ArchivDeutsches Ärzteblatt46/2003Insulin glargin – das erste lang wirkende Insulinanalogon: Ergebnisse einer Anwendungsbeobachtung mit 10 258 Patienten

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Insulin glargin – das erste lang wirkende Insulinanalogon: Ergebnisse einer Anwendungsbeobachtung mit 10 258 Patienten

Dtsch Arztebl 2003; 100(46): A-3022 / B-2508 / C-2350

Hauner, Hans

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LNSLNS Zusammenfassung
Mit Insulin glargin (Lantus) steht seit kurzem ein Humaninsulin-Analogon mit einer Wirkdauer von bis zu 24 Stunden zur Verfügung. Ziel der vorliegenden Anwendungsbeobachtung war es, den Einfluss einer Therapie mit Insulin glargin auf wichtige Routineparameter (HbA1c-Wert, Nüchternblutzucker und postprandialen Blutzucker) an einem großen Patientenkollektiv unter den Bedingungen der ärztlichen Praxis zu untersuchen. 10 258 Patienten, davon 34,5 Prozent mit Typ-1-Diabetes, wurden nach Umstellung auf Insulin glargin über einen Zeitraum von 8 Wochen beobachtet. Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 57 Tagen sanken die Nüchternblutzuckerwerte von 186 ± 56 mg/dL auf 128 ± 34 mg/dL (p < 0,001), der mittlere HbA1c der untersuchten Patienten fiel in diesem Zeitraum von 8,6 ± 1,6 Prozent auf 7,6 ± 1,1 Prozent (p < 0,001). Bei 128 Patienten (1,2 Prozent des Gesamtkollektivs) wurden insgesamt 251 unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichtet, darunter waren 109 dokumentierte Hypoglykämien. Diese Ergebnisse zeigen, dass Insulin glargin auch unter Praxisbedingungen wirksam und sicher ist und eine gute Alternative als Basalinsulin darstellt.

Schlüsselwörter: Anwendungsbeobachtung, Arzneimittelforschung, Diabetes mellitus, Insulin glargin, Insulintherapie, Hypoglykämie

Summary
Insulin Glargine – The First Long-Acting Insulin Analogon. Results of a Survey in 10 258 Diabetic Patients
Insulin glargine is a new human insulin analogue with a duration of action of up to 24 hours. Aim of the present post-marketing surveillance study was to examine the efficacy (HbA1c, fasting and postprandial blood glucose) and safety in a large patient group in general practices. 10 258 patients, among them 34,5 per cent with type 1 diabetes, were followed for up to 8 weeks after introduction of insulin glargine on the market. After a mean follow-up period of 57 days mean fasting blood glucose was decreased from 186 ± 56 mg/dL to 128 ± 34 mg/dL (p < 0,001), and HbA1c fell from 8,6 ± 1,6 per cent to 7,6 ± 1,1 per cent (p < 0,001). 128 patients (1,2 per cent of the total cohort) reported 251 adverse effects, among those 109 were documented hypoglycaemic events. These results suggest that insulin glargine is an effective and safe alternative to NPH-insulin as basal insulin under real-life conditions.

Key words: surveillance study, medical research, diabetes mellitus, insulin glargine, insulin therapy, hypoglycaemia


Ziel der modernen Diabetestherapie ist die weitgehende Normalisierung des gestörten Glucosestoffwechsels und damit die Vermeidung der durch die Hyperglykämie verursachten Folgeerkrankungen. Die heutigen Behandlungsstrategien zielen zudem darauf, Blutfette, Blutdruck und Körpergewicht optimal einzustellen. Spätestens seit der Veröffentlichung der DCCT- Studie (DCCT, Diabetes Control and Complications Trial) mit Typ-1-Diabetikern und der UKPD-Studie (UKPD, United Kingdom Prospective Diabetes) mit Typ-2-Diabetikern gilt als bewiesen, dass durch eine normnahe Stoffwechseleinstellung zumindest die mikrovaskulären Spätkomplikationen in Schwere und Häufigkeit reduziert werden können (5, 24).
