ArchivDeutsches Ärzteblatt47/2003Refluxassoziierte Atemwegserkrankungen: Aus der Sicht von Gastroenterologie, HNO und Pneumologie

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Refluxassoziierte Atemwegserkrankungen: Aus der Sicht von Gastroenterologie, HNO und Pneumologie

Dtsch Arztebl 2003; 100(47): A-3096 / B-2572 / C-2402

Jaspersen, Daniel; Weber, Rainer; Issing, Wolfgang J.; Vogelmeier, Claus; Becker, Heinrich Friedrich

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LNSLNS Zusammenfassung
Die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) zählt zu den häufigsten internistischen Krankheitsbildern und ist zu einem hohen Prozentsatz mit Atemwegsstörungen assoziiert. So wird eine Vielzahl von respiratorischen Symptomen mit einem gastroösophagealen Reflux in Zusammenhang gebracht. Die Refluxprävalenz bei chronischem Husten, Asthma und Laryngitis ist erhöht. Weitere extraösophageale Manifestationen sind die chronische Otitis media und Sinusitis sowie das Schlafapnoe-Syndrom. Primär gilt das Augenmerk bei Refluxpatienten den typischen ösophagealen Symptomen, an eine mögliche Atemwegsbeteiligung wird dagegen weniger gedacht. Die richtige Zuordnung extraösophagealer Symptome kann dadurch erschwert werden, dass das Leitsymptom Sodbrennen nur schwach ausgeprägt oder gar nicht vorhanden ist. Es werden refluxassoziierte Atemwegserkrankungen aus der Sicht von Gastroenterologie, HNO-Heilkunde und Pneumologie dargestellt.

Schlüsselwörter: Refluxkrankheit, gastroösophagealer Reflux, Atemwegserkrankung, Husten, Asthma bronchiale

Summary
Association of Gastroesophageal Reflux Disease with Respiratory Disorders
Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a common condition and may often be associated with respiratory disorders. Various extraesophageal symptoms have been related to GERD, and the prevalence of reflux in patients with chronic cough, asthma and laryngitis is high. Other manifestations are being increasingly recognized such as otitis media, chronic sinusitis or sleep apnea syndrome. The focus has been on those effects of reflux attributed to the esophagus. Extraesophageal disorders are often not related to GERD because heartburn is missing. The review comprises respiratory extraesophageal manifestations of GERD presented by gastroenterologists, ENT specialists and pulmonologists.

Key words: reflux disease, gastroesophageal reflux, respiratory disease, cough, asthma bronchiale


