ArchivDeutsches Ärzteblatt45/2003Diagnostik der Cholangiopathien: Besseres Verständnis ermöglicht neue Therapiestrategien

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Diagnostik der Cholangiopathien: Besseres Verständnis ermöglicht neue Therapiestrategien

Dtsch Arztebl 2003; 100(45): A-2955 / B-2450 / C-2299

Elsing, Christoph; Schlenker, Thorsten; Stremmel, Wolfgang

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LNSLNS Zusammenfassung
Chronisch biliäre Erkrankungen (Cholangiopathien) weisen eine erhebliche Morbidität und Mortalität auf. Cholangiopathien treten an jeder Stelle des biliären Systems auf. Pathophysiologisch sind sie charakterisiert durch Veränderungen der Gallengangepithelien (Cholangiozyten), einer polarisiert wachsenden Epithelzellschicht der extra- und intrahepatischen Gallenwege. Das Wissen um strukturelle Veränderungen und Unterschiede, um maligne Transformation, Proliferation und Zelltod dieser Zellen hat in den letzten Jahren enorm zugenommen. Zudem sind die Transportmechanismen dieser Zellen sehr gut verstanden und deren Beteiligung an der duktulären Gallebildung ist von zunehmendem Interesse. Aus diesen grundlegenden physiologischen Untersuchungen konnten Rückschlüsse auf hereditäre oder entwicklungsbedingte Erkrankungen, auf immunologische und infektiöse Erkrankungen gewonnen werden. Das bessere Verständnis der cholangiozellulären Pathophysiologie wird zukünftig zu neuen Therapiestrategien führen.

Schlüsselwörter: cholestatische Lebererkrankung, zystische Fibrose, Cholangiozyt, Gallebildung, biliäre Zirrhose

Summary
Cholangiopathies: A better Understanding Offers New Therapeutic Options
Morbidity and mortality from chronic biliary diseases (cholangiopathies) are high. Cholangiopathies occur at any side of the biliary tree. Biliary epithelial cells (cholangiocytes) which line the intra- and extrahepatic biliary tree are involved in different pathological conditions. The knowledge about anatomical changes, proliferation, malignant transformation and apoptosis in these cells has increased over the last years. Transport mechanism across the biliary epithelial cells are now better understood and the involvement of these cells in ductular bile formation has become clear. From basic physiological investigations conclusions to different diseases (hereditary, immunological, infectious) could be made. This will lead to new therapeutic approaches in the near future.

Key words: cholestatic liver disease, cystic fibrosis, cholangiocyte, bile formation, biliary cirrhosis


Chronisch biliäre Erkrankungen (Cholangiopathien) weisen eine erhebliche Morbidität und Mortalität auf. Ein Drittel der Patienten, die zur Transplantation vorgestellt werden, leiden an Endstadien chronisch biliärer Zirrhosen. Cholangiopathien sind Erkrankungen, die an jeder Stelle des biliären Systems zwischen dem Heringschen Kanal und der Ampulla Vateri auftreten. Sie sind charakterisiert durch pathophysiologische Veränderungen an den Gallengangsepithelien (Cholangiozyten). Letztere sind polarisiert wachsende Epithelzellen, die das Lumen der intra- und extrahepatischen Gallenwege auskleiden. Sie tragen erheblich zur Produktion und Modifikation der Galleflüssigkeit bei. In den letzten Jahren ist das Wissen über diese Zellen enorm gewachsen, und verschiedene Mechanismen, die zur Zellschädigung und damit zu chronisch biliären Erkrankungen mit Verlust der Gallenwege (vanishing bile ducts) führen, konnten identifiziert werden (1, 6, 7, 31, 35).