Die bisherige Insulintherapie zeichnet sich durch verschiedene Unzulänglichkeiten aus. Unbefriedigend ist oft die zu kurze Wirkdauer der NPH-Insuline (NPH, Neutral Protamin Hagedorn), die bei abendlicher Gabe in vielen Fällen zu Problemen wie nächtlichen Hypoglykämien und hohen Blutzuckerwerten am Morgen führen (17). Um diese Nachteile zu umgehen, richtete sich das Augenmerk in letzter Zeit wieder mehr auf zinkverzögerte tierische Insuline.
Mit großen Erwartungen wurde im Jahr 2000 die Einführung von Insulin glargin aufgenommen. Es handelt sich dabei um ein Insulin-Analogon mit einer Wirkdauer von bis zu 24 Stunden. Dieses pharmakokinetische Verhalten wird durch zwei zusätzliche, positiv geladene Arginin-Moleküle am N-terminalen Ende der B-Kette erreicht, die für eine Veränderung des Löslichkeitsverhaltens des rekombinanten Moleküls sorgen. Im neutralen Milieu des Subkutangewebes kommt es nach Injektion zur Präzipitation des Insulinanalogons und als dessen Folge zu einer verzögerten und gleichmäßigen Freisetzung der Insulinmoleküle. Der Austausch der Aminosäure Asparagin gegen das neutrale Molekül Glycin in der A-Kette soll eine Stabilisierung der Insulinhexamere bewirken (1, 12, 13, 17) (Grafik 1).
Nach subkutaner Injektion von Insulin glargin kommt es zu einem langsamen Anstieg des Seruminsulins, dessen Plateau nach etwa drei Stunden erreicht ist (11). Über die folgenden 20 Stunden ist keine wesentliche Änderung der erreichten Seruminsulinkonzentration messbar, sodass eine weitgehend gleichmäßige basale Insulinversorgung ohne größere Schwankungen des Plasmainsulinspiegels über 24 Stunden möglich ist (8, 13, 20). In kontrollierten klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Insulin glargin im Vergleich zu NPH-Insulin zu einem effektiveren Absenken des Nüchternblutzuckers sowie zu einer Reduzierung insbesondere nächtlicher Hypoglykämien führt (15, 18, 19, 21, 22, 26).
Anwendungsbeobachtung
Bei der nachfolgend beschriebenen Studie handelt es sich um eine Anwendungsbeobachtung. Diese Phase-IV-Studie basiert auf den Vorgaben von § 67 Absatz 6 Arzneimittelgesetz (AMG) (2). Da in Zulassungsstudien meist hochselektionierte Patientengruppen unter wenig praxisnahen Bedingungen untersucht werden, ist oft unsicher, inwieweit die gewonnenen Ergebnisse auf Praxisbedingungen übertragbar sind. Anwendungsbeobachtungen dienen damit dem Zweck, prospektiv Daten zur Wirkung, zur Sicherheit und zum Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln unter Alltagsbedingungen zu erhalten (3, 14).
Über den Außendienst der Aventis Pharma Deutschland wurden zwischen Juni 2000 und Mai 2001 niedergelassene Allgemeinärzte und Internisten zur Teilnahme an dieser Anwendungsbeobachtung eingeladen. Die teilnehmenden Ärzte erhielten die Möglichkeit, wenigstens drei Patienten mit Sekundärversagen der oral medikamentösen Therapie oder unbefriedigender Insulintherapie auf das neu eingeführte Insulin glargin einzustellen. Bei zuvor mit NPH-Insulin behandelten Patienten bestand eine wichtige Empfehlung laut Fachinformation darin, die Einmaldosis von Insulin glargin initial nur auf 80 Prozent der bisherigen täglichen NPH-Insulin-Dosis festzulegen. Falls damit keine ausreichende Stoffwechselverbesserung zu erreichen war, bestand die Möglichkeit, die Dosis von Insulin glargin schrittweise zu steigern.
Die Dokumentation der Auswahl, Betreuung und des Behandlungsergebnisses erfolgte mithilfe eines standardisierten Erfassungsbogens. Vor Beginn der Therapie wurden Daten zur spezifischen Diabetesanamnese, Vortherapie und bereits eingetretenen Folgeschäden dokumentiert. Im Therapieverlauf wurden zu den Untersuchungszeitpunkten 0, 2, 4 und abschließend 8 Wochen die Dosierung von Insulin glargin, blutzuckersenkende Begleittherapien sowie Verlaufsparameter wie Nüchternblutzucker (NBZ), Blutzucker postprandial (1 beziehungsweise 2 Stunden pp), HbA1c-Wert und das Körpergewicht der Patienten erfasst. Der Dokumentationsbogen beinhaltete auch Fragen für Arzt und Patient zur subjektiven Zufrieden-
heit mit der Behandlung mit Insulin glargin. Um Hinweise zur Sicherheit und Verträglichkeit der Anwendung von Insulin glargin zu erhalten, wurden unerwünschte Ereignisse, insbesondere Hypoglykämien, auf einem gesonderten Berichtsbogen dokumentiert.
