ArchivDeutsches Ärzteblatt43/2003Immunsuppression bei Morbus Crohn: „Hit hard and early“– eine neue Therapiestrategie

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Immunsuppression bei Morbus Crohn: „Hit hard and early“– eine neue Therapiestrategie

Dtsch Arztebl 2003; 100(43): A-2787 / B-2326 / C-2181

Stallmach, Andreas; Zeitz, Martin

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LNSLNS Zusammenfassung
Die aktuelle Therapie beim Morbus Crohn zielt auf das Überwinden des akuten Schubes. Anti-inflammatorische Therapien mit 5-Aminosalicylsäure oder Glucocorticoiden bessern in der Regel die Akutsymptomatik, besitzen aber keine abheilungsinduzierenden Effekte auf entzündliche Veränderungen in der Darmmukosa. Eine immunsuppressive Behandlung mit Azathioprin/6-Mercaptopurin verlängert die Remission und bewirkt die Rückbildung entzündlicher Veränderungen im Darm. Bei Subgruppen von Patienten vermitteln neue biologische Therapieformen, wie zum Beispiel Antikörper gegen TNF-a, ein rasches klinisches Ansprechen, welches von der Abheilung der Läsionen begleitet ist und sichern bei wiederholter Gabe die Remission. Begrenzend sind die hohen Kosten, die potenziellen Nebenwirkungen und unbekannten Langzeitkomplikationen. In kontrollierten Studien muss überprüft werden, ob neue Endpunkte der antiinflammatorischen Therapie („mucosal healing“) definiert werden müssen und ob die Patienten langfristig von einem solchen Paradigmenwechsel profitieren.

Schlüsselwörter: Morbus Crohn, Immuntherapie, unerwünschte Arzneimittelwirkung, Prognose, „mucosal healing“

Summary
Hit Hard and Early:
A New Therapeutic Strategy of Immunosuppression in Crohn’s Disease
Current therapy of Crohn’s disease is aimed to induce remission in active disease. Antiinflammatory therapies, such as 5-aminosalicylates or corticosteroids, generally improve the acute symptoms, but do not induce healing of inflammatory lesions in the intestinal mucosa. Immunosuppressive treatment with azathioprine/6-mercaptopurine manages to sustain remission and also has a healing effect on
mucosal inflammatory changes. In sub-groups of patients new biological therapies, such as anti-TNF-a antibodies, provide quicker clinical improvement accompanied by healing of the lesion. With continuous treatment they also might lead to long-term remission. However, these antibodies are expensive, and potential side effects and long-term complications are as yet unknown. Controlled studies need to investigate whether new end points of antiinflammatory therapy (mucosal healing) have to be defined and whether patients can profit from such a paradigm shift in the long run.

Key words: Crohn’s disease, immunotherapy, side effect, prognosis, mucosal healing