Systematik der Cholangiopathien
Hereditäre oder entwicklungsbedingte Erkrankungen sind die biliäre Atresie, zystische Fibrose, progressive familiäre intrahepatische Cholestase, alpha-1-Antitrypsinmangel sowie das Alagille Syndrom. Unter den immunologischen Erkrankungen versteht man die primär biliäre Zirrhose, primär sklerosierende Cholangitis, chronische Graft-versus-host-Erkrankung (GVHD), Lebertransplantatabstoßung, Sarkoidose, autoimmune Cholangitis. Eine weitere Gruppe sind die infektiösen Ursachen, wie zum Beispiel bakteriell aszendierende Cholangitis, Zytomegalievirus, Hepatitis-C-Virus, HIV, Retrovirus Typ 3, Kryptosporidien, Protozoen, Parasiten und Pilze. Auch toxische Ursache, wie Paraquat, Chlorpromazine, Floxuridin nach intraarterieller Infusion, Formaldehyd/20 Prozent hypertone Kochsalzlösung injiziert in Echinoccocus-Zysten und Antibiotika können Grund einer Cholangiopathie sein. Ferner können intrarterielle Infusion oder Embolisation, chronische Transplantatabstoßung, hochgradige Stenose (vor allem im Anastomosenbereich) der Arteria hepatica nach Transplantation Ursache für eine ischämische Cholangiopathie sein.
Eine weitere Gruppe der Cholangiopathien sind die durch Neoplasien verursachten. Dazu gehören Histiocytosis X, Morbus Hodgkin und das cholangiozelluläre Karzinom. Als unklassifizierte Cholangiopathien bezeichnet man die idiopathische Duktopenie des Erwachsenen sowie die Cholangiopathie bei Verbrennungen.
Physiologie
Die Untersuchungen der letzten Jahre haben auf verschiedenen Ebenen pathophysiologische Mechanismen identifiziert, die zu den verschiedenen cholestatischen Erkrankungen führen. Auf struktureller Ebene gelang die Identifizierung und Lokalisierung von möglichen hepatischen Stammzellen. Sie sind bei der Regeneration nach Nekrosen besonders wichtig. Im Heringschen Kanal wurden proliferierende hepatische humane Stammzellen nachgewiesen, die ein spezielles zeit- und ortsabhängiges Muster der Adhäsionsmolekülexpression aufweisen (38). Diese ist bedeutsam für die Differenzierung zur adulten Zelle (Hepatozyt, Cholangiozyt) (37). Verschiedene Schädigungen der Leber führen zunächst zu einer Gallengangsproliferation. Durch dreidimensionale Rekonstruktionen des Gallebaumes ließen sich unterschiedliche Muster der Proliferation in Abhängigkeit vom benutzten Schädigungsmechanismus nachweisen. So findet man deutliche Unterschiede in der Proliferation nach Gallengangsligatur, a-Naphthylinisothiocyanat(ANIT)-Fütterung und bei der polyzystischen Lebererkrankung (22). Dies deutet auf eine Hetereogenität der Cholangiozyten hin, die sich auch auf ultrastruktureller Ebene nachweisen lässt (3). So konnte ein großer Zellkern (mit vermehrter DNA/RNA-Synthese) und relativ kleinem Zytoplasmasaum in kleinen Cholangiozyten nachgewiesen werden. Große Cholangiozyten zeichnen sich eher durch einen kleinen Kern und vermehrtem Zytoplasma (vermehrte RNA-Translation) aus. Kleine Cholangiozyten scheinen daher eher Vorläuferzellen zu sein, die auf bestimmte Stimuli mit DNA/RNA-Synthese reagieren, um dann zu differenzierten Zellen mit vermehrter Proteinproduktion zu werden.
Das Konzept der intrahepatischen Heterogenität der Cholangiozyten (16) ist klinisch relevant, da cholestatische Lebererkrankungen (Cholangiopathien) sich zunächst an Gallenwegen bestimmter Größe in der Leber manifestieren. Als Beispiele gelten die primär biliäre Zirrhose (PBC), die die interlobulären Gallenwege betrifft, die medikamenteninduzierte Duktopenie, die sich an den kleinsten Gallenwegen (Cholangiolen) abspielt und die primär sklerosierende Cholangitis, die das gesamte Gallengangepithel betreffen kann. Isolierte Cholangiozyten aus unterschiedlichen Arealen des Gallebaumes zeigen auch tatsächlich Unterschiede im Proliferationsverhalten, in ihrer Antwort auf apoptotische Reize und in ihrem Sekretions- und Absorptionsverhalten (19) (Tabelle).