Es wurden die Daten von 10 258 Typ-1- und -2-Diabetikern erfasst, die von 1 629 Ärzten betreut wurden. Alle Patienten waren bei der Rekrutierung informiert worden, dass es sich um ein neu zugelassenes Insulin handelt. Die teilnehmenden Ärzte erhielten als Aufwandsentschädigung für den Dokumentationsaufwand einen Betrag von DM 100 (51,28 Euro) pro Patient.
Die per Post zugesandten Daten wurden von Dokumentationsassistenten der Aventis Pharma Deutschland elektronisch gespeichert und auf Plausibilität und Vollständigkeit geprüft. Die deskriptive statistische Auswertung erfolgte durch die biometrische Abteilung der Sponsorfirma mithilfe des Programmpakets SAS (Version 6.12., Cary, USA).
Signifikante Senkung erhöhter Nüchternblutglukosewerte
Die wichtigsten demographischen Daten der 10 258 Patienten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Von den typischen Folgeschäden des Diabetes mellitus (Mikro-, Makroalbuminurie, Retinopathie, Neuropathie) waren mit Ausnahme der Retinopathie Typ-2-Diabetiker stärker betroffen als Typ-1-Diabetiker (Grafik 2). Bei rund zwei Drittel der Patienten (69,5 Prozent) lag die Diagnose des Diabetes bereits mehr als 5 Jahre zurück. Vor Einstellung auf Insulin glargin wurde der Großteil der Patienten (71,3 Prozent) bereits mit einem Insulin oder Insulinanalogon therapiert, wobei am häufigsten Basalinsuline (47,2 Prozent) und Normalinsuline (31,2 Prozent) verabreicht wurden. 48,7 Prozent der Typ-2-Diabetiker waren mit oralen Antidiabetika, zum überwiegenden Teil Metformin (30,6 Prozent) oder Glibenclamid (25,4 Prozent) vorbehandelt.
Die Anfangsdosis von Insulin glargin lag durchschnittlich bei 19,1 ± 10,8 I.E. pro Tag, bis zum Ende der Beobachtungsdauer erhöhte sich die Dosis auf 22,4 ± 11,8 I.E. Neben Insulin glargin bekamen 65,9 Prozent der Patienten im Verlauf der Beobachtung kurzwirksame Insuline verordnet, während 43,6 Prozent der Typ-2-Diabetiker weiter orale Antidiabetika erhielten.
Im achtwöchigen Beobachtungszeitraum konnte eine Verbesserung aller Blutglucoseparameter dokumentiert werden. So reduzierte sich der Ausgangswert der Nüchternblutglucose von 186,0 ± 55,7 mg/dL auf 128,8 ± 33,7 mg/dL (p < 0,001). Neben einer deutlichen Absenkung des nach einer Stunde postprandial gemessenen Blutzuckerspiegels, verringerte sich auch der Blutzuckerspiegel 2 Stunden postprandial signifikant von 202,6 ± 67,8 mg/dL auf 143,7 ± 38,4 mg/dL (p < 0,001) (Tabelle 2). Der HbA1c-Wert als Langzeitparameter der glykämischen Kontrolle konnte bei den Patienten, für die vollständige Daten vorlagen (n = 7 281) von durchschnittlich 8,6 ± 3,2 Prozent vor Umstellung auf 7,6 ± 2,7 Prozent bei Beobachtungsende gesenkt werden (p < 0,001). Eine Gewichtszunahme der Patienten wurde während der Therapie mit Insulin glargin nicht beobachtet, im Mittel reduzierte sich das Gewicht der Patienten geringfügig von 79,8 ± 15,5 kg auf 79,5 ± 15,2 kg (nicht signifikant).