Der gastroösophageale Reflux kann zu einer Vielzahl von extraösophagealen Symptomen führen (Textkasten). Die Assoziation von Reflux und respiratorischen Manifestationen wurde erstmals 1962 beschrieben (44).
Refluxassoziierter chronischer Husten
Chronisch persistierender Husten (CPH) ist eine häufige Erkrankung und wird seit 1977 als diagnostische Entität anerkannt (34). Als eine wichtige Ursache gilt der gastroösophageale Reflux, der bei einem Teil der Patienten für den Husten verantwortlich ist (34, 38, 41, 52, 58, 59). Differenzialdiagnostisch sollte aber ein Husten, der durch ACE-Hemmer ausgelöst wird, ausgeschlossen werden. Bei vielen Patienten mit chronischem Husten ist der Reflux allerdings nur assoziiert und nicht ursächlich, weshalb die Unterscheidung refluxbedingt und refluxassoziiert wichtig ist (76). Nur der refluxbedingte Husten, bewiesen durch pH-Metrie oder Probetherapie, spricht auf eine antisekretorische Behandlung an. Erschwert wird die Beurteilung der Ätiologie dadurch, dass viele Patienten nur einen oligo- oder asymptomatischen Reflux aufweisen. Bei der Mehrzahl der Patienten mit refluxassoziiertem Husten scheint eine multifaktorielle Genese vorzuliegen (52, 54, 76).
Die Prävalenz des refluxassoziierten Hustens schwankt zwischen 10 und 40 Prozent der untersuchten Patienten (34), die des refluxbedingten Hustens ist dagegen kleiner (25). Ursache dieser Streuung liegt zum einen in den untersuchten Patientenkollektiven, zum anderen in der Wahl der diagnostischen Verfahren begründet (41). In verschiedenen Studien wurde eine signifikante Beziehung zwischen chronischem Husten und GERD festgestellt. Nach einer Untersuchung von Ours et al. lag in 26 Prozent der Refluxpatienten ein säureassoziierter Husten vor (57), Ing et al. kamen zu ähnlichen Zahlen (34). Die aktuell laufende ProGERD-Studie, eine der weltweit größten prospektiven Refluxstudien, ergab, dass nur 13 Prozent der Refluxpatienten über chronischen Husten klagten (43). Die Divergenz kann mit einer zuweisungsbedingten Voreingenommenheit („bias“) zusammenhängen. Zwei pathophysiologische Mechanismen gelten als gesichert für die Entstehung des refluxbedingten Hustens (Grafik):
- Durch die Säurestimulation vagaler ösophagealer Fasern kann es über einen Reflex zur Auslösung des Hustens kommen (34).
- Alternativ kann aspirierter Speiseröhreninhalt im Larynx und im Tracheobronchialbaum Husten auslösen. So konnten nach intraösophagealer Instillation von Säure Hustenanfälle ausgelöst werden (72). Verstärkt wurden die Symptome durch eine Störung der ösophagealen Clearancemechanismen (72).
Zur differenzialdiagnostischen Klärung von Refluxkrankheit oder extraösophagealen Manifestationen hat sich die empirische Verordnung eines Protonenpumpeninhibitors (PPI) im so genannten Omeprazoltest bewährt (73). Für den Nachweis eines chronischen refluxbedingten Hustens ist somit das Ansprechen der Symptomatik auf eine probatorischen PPI-Therapie ausreichend und diagnostisch wegweisend (40). Dabei sollte der PPI über mindestens zwei Wochen in ein- bis zweifacher Standarddosierung eingenommen werden (40). In einer aktuellen Studie wurde mit Esomeprazol der erste isomere PPI eingesetzt, wobei nach zwei Wochen Ansprechraten von 38 beziehungsweise 60 Prozent bei endoskopisch negativen (NERD) beziehungsweise positiven Patienten (ERD) erzielt wurden (42). In Ermangelung geeigneter Daten wird empfohlen die probatorische Therapie nach dem Standard der Refluxtherapie durchzuführen (PPI in Standarddosis über 4 bis 8 Wochen, danach bei Bedarf [41, 57]). Vorher müssen allerdings durch Anamnese, klinische und bildgebende Diagnostik andere Hustenursachen wie Asthma bronchiale, sinubronchiales Syndrom, Arzneimittelhusten (ACE-Hemmer) oder chronische Bronchitis ausgeschlossen werden (41). Bis zu 60 Prozent aller Patienten mit refluxassoziiertem Husten hatten eine weitere der beschriebenen Ursachen, die einer entsprechenden Therapie bedurften (34,41).
Die Gastroskopie empfiehlt sich vor Einleitung der Therapie und dient vor allem dem Ausschluss einer Barrett-Metaplasie. In besonders ausgewählten Fällen wurde gerade bei jüngeren Patienten und therapierefraktärem Husten die Fundoplicatio empfohlen (17).