Beide Endothelzellen der Leber, Hepatozyten und Cholangiozyten, können Ziele einer malignen Transformation sein, und damit hepatozelluläre- oder Gallengangkarzinome bilden (33). Obwohl die exakte molekulare Pathogenese der Entstehung cholangiozellulärer Karzinome noch nicht vollständig aufgeklärt ist, mehren sich Hinweise, dass Änderungen im Metabolismus bestimmter Wachstumsfaktoren eine Rolle spielen. So kommt es zu einer Überexpression der Tyrosinkinasen-gekoppelten Wachtsumsfaktorrezeptoren cErbB-2/c-Neu und c-Met. Zusätzlich findet eine autokrine Expression des Hepatozytenwachstumsfaktors (HGF) statt, der selbst Ligand für c-Met ist und die Proliferation noch weiter stimuliert (40). Dies konnte sowohl in tierexperimentellen Untersuchungen als auch in humanen Systemen nachgewiesen werden.
Die primär sklerosierende Cholangitis geht mit einem erhöhten Risiko cholangiozellulärer Karzinome einher. Ein möglicher pathophysiologischer Weg ist über eine Induktion von iNOS (induzierbarer NO-Synthetase) bei chronischen Entzündungen zu vermuten. Die Induktion von iNOS führt zu einer vermehrten NO-Synthese mit konsekutiver oxidativer Schädigung der DNA. Tatsächlich konnten in Cholangiozyten von PSC-Patienten vermehrt iNOS und gleichzeitig 8-oxodeoxy-Guanin, die häufigste oxidative Läsion der DNA, nachgewiesen werden. Die oxidativen DNA-Läsionen führen zu Basendeletionen und Verschiebungen und damit letztlich zu Punktmutationen in verschiedenen Genen (15, 17, 20). Bei Patienten mit PSC und cholangiozellulärem Karzinom konnten weiterhin Punktmutationen in der Promotorregion zweier Tumorsuppressorgene nachgewiesen werden. Diese Mutationen waren krankheitsspezifisch, also nur bei Patienten mit PSC nachweisbar sowie bei Patienten mit gleichzeitig vorliegendem cholangiozellulären Karzinom. Bei Patienten mit einer primär biliären Zirrhose wurde diese Mutation in den Gallengangepithelien nicht gefunden (36). Möglicherweise lässt sich also durch eine Hemmung der NO-Synthese oder der Gabe von Radikalfängern das Risiko für gastrointestinale Tumoren bei chronischen Entzündungen reduzieren. NO und iNOS spielen bei der Apoptose der Gallengangepithelien ebenfalls eine wichtige Rolle. NO vermag die cholangiozelluläre Apoptose durch eine Hemmung der entsprechenden mitochondrialen Signalkettenprozessierung zu unterbrechen. Dies wäre ein Hinweis für die Kanzerogenität von NO in diesen Zellen. Während chronischer entzündlicher Prozesse wird das intrahepatische Gallengangepithel verschiedenen Entzündungsmediatoren ausgesetzt (LPS, bakterielle Endotoxine) (25). Auch dies führt zu einer cholangiozellulären Proliferation, und letztlich ist auch eine maligne Transformation nicht ausgeschlossen. Entzündungsmediatoren wie IL-6 sind potente Mitogene für Cholangiozyten und werden von diesen auch nach LPS-Exposition autokrin sezerniert (25). Grafik 1 fasst einen möglichen Weg der Karzinogenese in Gallengangepithelien zusammen.