Im Beobachtungszeitraum wurden 321 unerwünschte Ereignisse bei 167 Patienten dokumentiert. Davon wurden 251 Ereignisse bei 128 Patienten (1,2 Prozent des Gesamtkollektivs) von den behandelnden Ärzten als mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) interpretiert. Wie in Tabelle 3 zusammengestellt, wurde bei 43,4 Prozent als Diagnose eine Hypoglykämie angegeben. Zählt man Symptome einer Hypoglykämie wie vermehrtes Schwitzen (10,4 Prozent), Zittern (6,4 Prozent), Schwindel (2,8 Prozent) und Ruhelosigkeit (2,8 Prozent) hinzu, waren 65,8 Prozent der UAW einer Hypoglykämie oder einem Hypoglykämiesymptom zuzuordnen. 8,4 Prozent der UAW wurden von den Prüfärzten als schwerwiegend eingestuft, wobei es sich ausschließlich um Hypoglykämien beziehungsweise Hypoglykämiesymptome handelte. Damit lag die Rate einer schweren Hypoglykämie bei 0,013 pro Patient und Jahr. Während der achtwöchigen Beobachtungsdauer wurden 7 Todesfälle berichtet. Keiner der Todesfälle stand nach den Angaben der betreuenden Ärzte in ursächlichem Zusammenhang mit der Insulintherapie. Bei den Todesursachen handelte es sich um zwei ischämische Insulte, eine tödliche Embolie, einen Myokardinfarkt, eine intrazerebrale Blutung, eine Herzinsuffizienz sowie ein Multiorganversagen bei Sepsis.
Hohe Therapiezufriedenheit von Arzt und Patient
Bei der Einschätzung der Therapiezufriedenheit anhand eines strukturierten Fragebogens bewerteten 96,4 Prozent der behandelnden Ärzte die Verträglichkeit von Insulin glargin als „sehr gut“ oder „gut“ und nur 2,4 Prozent bewerteten die Wirksamkeit als nicht ausreichend (Grafik 3). Auch im Vergleich zur Vortherapie wurde die Gabe von Insulin glargin von den behandelnden Ärzten bezüglich der Parameter Wirksamkeit (84,7 Prozent), Verträglichkeit (43,9 Prozent) und Therapiesicherheit (77,1 Prozent) günstiger beurteilt als die vorherige Diabetestherapie. Die Gefährdung durch nächtliche Hypoglykämien, die Wirkdauer und die Qualität der Blutglucoseeinstellung wurden günstiger als unter der Vortherapie eingeschätzt (Grafik 4). Die mit Insulin glargin erzielten Therapieerfolge machten sich offensichtlich auch in einer gesteigerten Lebensqualität der Patienten bemerkbar. Durchweg bewerteten die Ärzte nach Patientenbefragung den körperlichen Zustand, das Wohlbefinden, die Leistungsfähigkeit sowie die Zufriedenheit des Patienten besser als unter der Vortherapie (Daten nicht gezeigt). Die subjektiv hohe Therapiezufriedenheit von Arzt und Patient zeigte sich auch darin, dass bei 90,3 Prozent der untersuchten Patienten die Therapie mit Insulin glargin über das Beobachtungsende hinaus weitergeführt wurde.
Die Ergebnisse dieser Anwendungsbeobachtung zeigen bei einer großen Gruppe von Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes, dass der Einsatz von Insulin glargin auch unter Praxisbedingungen zu einer signifikanten Senkung erhöhter Nüchternblutglucosewerte führt. Wahrscheinlich als Folge der besseren Ausgangswerte waren auch die postprandialen Blutzuckeranstiege signifikant niedriger. Trotz der relativ kurzen Behandlungsdauer war damit bereits ein Abfall der HbA1c-Werte verbunden.
Aufgrund des Studiendesigns von Anwendungsbeobachtungen ist es nicht möglich, die rasche Besserung der Blutglucoseeinstellung und der HbA1c-Werte auf die Umstellung auf Insulin glargin zurückzuführen. Ohne Kontrollgruppe ist eine solche Aussage nicht zulässig. Dabei auftretende Studieneffekte wie zum Beispiel eine intensivere Patientenbetreuung können nicht von der Wirkung des Medikamentes abgegrenzt werden. Daneben könnte die Erhöhung der täglichen Dosis von Insulin glargin im Verlauf der achtwöchigen Betreuungszeit um durchschnittlich 3,3 I.E. zur Verbesserung des HbA1c-Werts beigetragen haben. Die Anwendungsbeobachtung wurde aber durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Insulin glargin unter Praxisbedingungen zu prüfen. Diese Anforderungen konnten unter den beschriebenen Bedingungen überzeugend erfüllt werden.