Refluxassoziierte HNO-Erkrankungen
Der typische GERD-Patient unterscheidet sich deutlich von dem Patienten mit einem laryngo-pharyngealen Reflux (LPR) (3, 50, 75). Der LPR-
Patient hat einen vorwiegend in aufrechter Haltung, tagsüber stattfindenden Reflux und leidet meist nicht an einer erosiven Ösophagitis und den klassischen Symptomen der GERD (Tabelle).
Während Patienten mit GERD eine Dysfunktion des unteren Ösophagussphinkters, eine gestörte Motilität und verlängerte Ösophagusclearence aufweisen, liegt der primäre Defekt beim LPR in einer gestörten Funktion des oberen Ösophagusphinkters, wobei Kombinationen beschrieben wurden (51). Die Kehlkopfschleimhaut ist wesentlich empfindlicher gegenüber Säure und Pepsin als die Ösophagusschleimhaut. Während als obere Grenze beim ösophagealen Reflux 50 Episoden in 24 Stunden gelten, konnte gezeigt werden, dass drei Refluxepisoden in der Woche mit einem pH < 4,0 einen signifikanten Kehlkopfschaden hervorrufen (47). Der Laryngopharynx hat keine selektiven Abwehrmechanismen gegen Säure und Pepsin. Patienten mit LPR scheinen zudem sensible Defizite im Larynx zu haben, deren Restitution mit einer Symptomrückbildung korreliert (2).
Das häufigste Krankheitsbild, das mit einem LPR assoziiert wird, ist die chronische Laryngitis (37, 68, 69, 86) (Abbildungen 1 und 2), eine Beziehung zur Helicobacter-pylori-Infektion fand sich nicht (39). Wie bei nahezu allen anderen dieser Erkrankungen fehlt jedoch der Nachweis einer kausalen Beziehung. Die vorliegenden Studien wurden wegen vielfacher Mängel kritisiert und doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Behandlungsprotokolle gefordert (56). Konermann et al. machten die Beobachtung, dass bei Patienten mit therapierefraktärer Laryngitis und begleitendem Reflux ein obstruktives Schlafapnoe-Syndrom vorliegen kann und sich die Beschwerden in diesen Fällen nach CPAP-Beatmung (CPAP, „continuous positive airway pressure“) besserten (46).
Auch beim Larynxkarzinom weisen eine Reihe von Arbeiten auf den Reflux als mögliche Ursache hin (18, 19, 22, 23, 26, 47, 55, 85, 88). Die bisherigen epidemiologischen und klinischen Daten zur Frage der Assoziation zwischen GERD und LPR mit einem Larynxkarzinom sind aber nicht hinreichend aussagekräftig (1). Die vorliegenden Daten zeigen , dass die meisten Patienten mit einem Larynxkarzinom rauchen und an einem LPR leiden. Rauchen und Alkoholkonsum beeinflussen die Antirefluxmechanismen des Körpers negativ (13), sodass eine Prädisposition zum Reflux entstehen kann (47, 48).
Zu den refluxassoziierten extralaryngealen Manifestationen im HNO-Gebiet gehören auch die chronische (Rhino-)Sinusitis und Formen der Otitis media (70, 80). So wiesen schon 1991 Contencin und Narcy signifikant erniedrigte pH-Werte im Nasenrachen bei Kindern mit chronischer oder häufig rezidivierender Rhinitis oder Rhinopharyngitis mittels nasopharyngealer pH-Metrie nach (14). Loehrl et al. zeigten bei Patienten mit vasomotorischer Rhinitis signifikant häufiger eine LPR sowie eine Dysfunktion des autonomen Nervensystems als bei gesunden Probanden (53).
Ulualp et al. fanden bei Patienten mit therapieresistenter chronischer Sinusitis eine erhöhte Prävalenz von gastroösophagealem und gastropharyngealem Reflux als bei normalen Freiwilligen (81). Andere Autoren beschreiben bei chronischer Sinusitis und nachgewiesenem Reflux einen Therapieerfolg mittels Antirefluxmedikation (4, 9, 28, 64). Der Reflux war der einzige anamnestische Faktor für ein subjektiv schlechteres Ergebnis nach endoskopischer Nebenhöhlenoperation bei chronischer Sinusitis (11). In einer Pilotstudie von DiBaise et al. im Jahr 2002 an elf Patienten mit chronischer Sinusitis wurde eine hohe Refluxprävalenz festgestellt (bei 9 von 11 Fällen). Der Effekt der Omeprazoltherapie war jedoch nur schwankend und mäßig (16). Daraus ließe sich schlussfolgern, dass GERD und Sinusitis mehrheitlich nur assoziiert waren und der Reflux lediglich einen Kofaktor darstellte.