Wenn auch in den letzten Jahren große Fortschritte insbesondere im Verständnis der Pathogenese des Morbus Crohn erreicht wurden, sind bisher für die große Mehrheit der Patienten keine kausalen Therapieansätze etabliert. Im Wesentlichen bilden empirisch überprüfte Konzepte die Basis für die medikamentöse Therapie. Je nach Schweregrad der Erkrankung werden systemisch oder topisch wirkende Steroide und/oder 5-Aminosalicyl-säurepräparate eingesetzt. Durch diese Maßnahmen kann bei circa 70 bis 90 Prozent der Patienten ein ausreichender therapeutischer Effekt erreicht und eine Remission induziert werden (20).
Verbesserung der Remissionserhaltung
Bei Patienten mit M. Crohn stellt häufig das Auftreten von Rezidiven das klinisch relevante Problem dar. So zeigte sich in einer epidemiologischen Untersuchung unter einer kombinierten Therapie mit Glucocorticoiden und 5-Aminosalicylaten (5-ASA) eine Rezidivrate von 50 Prozent in 12 Monaten (13). Leider hat eine Therapie mit 5-ASA (3) oder Budesonid (14) keine ausreichende Wirksamkeit in der Remissionserhaltung, sodass bei Patienten mit M. Crohn diese Therapieformen in der Rezidivprophylaxe generell keinen Stellenwert haben.
Würden alle Patienten, die innerhalb eines Jahres nach Überwinden der akuten Symptomatik ein Rezidiv erleiden, mit den etablierten Immunsuppressiva Azathioprin oder Methotrexat behandelt werden, wäre bei circa 50 Prozent dieser Patienten mit einer langfristigen Remission zu rechnen. Entsprechend dieser Rechnung müssten aber 25 Prozent aller Patienten eine anderweitige immunsuppressive Therapie erhalten. Diese Patienten werden zurzeit entweder durch chirurgische Interventionen, wiederholt mit hochdosierten Glucocorticoiden oder mit anderen Immunsuppressiva (zum Beispiel im Rahmen von Heilversuchen oder von Studien) behandelt. Bei einer Prävalenz von circa 50 Patienten mit M. Crohn pro 100 000 Einwohner und der Annahme, dass jeder zweite Patient mit M. Crohn innerhalb eines Jahres einen akuten Schub erleidet, kann bei etwa 6 M.-Crohn-Patienten pro 100 000 Einwohner pro Jahr keine langfristige Rezidivfreiheit erreicht, beziehungsweise diese nur unter Inkaufnahme von ausgeprägten Nebenwirkungen realisiert werden. Somit würde in Deutschland bei circa 5 000 Patienten pro Jahr Handlungsbedarf bestehen (17).
Abheilung in der Darmmukosa
Die hohe Rezidivrate nach Überwinden des akuten Schubes wirft die Frage auf, ob mit Besserung der klinischen Symptomatik die relevanten Therapieziele bei M. Crohn erreicht werden. Bei der rheumatoiden Arthritis – die zahlreiche Parallelen in der Pathogenese zum M. Crohn aufweist – hat sich neben der Beschwerdefreiheit und der damit verbundenen Verbesserung der Lebensqualität die Hemmung der Gelenkdestruktion, also die Beeinflussung des morphologischen Korrelats der Entzündung, als wesentliches Therapieziel etabliert. Im Rahmen einer so genannten „hit hard and early-Therapiestrategie“ (9) werden frühzeitig sehr potente Immunsuppressiva eingesetzt, um die Progression der Gelenkdestruktion zu verhindern (10). Mit dieser Strategie, die auf die Besserung des morphologisch erfassbaren entzündlichen Korrelats abzielt, kann ein günstigerer Langzeitverlauf erreicht werden, als bei rein symptomorientierter Behandlung (6, 16). In Analogie könnte sich in der Gastroenterologie neben der Besserung der akuten Symptomatik die Abheilung der endoskopisch nachweisbaren Veränderungen, zum Beispiel der Ulzerationen, als ein neues, anzustrebendes Therapieziel ergeben. Daten, die diesen Analogieschluss begründen, wurden bisher nur in sehr wenigen Studien vorgelegt. Retrospektive Untersuchungen aus chirurgischen Patientenkollektiven zeigen, dass dem klinischen Rezidiv das endoskopische circa zwei Jahre vorausgeht. Hieraus könnte abgeleitet werden, dass ausgeprägte entzündliche Veränderungen der Darmmukosa als Risikofaktor für ein erneutes Rezidiv zu verstehen sind. Im Widerspruch dazu steht die Beobachtung, dass im akuten Schub zwischen dem Ausmaß und Schweregrad der endoskopisch nachweisbaren Veränderungen und dem klinischen Krankheitsbild keine Korrelation besteht (12). Dieses scheint aber nur für die akute Situation zu gelten und somit eine Momentaufnahme zu sein. So hat die gleiche Arbeitsgruppe um Modigliani nachgewiesen, dass bei Patienten mit M. Crohn tiefe Ulzerationen der Darmmukosa bei einer Indexkoloskopie für den Langzeitverlauf (also über Jahre) von großer prädiktiver Bedeutung sind (1).
