derzeit in mehreren Studien auf ihre Aussagekraft hin untersucht. Ferner wird zu klären sein, ob sich die bisherigen Hinweise darauf bestätigen, daß neutralisierende Antikörper gegen IFN-b tatsächlich zum Wirkungsverlust führen. Hier wären dann weitere Schritte zur Unterdrückung einer solchen Immunreaktion denkbar.
Ob die vielversprechenden Ergebnisse von b-Interferonen bei der Behandlung der schubförmigen MS auch den Einsatz bei anderen Verlaufsformen der Erkrankung rechtfertigen, wird derzeit in drei großen, europaweit laufenden multizentrischen Studien (Tabelle 1) geprüft.
In Anbetracht der hohen Behandlungskosten für IFN-b1a und IFN-b1b (25 000 bis 30 000 DM pro Jahr) stellt sich die Frage nach kostengünstigeren Alternativen. Das seit Jahren bekannte und immer noch häufig verwendete Azathioprin konnte in den bisher vorliegenden multizentrischen Studien keine vergleichbar günstigen Effekte wie eines der beiden b-Interferone zeigen; die in den 80er Jahren durchgeführten Untersuchungen genügen auch nicht heutigen Standards bezüglich des Studiendesigns und enthalten keine kernspintomographische Begleitdokumentation. Dennoch profitieren offenbar einzelne Patienten von diesem Medikament. Auch wurden nach schubfreiem Verlauf unter der Azathioprinbehandlung gehäuft Schübe beim Absetzen beobachtet (17). Um den Stellenwert dieses Immunsuppressivums in der Therapie der MS eindeutig zu klären, wäre eine Vergleichsstudie Beta-Interferon versus Azathioprin vonnöten.
Zusammenfassend können wir keine Überlegenheit eines der beiden b-Interferonpräparate feststellen. Wie näher erläutert, sind differenzierte Vergleiche zwischen beiden Therapiestudien nur eingeschränkt möglich. Zum jetzigen Zeitpunkt kann aber davon ausgegangen werden, daß die Substanzklasse der b-Interferone einen wichtigen Stellenwert in der Behandlung der MS einnehmen wird und einen Ansatzpunkt für weitere immunmodulatorische Therapieansätze darstellt.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-3022–3027
[Heft 46]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Peter Rieckmann
Neurologische Klinik der Julius-Maximilians-Universität
Josef-Schneider-Straße 11
97080 Würzburg
Hans-Peter Hartung
Klaus Toyka>

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