In den letzten Jahren wurden verstärkte Anstrengungen in der Erforschung der molekularen Mechanismen des transepithelialen Transportes über das Gallengangepithel gemacht. Hintergrund ist, dass Gallengangepithelien aktiv an der Bildung der Galle beteiligt sind. Diese duktuläre Galle modifiziert die kanalikuläre Galle des Hepatozyten. Die duktuläre Gallebildung unterliegt einer Vielzahl von Kontrollmechanismen, die Hormone, Peptide, Gallensäuren, Nukleotide und cholinerge Nerven beinhalten (11). Man vermutet, dass Störungen der duktulären Gallebildung zu cholestatischen Lebererkrankungen führen. Als Beispiel dient hier die zystische Fibrose. Bei dieser Erkrankung kommt es aufgrund eines genetischen Defektes im c-AMP-abhängigen Chloridkanal der apikalen Cholangiozytenmembran zu einer Cholestase mit konsekutiver Leberschädigung bis hin zur Zirrhose. Für die zystische Fibrose ist die Beobachtung von Bedeutung, dass die duktuläre Chloridsekretion, ein treibender Mechanismus der duktulären Gallebildung, auch durch Ca2+ abhängige Chloridkanäle simuliert werden kann (32). Demnach wären alternative Wege der Chloridstimulation, unabhängig vom klassischen Sekretinweg, denkbar. Sekretin stimuliert die Chloridsekretion über Erhöhung des zellulären c-AMP und konsekutiver Aktivierung c-AMP-abhängiger Chloridkanäle. Zusätzlich denkbar wäre also auch eine Stimulation der Chloridsekretion über Zunahme der zellulären Ca2+-Spiegel. Die Wichtigkeit des Ca2+-Signaltransduktionsweges wird durch Untersuchungen unterstützt, die zeigen, dass Gallengangepithelien ihre gap-junction vermittelte interzelluläre Kommunikation über den Ca2+-Signaltransduktionsweg koordinieren (4). Agonisten, die zur Erhöhung intrazellulärer Calciumspiegel beitragen, könnten also eine zusätzliche Modulation der duktulären Sekretion bewirken. Erhöhungen der intrazellulären Calciumspiegel werden durch Gallensäuren, purinerge Stimulation (extrazelluläre Nukleoide) und durch muscarinerge Agonisten (Carbachol) vermittelt (8).
Gallengangepithelien tragen erheblich zur Alkalisierung der Galle bei. Dazu exprimieren sie eine Reihe von Transportern an ihren apikalen und basolateralen Membranen (Grafik 2), darunter auch den ubiquitären Na+-, H+-Austauscher, der eine wichtige Rolle bei der Sekretin-induzierten Cholerese spielt und auch bei der Volumenregulation der Gallengangsepthelien beteiligt ist (14). Neben gastrointestinalen Hormonen (Sekretin, VIP, Bombesin, Somatostatin, Gastrin) scheinen auch extrazelluläre Nukleotide wie ATP und dessen Abbauprodukte eine regulatorische Rolle zu spielen. ATP und seine Abbauprodukte bis hin zum Adenosin konnte in der Galle selbst nachgewiesen werden. Entsprechend fanden sich auch Nukleotidrezeptoren an der apikalen Cholangiozytenmembran. Hier könnte die Grundlage für eine autokrine oder parakrine Regulation der Sekretion liegen. ATP wird entweder von den Hepatozyten (parakrin) oder den Cholangiozyten (autokrin) sezerniert und führt über Bindung an apikale purinerge Rezeptoren zu Ca2+-abhängigen intrazellulären Sekretionsreizen (9).