Bemerkenswert in diesem Zusammenhang war, dass die Zahl unerwünschter Arzneimittelwirkungen nach Umstellung auf Insulin glargin verhältnismäßig gering war, wobei es sich im Wesentlichen um Hypoglykämien handelte. Die Inzidenz schwerwiegender Hypoglykämien lag mit 0,013 schweren Hypoglykämien/Patient/Jahr niedriger als die bei den mit Insulin behandelten Patienten in der Interventionsgruppe der UKPD-Studie mit 0,018 schweren Hypoglykämien/Patient/Jahr (24). Dieses Ergebnis spricht für eine hohe Therapiesicherheit beim Einsatz von Insulin glargin unter Praxisbedingungen. Die übrigen erfassten Nebenwirkungen waren unspezifisch und vorübergehender Natur. Da eine Kontrollgruppe mit NPH-Insulin fehlte, war es nicht möglich, das Nebenwirkungsprofil beider Insuline direkt zu vergleichen.
Auffällig war in dieser Studie auch die hohe Therapiezufriedenheit. Obwohl es sich um subjektive Einschätzungen handelte, ist dieses Ergebnis grundsätzlich plausibel, da es ähnliche Ergebnisse aus einer kontrollierten Studie bestätigt (25). Ein zusätzlicher Grund dafür dürfte sein, dass die Zahl der täglichen Injektionen eines Basalinsulins durch Insulin glargin reduziert werden kann. Statt einer Mehrfachinjektion von NPH-Insulin reicht in der Regel die Einmalinjektion von Insulin glargin aus.
Trotz der genannten methodischen Limitationen sind Anwendungsbeobachtungen prinzipiell wertvoll, weil sie die Praxiswirklichkeit gut widerspiegeln (14). Im Vergleich dazu geben Zulassungsstudien aufgrund einer strengen Patientenselektion und eines starren Studienprotokolls wenig Aufschluss über mögliche Probleme bei der späteren praktischen Anwendung bei großen heterogenen Patientengruppen. Die an Anwendungsbeobachtungen teilnehmenden Ärzte repräsentieren zudem ein wesentlich weiteres Spektrum als die ausgewählten Studienzentren bei Zulassungsstudien. Somit kann eine Anwendungsbeobachtung bei sorgfältiger Planung und Durchführung sowie bei einer hohen Patientenzahl durchaus wichtige Informationen zur praktischen Wirksamkeit und Sicherheit eines neuen Arzneimittels liefern und damit in die Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einbezogen werden, wie dies im Falle von Insulin glargin kürzlich durch das National Institute of Clinical Excellence (NICE) erfolgte (16).
Bisherige Erfahrungen mit Insulin glargin
Das Wirkprofil von Insulin glargin wurde bislang in einer Reihe von kontrollierten klinischen Studien umfangreich charakterisiert. Danach zeigte Insulin glargin im Vergleich zu NPH-Insulin eine ähnliche Wirksamkeit gemessen am HbA1c-Wert (15, 18, 19, 21, 22, 23, 26). Die Mehrzahl der Studien bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ergab bei der Behandlung mit Insulin glargin im Vergleich zu NPH-Insulin eine niedrigere Hypoglykämierate. Dies gilt besonders für das nächtliche Hypoglykämierisiko (12, 13, 19). In den zitierten kontrollierten Studien zeigten sich bei der Gabe von Insulin glargin im Vergleich zu NPH-Insulin durchwegs niedrigere Nüchternblutglucosewerte (12, 13, 15, 17, 18, 19).
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes liegen inzwischen ebenfalls mehrere Studien zum Nutzen von Insulin glargin, teilweise in Kombination mit oralen Antidiabetika vor. Im Vergleich zu einer Behandlung mit NPH-Insulin wurden keine wesentlichen Unterschiede bezüglich HbA1c, Nüchternblutglucose und Hypoglykämiehäufigkeit gefunden (12, 13, 21, 26). Aber auch in diesen Studien war eine Tendenz zu weniger nächtlichen Hypoglykämien erkennbar.