Wahl der Immunsuppressiva
Durch welche Intervention kann bei M. Crohn im akuten Schub eine Abheilung der entzündlichen Veränderungen erreicht werden? Allgemein wird akzeptiert, dass durch eine Steroidstoßtherapie – auch wenn sie trotz der damit verbundenen Nebenwirkungen über mehrere Wochen durchgeführt wird – keine signifikante Abheilung der entzündlichen Veränderungen erreicht werden kann. Der frühzeitige Einsatz von Immunsuppressiva, vor allem bei jungen Patienten mit M. Crohn wird häufig wegen der vermeintlich hohen Nebenwirkungsrate gefürchtet. Tatsächlich sind bei sachgerechter Anwendung und entsprechenden Kontrollen schwere Nebenwirkungen sehr selten; in den Fällen gravierender Toxizität lassen sich meist Behandlungsfehler (zum Beispiel falsche Dosierung, fehlende Kontrolluntersuchungen oder Nichtbeachtung früher Hinweise auf eine Unverträglichkeit) als Ursache identifizieren. Azathioprin beziehungsweise sein aktiver Metabolit 6-Mercaptopurin hat in der Therapie des häufig rezidivierenden M. Crohn beziehungsweise bei chronischer Krankheitsaktivität einen festen Stellenwert. Analysen der Cochrane-Gruppe ergaben eine Reduktion des Rezidivrisikos um den Faktor 2,51, das heißt 4 Patienten müssen behandelt werden, damit ein Patient profitiert. Die Möglichkeit Steroide zu reduzieren wird um den Faktor 3,86 verbessert (von drei Patienten profitiert mindestens einer). Aufgrund dieser Daten hat die Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten zur Therapie des M. Crohn Azathioprin als Immunsuppressivum der ersten Wahl empfohlen (20). Neben dem gesicherten remissionserhaltenden Effekt und der Steroid einsparenden Potenz gibt es Hinweise, dass die Therapie mit dieser Substanz sowohl beim Rezidiv nach medikamentöser Therapie als auch beim Rezidiv in der postoperativen Situation bei circa 50 bis 70 Prozent der Patienten zum Abheilen endoskopisch nachweisbarer Veränderungen und zur Rückbildung der histologisch nachweisbaren Läsion führt (4). Ob Patienten mit mukosaler Abheilung durch die Azathioprinmedikation eine niedrigere Rezidivrate haben als Patienten mit persistierenden entzündlichen Veränderungen, ist noch eine offene Frage. Bei chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen, insbesondere beim M. Crohn, findet man im entzündlich veränderten Gewebe eine Ansammlung von aktivierten Makrophagen/Monozyten, die den Tumor-Nekrose-Faktor-a (TNF-a) freisetzen. Klinische und zellbiologische Untersuchungen zeigen, dass dieses proinflammatorische Zytokin eine zentrale Rolle in der Induktion und Perpetuierung der Entzündung besitzt. Mit der Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern gegen TNF-a hat sich für den M. Crohn eine Therapieform etabliert, die bereits vorher erfolgreich bei rheumatoider Arthritis eingesetzt wurde. In großen internationalen Multicenterstudien wurde die klinische Wirksamkeit von Infliximab (Remicade), einem murinen Antikörper gegen humanes TNF-a, bei dem der Fc-Teil und Anteile des Fab-Fragmentes durch humane IgG1-Sequenzen ersetzt wurden, getestet.
In der Zusammenfassung der verschiedenen Studien erweist sich dieser Antikörper bei akutem, teilweise auch therapierefraktärem M. Crohn sowie bei Patienten mit Fisteln als wirksam (21, 15). Hier ergeben sich jedoch zwei Probleme: Zum einen, und dieses erscheint als Hauptproblem für die klinische Praxis, ist Infliximab nur bei einem Teil der Patienten wirksam. Je nach Studie wird der Gesamtanteil der Patienten, die eine Remission erreichen, mit 30 Prozent bis maximal 50 Prozent angegeben. Prädiktive Parameter, die das Ansprechen auf Infliximab vorhersagen, sind bisher nicht etabliert. In einer 1-Jahres-Studie (ACCENT I) zum Remissionserhalt durch Infliximab wurde in den Verumgruppen eine Ansprechrate von 17 bis 22 Prozent, bezogen auf das Gesamtkollektiv, beobachtet. In