Gallengangepithelien sind hohen Konzentrationen von Gallensäuren ausgesetzt. Dabei entfalten Gallensäuren biologische Wirkungen. Sie modifizieren die sekretorische Antwort und die Proliferationskapazität der Cholangiozyten durch ihre Aufnahme in die Epithelien über einen natriumabhängigen Gallensäurentransporter. Taurocholsäure und Taurolithocholsäure führen in vitro zu einer Stimulation der DNA-Synthese und zu einer verstärkten Sekretionsantwort der Cholangiozyten auf Sekretin. Die genaue Regulation des Gallensäurentransporters, auch unter cholestatischen Bedingungen, ist bisher nicht bekannt. Er könnte jedoch eine wichtige Rolle bei der duktulären Sekretion und cholangiozellulären Proliferation spielen (2, 10, 18). Neben Elektrolyten, Aminosäuren, Zuckern und Gallensäuren transportieren Cholangiozyten auch aktiv Wasser über speziell hierfür ausgebildete Proteine (Aquaporine), die hormonabhängig (Sekretin) in die apikale Membran der Cholangiozyten inseriert werden (23).
Pathobiologie der biliären Epithelien
Die Entwicklungsanomalien des biliären Systems bilden ein Kontinuum mit verschiedenen Graden der Ausprägung und in Abhängigkeit vom genetischen Hintergrund (autosomal dominant oder rezessiv): von Meyenbergsche Komplexe (Hamartome); polyzystische Nieren-/Leber-Erkrankungen mit ihren unterschiedlichen Manifestationen, zum Beispiel die kongenitale hepatische Fibrose und das Caroli-Syndrom. Das Alagille-Syndrom (arteriohepatische Dysplasie) zeigt eine schwere, nahezu vollständige Verminderung der terminalen Gallengänge. Angeborene Defekte in der mesenchymalen epithelialen Interaktion sind für die embryonale Fehlentwicklung des Gallebaumes verantwortlich, wie jüngere molekulare Untersuchungen haben zeigen können. Mutationen im Jagged-1-Gen finden sich beim Alagille-Syndrom. Polyzystin-1-Mutationen führen zur autosmal dominanten polyzystischen Nierenerkrankung und Mutationen in der Phosphomannose-Isomerase zur kongenitalen hepatischen Fibrose (21, 26, 29).
Populationsvergleichende Untersuchungen ergeben, dass bei der Entstehung der primär biliären Zirrhose Umwelteinflüsse eine nicht unerhebliche Rolle spielen (28). Zudem wurde bei PBC-Patienten ein Defekt im Xenobiotika-Metabolsimus als krankheitsinitierender Schritt vermutet (39). Das Hauptautoepitop, dass sowohl im Serum als auch von Lymphozyten betroffener Patienten erkannt wird (antimitochondriale Antikörper), liegt in der inneren lipophilen Domäne des E2-Komplexes der Pyruvat-Dehydrogenase. Diese lipophilen Domänen können durch Xenobiotika-Metabolismus modifiziert werden, und so kann deren immunologisches Potenzial erhöht werden (39). Dies würde eine Erklärung für die genannte Beobachtung der Umwelteinflüsse bei der Krankheitsentstehung geben.
Ähnlich wie bei der PBC betrifft die GVHD (Graft-versus-host-Erkrankung) nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation die kleinen Gallenwege. Es resultiert auch hier eine cholestatische Lebererkrankung. In einem für diese Krankheit entwickelten Mausmodell konnte eine Fas-Rezeptor-Expression auf Gallengangepithelien nachgewiesen werden. Die Cholangiopathie wird in diesem Modell durch eine Fas-assoziierte Apoptose induziert und kann durch Fas-Fc-Fusionsproteine gehemmt werden (13).
Cholangiozyten sind sowohl Hauptziele immunologischer Prozesse, können aber auch Effektoren sein und sich als antigenpräsentierende Zellen darstellen. Sie exprimieren nach Zytokinexposition konsekutiv Adhäsionsmoleküle wie ICAM 1, LFA-3 und CD 40. Die Expression dieser Adhäsionsmoleküle lässt vermuten, dass Cholangiozyten mit umgebenden Lymphozyten interagieren, die LFA-1, CD2 und CD40L exprimieren. Cholangiozyten sind aber auch in der Lage MHC-Klasse-I- und -II-Antigene an ihrer Oberfläche auszubilden. Dies legt auch hier eine Interaktion mit umgebenden Lymphozyten nahe, entweder als Ziele zytotoxischer Lymphozyten oder als antigenpräsentierende Zellen. Die zusätzlich von Cholangiozyten produzierten Zytokine wirken entweder autokrin oder haben parakrine Effekte, zum Beispiel auf Fibrosezellen (Fibroblasten) (30) (Grafik 3).