In einer kürzlich publizierten Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes erwies sich Insulin glargin als ebenso wirksam und sicher wie NPH-Insulin. Bezüglich der Hypoglykämierate bestand kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Therapieformen, allerdings war die Senkung der Nüchternblutzuckerwerte bei der Gabe von Insulin glargin ausgeprägter als unter NPH-Insulin (15, 21). Bei schwangeren Frauen liegen keine größeren Erfahrungen mit Insulin glargin vor, sodass eine Anwendung in der Schwangerschaft derzeit nicht empfohlen werden kann.
Bezüglich der Langzeitsicherheit von Insulin glargin ist die Datenlage noch ungenügend. Durch die Veränderung in der Primärstruktur des Insulinmoleküls wird die Insulinaktivität nicht beeinflusst, allerdings resultiert in vitro eine erhöhte Affinität des Insulinanalogons an den Rezeptor des insulinähnlichen Wachstumsfaktors IGF-1, die mit einer gesteigerten Stimulierung der DNA-Synthese einhergeht (9, 10, 20). Damit besteht die Sorge, dass es unter Insulin glargin zu einer IGF-1-vermittelten retinalen Neovaskularisierung kommen könnte. Nach Ansicht unabhängiger Experten gibt es aber bisher keinen Hinweis für einen direkten Zusammenhang zwischen Insulin glargin und der Progression der diabetischen Retinopathie (4, 17). Die dennoch verbleibende Unsicherheit lässt sich letztlich nur durch eine prospektive Langzeitstudie klären.
Praktische Hinweise
Insulin glargin wird in Deutschland nur als U-100-Insulin zur Verwendung in Insulinpens angeboten. Ist eine Umstellung zum Beispiel von zweimaliger NPH-Insulingabe geplant, dann sollte die Anfangsdosis von Insulin glargin, wie auch in dieser Anwendungsbeobachtung praktiziert, um 20 Prozent unter die NPH-Gesamtinsulindosis gesenkt und dann nach den Blutzuckerwerten des Patienten angepasst werden. Neue Daten zeigen, dass die Gabe von Insulin glargin morgens, vor dem Abendessen oder beim Zubettgehen bei Patienten mit Typ-1-Diabetes, aber auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Sulfonylharnstofftherapie gleich wirksam und sicher ist (6, 7). Insulin glargin liegt in saurer Lösung vor und kann daher bei einer Minderheit der Patienten (6 Prozent) nach Injektion ein leichtes Schmerzgefühl hervorrufen (18). Der Einsatz von Insulin glargin dürfte nach dem derzeitigen Kenntnisstand besonders sinnvoll bei Patienten sein, die unter nächtlichen Hypoglykämien leiden, hohe morgendliche Blutzuckerwerte aufweisen beziehungsweise grundsätzlich einen labilen Stoffwechsel haben. Die Ergebnisse dieser Anwendungsbeobachtung bestätigen zudem, dass sich Insulin glargin mit hoher Therapiesicherheit auch unter den heterogenen Verhältnissen der ärztlichen Praxis einsetzen lässt. Wegen seiner gleichmäßigen und langen Wirkung kommt Insulin glargin als Basalinsulin in Kombination mit schnell wirksamen Insulinen den Anforderungen an eine möglichst physiologische Insulintherapie derzeit am nächsten (17).

Manuskript eingereicht: 11. 6. 2002; revidierte Fassung angenommen: 31. 7. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 3022–3027 [Heft 46]


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4603 abrufbar ist.

Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Hans Hauner
Else-Kröner-Fresenius-Zentrum für Ernährungsmedizin
Klinikum rechts der Isar der
Technischen Universität München
Ismaninger Straße 22
81675 München
E-Mail: hauner@wzw.tum.de
1.
Bolli GB, Owens DR: Insulin glargine. Lancet 2000; 356: 443–445. MEDLINE
2.
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte: Bekanntmachung über die Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln; Empfehlungen zur Planung und Durchführung von Anwendungsbeobachtungen; Bundesanzeiger 1998; 50 Nr. 229: 16884.
3.
De La Haye R, Herbold M: Anwendungsbeobachtungen. Leitfaden für die praktische Durchführung. Aulendorf: Editio Cantor 2000.
4.
Deutsche Diabetes Gesellschaft: Stellungnahme zur mitogenen Wirkung von Insulin und Insulinanaloga. Diab Stoffw 2001; 10: 46.
5.
Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977–986. MEDLINE
6.