Die vorliegenden Studien erlauben somit nicht, den LPR als definierten Faktor in der Ätiopathogenese der chronische Sinusitis auszuweisen. Ebenso unsicher ist die Datenlage bei Formen der Otitis media, auch wenn Assoziationen beschrieben werden.
So berichteten Gibson und Cochran von sechs Kindern mit rezidivierender nächtlicher Irritabilität und offensichtlichen Ohrenschmerzen, die alle einen pathologischen Reflux aufwiesen und unter antisekretorischer Therapie beschwerdefrei (vier Kinder) oder deutlich gebessert wurden (24). In einer prospektiven Studie untersuchten Poelmans et al. fünf Patienten mit persistierendem laufenden Ohr bei chronischer Otitis media und 16 Personen mit Druckgefühl im Ohr hinsichtlich einer Refluxätiologie (65). Alle Patienten mit Paukenerguss und 12 von 16 mit Druckgefühl wiesen Zeichen eines pathologischen Refluxes auf. Während einer Therapie mit Omeprazol wurden alle Patienten beschwerdefrei. Bei Kindern mit Paukenerguss oder rezidivierenden Mittelohrentzündungen wurden in 56 bis 66 Prozent ein pathologischer Reflux nachgewiesen (60, 70, 83). Tasker et al. untersuchten das Sekret von Mittelohren bei Kindern mit persistierendem Paukenerguss (79). In 59 von 65 Proben fanden sie Pepsin oder Pepsinogen mit einem bis mehr als 1 000fach höheren Spiegel als im Serum. Die Autoren schlussfolgern, dass es sich hierbei nahezu sicher um Folgen eines Refluxes handelt.
Da die Symptome und Befunde bei LPR nicht eindeutig sind, wurden Scoresysteme entwickelt, um die Diagnose zu erhärten (6, 7, 8). Die 24h-pH-Metrie mit zwei Sonden gilt als derzeit beste apparative diagnostische Methode, allerdings besteht noch kein ausreichender Konsens hinsichtlich der exakten Durchführung und Bewertung zur Diagnose eines LPR (66). Empfohlen wird die probatorische Therapie mit einem Protonenpumpeninhibitor (12, 27, 49, 61, 67, 71, 86).
Bei Patient ohne Therapieerfolg sollte unter hochdosierter PPI-Therapie ein pH-Monitoring erfolgen, um die Effektivität zu überprüfen. Ein Konsensuspapier des „committee on speech, voice, and swallowing disorders“ der American Academy of Otolaryngology – Head and Neck Surgery empfiehlt eine Therapie über mindestens sechs Monate (49).
Gastroösophagealer Reflux und Schlafapnoe
Reflux und obstruktive Schlafapnoe (OSA) treten bei etwa 5 Prozent der Erwachsenen auf (5, 63, 87, 89). Für beide Erkrankungen stellen Adipositas und verstärkter Alkoholkonsum wesentliche Risikofaktoren dar. Die Symptomatik kann bei beiden Störungen in nächtlichem Erwachen und nächtlichen Dyspnoeattacken sowie gestörtem Schlaf bestehen.
Zum pathologischen Reflux kommt es circa achtmal häufiger am Tag als in der Nacht (74). Nächtliche Refluxphasen persistieren jedoch länger als Reflux am Tag und können zu stärkerer Schleimhautschädigung führen.
Bei 8 von 15 unausgewählten OSA-Patienten (5 mit Refluxsymptomen) trat Reflux im Schlaf auf (62). Bei allen 15 Patienten lagen am Tag Refluxereignisse vor (62). Im Vergleich zu einem entsprechenden Vergleichskollektiv ohne OSA wurden Refluxepisoden mehr als viermal häufiger bei OSA-Patienten nachgewiesen (35). Somit wurde bestätigt, dass die OSA einen unabhängigen Risikofaktor für das Auftreten eines GER darstellt. Ist Reflux erst einmal eingetreten, dauert die Säureclearance im Mittel mehr als doppelt so lang als bei Patienten ohne OSA.
Die gesteigerte Refluxprävalenz könnte bei OSA durch vier Faktoren ausgelöst werden:
- intrathorakaler Unterdruck (40 bis 50 cm H2O und mehr) im Rahmen der obstruktiven Episoden,
- Zunahme des intraabdominalen Drucks im Liegen und somit auch Anstieg des vom Abdomen in Richtung Thorax gerichteten Druckgefälles,
- die am Ende der Apnoen auftretenden Weckreaktionen mit der konsekutiven Störung der Schlafstruktur sowie
- die häufigen Hypoxie- und Hyperkapniephasen.
Eine unmittelbare Auslösung von Reflux durch jede Apnoe liegt nicht vor, denn die meisten Atemstillstände lösten keinen Reflux aus. Reflux trat jedoch häufig bei nächtlichen Wachphasen auf (62). Weiterhin konnte bislang keine lineare Zunahme des GER mit der Schwere der OSA nachgewiesen werden (25, 82).