Eine Brücke zwischen grundlegenden physiologischen Mechanismen und humanen Erkrankungen bilden Beobachtungen, nach welchen Entzündungsmediatoren und Zytokine eine Verminderung der Sekretionsfähigkeit der Cholangiozyten bewirken (34). So konnte bei Patienten mit primär biliärer Zirrhose durch die PET-Technologie eine vermehrte Bikarbonatsekretion unter Therapie mit Ursodeoxycholsäure nachgewiesen werden (27). Preliminäre Studien haben auch zeigen können, dass Cholangiozyten von Patienten mit PBC eine verminderte Expression eines apikalen Chloridbikarbonataustauschers aufweisen und hier eine mögliche pathophysiologische Erklärung für die beobachtete Cholestase vorliegt (24).
Infektionen der Gallenwege sind ein weltweit gesehenes wichtiges Problem und können auch ein ätiologischer Faktor in der Krebsentstehung sein. Neben Bakterien und Viren (Hepatitis C) (12) spielen auch Protozoen (Cryptosporidien) eine Rolle. Cryptosporidium parvum ist für die Aids-Cholangiopathie verantwortlich. Der Mechanismus der Epithelschädigung wurde an einer nicht malignen biliären Epithelzelllinie aufgeklärt. Demnach kommt es nach zellulärer Aufnahme von Cryptosporidien zu einer Aktivierung von NF-kB. Dies führt in den betroffenen Zellen zu einer apoptotischen Resistenz und zur Exkretion von IL-8, einem starken Entzündungsmediator, der für die entstehende entzündliche Reaktion mitverantwortlich ist. Zudem kommt es zur vermehrten Sekretion von löslichen Fas-Liganden, die Apoptose in benachbarten Zellen auslösen (5).
Die Rolle der Gallengangepithelien bei der Entstehung der Erkrankungen des Gallesystems wird klarer. Gallengangepithelien sind aktiv an den Krankheitsmechanismen beteiligt. Entweder genetisch determiniert, induziert durch extrahepatische Ursachen oder durch Entzündungsmediatoren, kann das biliäre Epithel reagieren. Mögliche Mechanismen sind lytischer oder apoptotischer Zelltod, Mitosenaktivierung, oder Produktion von Mediatoren, die sowohl autokrin (mit biliären Epithelzellen selbst) als auch parakrin (mit nicht parenchymalen Zellen, Fibroblasten oder Entzündungszellen) agieren. Eine reduzierte Elektrolyt- und Flüssigkeitssekretion ist die Folge, die das biliäre Epithel noch anfälliger für verschiedene Noxen macht. Der kontinuierliche Ablauf von Entzündung, Fibrose und Cholestase hat eine Schlüsselrolle in der Entwicklung und Progression verschiedener cholestatischer Erkrankungen. Das bessere Verständnis der cholangiozellulären Pathophysiologie wird zur Entwicklung neuer gentechnischer Therapiestrategien oder pharmakologischer Angriffspunkte führen, die selektiv Gallengangepithelien beeinflussen können und damit effektive und sichere therapeutische Möglichkeiten in der nahen Zukunft eröffnen können.

Manuskript eingereicht: 14. 5. 2003, angenommen: 10. 7. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 2955–2959 [Heft 45]


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4503 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Christoph Elsing
Innere Medizin/Gastroenterologie
Sankt Elisabeth Krankenhaus Dorsten
Pfarrer-Wilhelm-Schmitz Straße 1
46282 Dorsten
E-Mail: c.elsing@krankenhaus-dorsten.de
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