Fritsche A, Schweitzer MA, Häring H-U and the 4001 Study Group: Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine Hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 2003; 138: 952–959. MEDLINE
7.
Hamann A, Matthaei S, Rosak Ch, Silvestre L for the HOE901/4007 Study Group: A randomized clinical trial comparing breakfast, dinner, or bedtime administration of insulin glargine in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 1738–1744. MEDLINE
8.
Heinemann L, Linkeschova R, Rave K, Hompesch B, Sedlak M, Heise T: Time-action profile of the long-acting insulin analog insulin glargine (HOE 901) in comparison with those of NPH insulin and placebo. Diabetes Care 2000; 23: 644–650. MEDLINE
9.
Kellerer M, Häring U: Insulin analogues. Impact of cell model characteristics on results and conclusions regarding mitogenic properties. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001; 109: 63–64. MEDLINE
10.
Kurtzhals P, Schäffer L, Sørensen A et al.: Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes 2000; 49: 999–1005. MEDLINE
11.
Lepore M, Pampanelli S, Fanelli C et al.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and Ultralente human insulin and continous subcutaneous infusion of insulin Lispro. Diabetes 2000; 49: 2142–2148. MEDLINE
12.
Levien TL, Baker DE, White JR, Campbell RK: Insulin glargine: a new basal insulin. Ann Pharmacother 2002; 36: 1019–1027. MEDLINE
13.
McKeage K, Goa KL: Insulin glargine. A review of its therapeutic use as a long-acting agent for the management of type 1 and 2 diabetes mellitus. Drugs 2001; 61: 1599–1624. MEDLINE
14.
Müller-Oerlinghausen B, Munter K, Wink K: Anwendungsbeobachtungen: Realität wiederspiegeln. Dtsch Arztebl 1999; 96: A-750 [Heft 12]. VOLLTEXT
15.
Murphy NP, Keane SM, Ong KK et al.: Randomized cross-over trial of insulin glargine plus lispro or NPH insulin plus regular human insulin in adolescents with type 1 diabetes on intensive insulin regimens. Diabetes Care 2003; 26: 799–804. MEDLINE
16.
National Institute of Clinical Excellence: Guidance on the use of long-acting insulin analogues for the treatment of diabetes – insulin glargine. Appraisal Guidance No. 53, 2002. www.nice.org.uk
17.
Owens DR, Zinman B, Bolli GB: Insulins today and beyond. Lancet 2001; 358: 739–746. MEDLINE
18.
Raskin P, Klaff L, Bergenstal R et al.: A 16-week comparison of the novel insulin analog insulin glargine (HOE 901) and NPH human insulin used with insulin lispro in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1666–1671. MEDLINE
19.
Ratner RE, Hirsch IB, Neifing JL et al.: Less hypogycemia with insuline glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 639–643. MEDLINE
20.
Rosak C: Insulinanaloga: Struktur, Eigenschaften und therapeutische Indikationen; Teil 2: Langwirkende Insulinanaloga. Internist 2001; 42: 1692–1699. MEDLINE
21.
Rosenstock J, Schwartz SL, Clark C et al.: Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care 2001; 24: 631–636. MEDLINE
22.
Rossetti P, Pampanelli S, Fanelli C et al.: Intensive replacement of basal insulin in patients with type 1 diabetes given rapid-acting insulin analogue at mealtime. Diabetes Care 2003; 26: 1490–1496. MEDLINE
23.
Schober E, Schoenle E, Van Dyk J et al.: Comparative trial between insulin glargine and NPH insulin in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab 2002; 15: 369–376. MEDLINE
24.
UK Diabetes Prospective Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–853. MEDLINE
25.
Witthaus E, Stewart J, Bradley C: Treatment satisfaction and psychological well-being with insulin glargine compared with NPH in patients with Type 1 diabetes. Diabetic Medicine 2001; 18: 619–625. MEDLINE
26.
Yki-Järvinen H, Ziemen M, Dressler A and the HOE 901/3002 Study Group: Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1130–1136. MEDLINE
1. Bolli GB, Owens DR: Insulin glargine. Lancet 2000; 356: 443–445. MEDLINE
2. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte: Bekanntmachung über die Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln; Empfehlungen zur Planung und Durchführung von Anwendungsbeobachtungen; Bundesanzeiger 1998; 50 Nr. 229: 16884.