der Placebogruppe betrug die Ansprechrate lediglich 9 Prozent (8). Die Anzahl von Patienten, die behandelt werden muss, um einen Therapieerfolg zu erreichen (number needed to treat [NNT]) beträgt also etwa 9 bis 10. Bezieht man den Anteil der Patienten, die sich nach 54 Wochen in Remission befanden, nur auf das Kollektiv der Patienten, die nach zwei Wochen ein Ansprechen auf die erste Gabe von Infliximab zeigten (und nur diese Patienten wurden in der Studie weiter behandelt), ergeben sich Ansprechraten in der Verumgruppe, die von 29 bis 39 Prozent reichen. Dieses scheint abhängig von der Menge des eingesetzten Antikörpers (5 mg/kg/KG beziehungsweise 10 mg/kg/KG) zu sein.
Aufgrund dieser Daten ist jüngst von der europäischen Zulassungsbehörde CPMP ein positives Votum für die Wiederholungsbehandlung mit Infliximab bei aktivem Morbus Crohn abgegeben worden. Auch ist diese Therapie, und dieses ist das zweite klinisch relevante Problem, mit potenziell vital bedrohlichen Nebenwirkungen verbunden (19). Seit der Erstzulassung im Jahr 1998 wurden weltweit mehr als 200 000 Patienten mit Infliximab behandelt. Bis Mai 2001 wurden 202 Todesfälle, die zu fast 50 Prozent im Zusammenhang mit Infektionen standen, gemeldet. Dabei spielen schwere und atypische Verlaufsformen von Tuberkulose einschließlich extra-pulmonaler Lokalisation eine besondere Rolle. Insgesamt ergibt sich somit aus diesen Daten eine potenzielle Mortalitätsrate von circa 1 auf 1 000 Anwendungen.
Unter sorgfältigen Auswahlbedingungen der Patienten scheint diese Rate jedoch deutlich niedriger zu sein (7). Neben den Infektionen muss der mögliche Einfluss von TNF-a-Antagonisten beziehungsweise Inhibitoren auf die Entstehung von Lymphomen erwähnt werden. In einer kürzlich erschienen Fallsammlung wird von 26 Patienten berichtet, die nach einer Therapie mit Infliximab beziehungsweise Etanercept, einem löslichen TNF-a-Rezeptor, eine lymphoproliferative Erkrankung entwickelt haben. Der amerikanischen Food and Drug Administration sind zwischen November 2001 und September 2002 weitere 68 Fälle mit einer möglichen Assoziation zwischen Lymphomentstehung und dieser Medikation gemeldet worden (2). Da per se eine erhöhte Lymphominzidenz bei Patienten mit schwer verlaufenden chronisch entzündlichen Erkrankungen bekannt ist, können zum aktuellen Zeitpunkt keine Aussagen zur Kausalität gemacht werden. Beim Einsatz dieses Therapieprinzips sollten Patienten jedoch auf das mögliche Risiko und auf die Therapiekosten hingewiesen werden. Bei dem aktuellen Apothekenabgabepreis würden sich bei einem 75 kg schweren Patienten beim Einsatz in üblicher Dosierung (5 mg/kg KG) Therapiekosten von circa 3 300 Euro ergeben. Ungeachtet dieser Aspekte ist auch der wiederholte Einsatz von Infliximab bei ausgewählten Patienten nach Ausschöpfung der anderen Therapiemöglichkeiten sinnvoll und nützlich. Diese sollte in Anlehnung an die ACCENT-I-Studie erfolgen, sodass die wiederholten Applikationen alle acht Wochen durchgeführt werden. Es ergeben sich somit monatliche Therapiekosten von circa 1 770 Euro. Zusätzlich sollte zu dieser Therapie mit Infliximab die sonstige immunsuppressive Therapie mit Azathioprin oder MTX fortgesetzt werden.
Intensivierte Immunsuppression
Ein besonderer Aspekt in der Therapie mit Infliximab ist die Wirkung auf die entzündlichen Veränderungen im Intestinaltrakt von Patienten mit M. Crohn. Schon in der ersten, 1995 erschienenen Publikation zur Wirkung von Infliximab beim M. Crohn hoben die Autoren auf eine rasche Abheilung der Crohn-typischen Veränderungen im Kolon ab (22). Diese klinische Beobachtung wurde in der folgenden Zeit von vielen Anwendern nachvollzogen und konnte in einer kontrollierten Studie bestätigt werden (5). Es zeigte sich, dass bereits nach einer einmaligen Behandlung mit Infliximab die endoskopisch nachweisbaren Crohn-typischen Veränderungen abnahmen. Mit dieser Abheilung der entzündlichen Veränderungen war eine deutliche Besserung der klinischen Symptomatik verbunden. Wenn Infliximab eine Abheilung der entzündlichen Veränderungen bedingt und diese Rückbildung günstig für die Langzeitprognose