Der Reflux bei OSA scheint somit von mehreren Faktoren abhängig zu sein. Liegen andere zu Reflux prädisponierende Bedingungen vor, begünstigt die OSA mit den geschilderten Pathomechanismen die Entstehung von Reflux.
22 Patienten mit Reflux, 14 davon auch mit OSA erhielten eine nasale CPAP-Therapie, welche die Standardbehandlung bei OSA darstellt. In beiden Gruppen nahm die Anzahl der Refluxepisoden um circa 80 Prozent ab. Da nCPAP den Reflux auch bei Patienten ohne OSA reduziert, scheint die Zunahme des intrathorakalen Drucks unter nCPAP mit konsekutiver Abnahme des transdiaphragmalen Drucks unspezifisch zur Reduktion der Refluxereignisse zu führen. (35).
Eine placebokontrollierte Studie zeigte eine geringe Abnahme der Atmungsstörungen unter H2-Blockern (35), die jedoch klinisch unbedeutend war.
Gastroösophagealer Reflux und Asthma
Experimentell konnte gezeigt werden, dass der Reflux vermutlich über zwei Pathomechanismen zur Bronchokonstriktion bei Asthmatikern mit hyperreagiblem Bronchialsystem führt. Dies geschieht durch mit Säure hervorgerufener Vagusreizung im mittleren Ösophagus und durch Mikroaspiration von Magensaft. Die Symptome könnten weiterhin auch durch eine Steigerung von Atemminutenvolumen, Atemfrequenz und Atemarbeit nach Reflux bedingt sein ohne dass eine Bronchokonstriktion vorliegt (21).
Die Daten zur Prävalenz des Reflux bei Asthmatikern variieren zwischen 30 bis 60 Prozent, da verschiedene Definitionen und Untersuchungsmethoden benutzt wurden (10, 20, 29, 30, 31, 33, 77, 78, 84).
Der Reflux bleibt oft asymptomatisch und anhand von klinischen Parametern nicht vorhersagbar: Von 26 Asthmatikern ohne Refluxsymptomen hatten 16 einen pathologischen Reflux (32). Patienten mit einer refluxbedingten Ösophagusstriktur oder einer erosiven Ösophagitis wiesen ein 1,5fach höheres Asthmarisiko auf als Patienten ohne diese Refluxkomplikationen (18). Bei Patienten mit schwer kontrollierbarem Asthma bronchiale kann der Reflux ein bedeutender aggravierender Faktor sein, dessen adäquate Behandlung wesentlich zur Stabilisierung des Asthma beiträgt (32, 36).
Die Ergebnisse der bisher publizierten kontrollierten klinischen Studien zum Einfluss der Antirefluxtherapie wurden in einer Metaanalyse zusammengefasst (15). Nach acht der zwölf eingeschlossenen Studien ergab sich eine Besserung einzelner Asthmasymptome. Eine Verbesserung von Lungenfunktionsparametern wurde jedoch in der Mehrzahl der Studien nicht festgestellt. Als Fazit schlossen die Autoren, dass die Resultate bisher zu inhomogen für eine abschließende Beurteilung sind und dass weitere kontrollierte Studien über einen Therapiezeitraum von mindestens sechs Monaten durchgeführt werden müssten. In der Praxis sollten bei Asthmatikern Refluxsymptome anamnestisch erfragt werden. Bei deren Vorliegen oder bei schwer kontrollierbarem Asthma ist ein Therapieversuch mit Protonenpumpenhemmern über sechs Monate gerechtfertigt.
Fazit für die Praxis
Asthma bronchiale, chronischer Husten und Laryngitis rückten in den letzten Jahren als potenzielle extraösophageale Manifestationen der Refluxkrankheit zunehmend in das Interesse von wissenschaftlichen Untersuchungen. Prinzipiell sollte bei jeder chronischen Atemwegserkrankung an eine mögliche Refluxätiologie gedacht und die Anamnese in diese Richtung gelenkt werden. Bedacht werden muss aber immer eine mögliche medikamentöse Nebenwirkung durch ACE-Hemmer, nach deren Einnahme Patienten ebenfalls für einen chronischen Hustenreiz prädisponiert sind. Liegt der respiratorischen Störung eine Refluxgenese zugrunde, empfiehlt sich eine probatorische Therapie mit Protonenpumpeninhibitoren.


Manuskript eingereicht: 12. 5. 2003, revidierte Fassung angenommen: 15. 9. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 3096–3102 [Heft 47]


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4703 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Daniel Jaspersen
Medizinische Klinik II
Klinikum Fulda
Pacelliallee 4
36043 Fulda
E-Mail: d.jaspersen.medII@klinikum-fulda.de
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