3. De La Haye R, Herbold M: Anwendungsbeobachtungen. Leitfaden für die praktische Durchführung. Aulendorf: Editio Cantor 2000.
4. Deutsche Diabetes Gesellschaft: Stellungnahme zur mitogenen Wirkung von Insulin und Insulinanaloga. Diab Stoffw 2001; 10: 46.
5. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977–986. MEDLINE
6. Fritsche A, Schweitzer MA, Häring H-U and the 4001 Study Group: Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine Hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 2003; 138: 952–959. MEDLINE
7. Hamann A, Matthaei S, Rosak Ch, Silvestre L for the HOE901/4007 Study Group: A randomized clinical trial comparing breakfast, dinner, or bedtime administration of insulin glargine in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 1738–1744. MEDLINE
8. Heinemann L, Linkeschova R, Rave K, Hompesch B, Sedlak M, Heise T: Time-action profile of the long-acting insulin analog insulin glargine (HOE 901) in comparison with those of NPH insulin and placebo. Diabetes Care 2000; 23: 644–650. MEDLINE
9. Kellerer M, Häring U: Insulin analogues. Impact of cell model characteristics on results and conclusions regarding mitogenic properties. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001; 109: 63–64. MEDLINE
10. Kurtzhals P, Schäffer L, Sørensen A et al.: Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes 2000; 49: 999–1005. MEDLINE
11. Lepore M, Pampanelli S, Fanelli C et al.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and Ultralente human insulin and continous subcutaneous infusion of insulin Lispro. Diabetes 2000; 49: 2142–2148. MEDLINE
12. Levien TL, Baker DE, White JR, Campbell RK: Insulin glargine: a new basal insulin. Ann Pharmacother 2002; 36: 1019–1027. MEDLINE
13. McKeage K, Goa KL: Insulin glargine. A review of its therapeutic use as a long-acting agent for the management of type 1 and 2 diabetes mellitus. Drugs 2001; 61: 1599–1624. MEDLINE
14. Müller-Oerlinghausen B, Munter K, Wink K: Anwendungsbeobachtungen: Realität wiederspiegeln. Dtsch Arztebl 1999; 96: A-750 [Heft 12]. VOLLTEXT
15. Murphy NP, Keane SM, Ong KK et al.: Randomized cross-over trial of insulin glargine plus lispro or NPH insulin plus regular human insulin in adolescents with type 1 diabetes on intensive insulin regimens. Diabetes Care 2003; 26: 799–804. MEDLINE
16. National Institute of Clinical Excellence: Guidance on the use of long-acting insulin analogues for the treatment of diabetes – insulin glargine. Appraisal Guidance No. 53, 2002. www.nice.org.uk
17. Owens DR, Zinman B, Bolli GB: Insulins today and beyond. Lancet 2001; 358: 739–746. MEDLINE
18. Raskin P, Klaff L, Bergenstal R et al.: A 16-week comparison of the novel insulin analog insulin glargine (HOE 901) and NPH human insulin used with insulin lispro in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1666–1671. MEDLINE
19. Ratner RE, Hirsch IB, Neifing JL et al.: Less hypogycemia with insuline glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 639–643. MEDLINE
20. Rosak C: Insulinanaloga: Struktur, Eigenschaften und therapeutische Indikationen; Teil 2: Langwirkende Insulinanaloga. Internist 2001; 42: 1692–1699. MEDLINE
21. Rosenstock J, Schwartz SL, Clark C et al.: Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care 2001; 24: 631–636. MEDLINE
22. Rossetti P, Pampanelli S, Fanelli C et al.: Intensive replacement of basal insulin in patients with type 1 diabetes given rapid-acting insulin analogue at mealtime. Diabetes Care 2003; 26: 1490–1496. MEDLINE
23. Schober E, Schoenle E, Van Dyk J et al.: Comparative trial between insulin glargine and NPH insulin in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab 2002; 15: 369–376. MEDLINE
24. UK Diabetes Prospective Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–853. MEDLINE
25. Witthaus E, Stewart J, Bradley C: Treatment satisfaction and psychological well-being with insulin glargine compared with NPH in patients with Type 1 diabetes. Diabetic Medicine 2001; 18: 619–625. MEDLINE
26. Yki-Järvinen H, Ziemen M, Dressler A and the HOE 901/3002 Study Group: Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1130–1136. MEDLINE

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