der Patienten ist, wäre ein frühzeitiger Einsatz dieser Substanz sinnvoll. Hierzu liegen leider nur sehr wenige Daten vor. In einer Studie in einem pädiatrischen Patientenkollektiv zeigte sich, dass bei Patienten mit kurzer Krankheitsphase die Wahrscheinlichkeit einer langfristigen Remission (Dauer von 12 Monaten) wesentlich höher war, als bei Patienten mit länger bestehender Grunderkrankung (11). Auch bei vorsichtiger Interpretation dieser methodisch sicher angreifbaren Arbeit ergibt sich die Schlussfolgerung, dass die frühzeitige intensivierte Immunsuppression den langfristigen Verlauf günstig beeinflussen könnte. In einer Untersuchung überprüften die Autoren in Analogie zu Patienten mit systemischer Vaskulitis die Wirksamkeit einer Cyclophosphamid-Stoßtherapie bei Patienten mit steroidrefraktärem, akutem M. Crohn (18). Über die offene Studie hinaus liegen zurzeit Erfahrungen über insgesamt 20 Patienten vor. Bei der großen Mehrzahl der Patienten konnte durch eine monatliche Stoßtherapie (750 mg Cyclophosphamid als Kurzinfusion) eine Remission induziert werden und die teilweise sehr hohen Steroiddosen reduziert werden. Wenn auch die Effekte von Cyclophosphamid auf die endoskopisch nachweisbaren Veränderungen nicht primäres Therapieziel waren, zeigte sich doch innerhalb weniger Wochen eine komplette Abheilung der entzündlichen Veränderungen bei den Patienten, die auf die Therapie ansprachen (Abbildung a, b). Auffällig ist auch die lange Remissionsdauer bei diesen sehr schwer kranken Patienten, die sicher mit durch die eingeleitete Azathioprinmedikation zu erklären ist. Hinzuweisen ist auch auf die nur gering ausgeprägten Nebenwirkungen dieses Therapieregimes, die sich bis auf zwei Patienten mit Soorösophagitiden im Wesentlichen auf intermittierend pathologische Leberwerte beschränkten. Diese günstigen Ergebnisse müssen natürlich durch eine kontrollierte Studie bestätigt werden, bevor eine allgemeine Empfehlung für den Einsatz dieser Substanz gegeben werden kann. Neben den medikamentösen Möglichkeiten sollte auch immer die Indikation für eine chirurgische Intervention überprüft werden. Diese wird in der Regel – wenn lege artis auch als Darm sparende Resektion durchgeführt – immer zu einer Minimierung der entzündlichen Veränderungen führen. Ein direkter Vergleich zwischen Rezidivraten bei Patienten nach medikamentös induzierter Remission und chirurgisch induzierter Remission wird aus ethischen Gründen nie in einer randomisierten Studie durchzuführen sein. In der Zusammenfassung konnten in jüngster Zeit Hinweise erarbeitet werden, die
aufzeigen dass durch eine frühzeitige und intensivierte Immunsuppression der Krankheitsverlauf bei Patienten mit M. Crohn günstig beeinflusst werden kann. Mit der medikamentösen Therapie scheint eine Abheilung der entzündlichen Veränderungen in der Darmmukosa („mucosal healing“) ein wichtiges Therapieziel zu sein. Anzumerken ist, dass diese Strategie impliziert, dass bildgebende Verfahren (das heißt zurzeit noch die Kontrollendoskopie) zur Verlaufsbeurteilung durchgeführt werden müssen. Die überzeugende Wirkung von Immunsuppressiva bei schwer kranken Patienten darf natürlich nicht zu einem unkritischen Einsatz dieser potenten, aber auch nebenwirkungsreichen Pharmaka führen. Die frühzeitige Erkennung von Patienten mit potenziell ungünstigem Verlauf und die Etablierung prädiktiver Marker ist eine der zentralen Aufgaben für die Zukunft. Es ist zu hoffen, dass diese klinisch anspruchsvolle Fragestellung durch die Aktivitäten im ompetenznetz „Darm­er­krank­ungen“ (http://www.kom petenznetz-ced.de/) erfolgreich bearbeitet werden kann.

Manuskript eingereicht: 9. 4. 2003, revidierte Fassung angenommen: 1. 7. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 2787–2792 [Heft 43]


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4303 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Andreas Stallmach
Katholische Kliniken Essen-Nord
Marienhospital, Klinik für Gastroenterologie,
Hepatologie und Ernährungsmedizin
Hospitalstraße 24, 45329 Essen
E-Mail: a.stallmach@kken.de
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