ArchivDeutsches Ärzteblatt47/1996Selektive Cyclooxygenasehemmer: Eine neue Generation von Antirheumatika

POLITIK: Medizinreport

Selektive Cyclooxygenasehemmer: Eine neue Generation von Antirheumatika

Dtsch Arztebl 1996; 93(47): A-3100 / B-2632 / C-2438

Frölich, C.

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS In der Pharmakologie haben Ärzte eine lediglich chemisch begründete Nomenklatur der nichtsteroidalen Analgetika-Antirheumatika (NSAR) erlernen müssen. Damit dürfte es bald vorbei sein, denn die Entdeckung eines neuartigen Zusammenhangs zwischen erwünschten und unerwünschten Wirkungen bildet die Basis für eine neue Nomenklatur. Die NSAR können jetzt nach ihrer Selektivität für die Enzymgruppe der Cyclooxygenasen eingeteilt werden. Ihre Klonierung hat den Weg geebnet, selektive Inhibitoren zu entwickeln. In klinischen Untersuchungen erwies sich der Cyclooxygenase-2-Hemmer Meloxicam als vorteilhaft.


Mit Hilfe der Cyclooxygenasen – kurz COX genannt – werden aus Arachidonsäure Prostaglandine synthetisiert. Die Hemmung der Prostaglandinsynthese ist für die analgetische, antipyretische und antiinflammatorische Wirkung der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) verantwortlich. Die unerwünschten Wirkungen – wie Schädigung von Magen und Nieren sowie die Hemmung der Plättchenaggregation – sind gleichfalls durch diese Wirkung bedingt (1). Auch die antiinflammatorische Wirkung der Steroide ist mit dem Wirkprinzip der Prostaglandin-Synthesehemmung begründet worden.
Aber schon vor zwölf Jahren fiel auf, daß die NSAR keineswegs eine so homogene Gruppe von Pharmaka sind, wie die Befunde suggerieren: Salicylsäure hemmt die Plättchenaggregation und Prostaglandinproduktion bei Normalprobanden nicht (2), obwohl es genauso gut antiinflammatorisch wirkt wie Acetylsalicylsäure. Weiterhin erwiesen sich auch Glukokortikoide beim Menschen als unwirksam mit Bezug auf die Prostaglandinsynthese (3, 4), während In-vitro-Experimente eine Hemmwirkung zeigten.
Die Entdeckung von zwei verschiedenen Cyclooxygenasen, die jetzt als COX 1 und COX 2 bezeichnet werden, erlaubt es, diese widersprüchlichen Befunde zu erklären, und hat zur Entwicklung einer neuen Generation von NSAR, den selektiven Cyclooxygenaseinhibitoren, geführt (5, 6, 7).
Das Enzym COX 1 ist für die Produktion der Prostaglandine verantwortlich, die an der Regulation des peripheren Widerstandes, des renalen Blutflusses und der renalen Natriumelimination beteiligt sind. Ihre Synthesehemmung kann zu Nierenversagen, Natriumretention und Verlust der pharmakologischen Kontrolle des Blutdrucks bei Hypertonikern führen (8). Außerdem ist COX 1 über die Synthese von Thromboxan A2 für die Aggregation der Thrombozyten verantwortlich. COX 1 bewirkt auch die Synthese der zytoprotektiven Prostaglandine in der Magen- und Darmwand.
COX 2 ist physiologischerweise nicht oder nur in geringer Menge vorhanden. Die COX-2-Synthese wird im Verlaufe pathophysiologischer Prozesse durch Interleukin 1 (IL 1),Tumornekrosefaktor a, TGF b, FibroblastenWachstumsfaktor, Endotoxin und weitere Substanzen induziert. Die Induktion von COX 2 ist in menschlichen Monozyten (9), Synovialzellen (10) und Chondrozyten (11) nach IL 1 oder Endotoxin nachgewiesen worden (Abbildung). Diese Befunde zeigen, daß die gesteigerte Produktion von Prostaglandinen bei der Entzündungsreaktion hauptsächlich durch COX-2-Induktion bedingt ist.
In diesem Zusammenhang gewinnt die Frage, welches der zwei Isoenzyme durch Pharmaka gehemmt wird, entscheidende Bedeutung. Biochemische Untersuchungen an isolierten Enzymen, Zellen und Zellmembranen zeigen, daß Indometacin und Piroxicam vorwiegend das COX-1-Enzym hemmen, während Ibuprofen die COX1- und COX-2-Aktivität etwa gleich stark reduziert (12). Ein Vergleich von Indometacin, Piroxicam, Ibuprofen und Diclofenac zeigt, daß Indometacin und Piroxicam besonders wirksame COX-1-Hemmer sind, während Ibuprofen und Diclofenac relativ wirksamere COX-2-Inhibitoren sind (13, 14).
Paracetamol scheint bloß eine schwache Wirkung auf COX 1 und keine auf COX 2 auszuüben, was in gutem Einklang mit seiner schwachen antiphlogistischen Wirksamkeit steht und mit seiner Unwirksamkeit auf Thrombozyten (15). Bemerkenswerterweise ist Salicylat auf COX 1 20fach weniger wirksam als Acetylsalicylsäure, aber halb so wirksam gegen COX 2 (15). Damit wird deutlich, daß Salicylat ein relativ spezifischer Hemmer von COX 2 ist. In Übereinstimmung damit stehen folgende Beobachtungen: Salicylat hemmt die Plättchenaggregation nicht, und es ist besser magenverträglich als Acetylsalicylsäure. Die nahezu ausschließliche Hemmung der COX 1 der Thrombozyten durch niedrig dosierte Acetylsalicylsäure ist das bisher einzige Beispiel, wo eine Hemmung dieses Enzyms therapeutische Vorteile erbringt (Herzinfarktprophylaxe).
Wie können diese Befunde über die relativen Wirksamkeiten der Cyclooxygenaseinhibitoren in ein Bild integriert werden, welches ihr klinisches Profil berücksichtigt? Aus den Kenntnissen über die Wirkspektren der verschiedenen NSAR lassen sich klinisch relevante Schlußfolgerungen ziehen: Geringe oder fehlende COX-1Hemmung wird dazu führen, daß das NSAR die Plättchenaggregation nicht hemmt. Das ist wichtig für den Operateur und für den Internisten, der mit einem Patienten mit einem Blutungsübel konfrontiert ist.
Diese Eigenschaft trifft auf Paracetamol, Salicylat und Disalicylat sowie die neuen, hochselektiven COX-2Inhibitoren zu. Pharmakointeraktionen mit Diuretika, ACE-Inhibitoren, Betarezeptorenblockern und Lithium (8, 16), die wir von Indometacin und Diclofenac kennen, sind bei ihnen nicht zu erwarten. Auch ist nicht mit einem akuten Nierenversagen oder Natriumretention bei Patienten mit Nieren- und Leberversagen (Leberzirrhose) zu rechnen, wie es nach Gabe von COX-1-Inhibitoren bekannt ist (8). Eine Vielzahl von Studien hat sich mit der Frage befaßt, ob es Unterschiede zwischen den NSAR mit Bezug auf ihre gastrointestinale Unverträglichkeit gibt. Unbestritten ist, daß Paracetamol und Salsalat in dieser Hinsicht vorteilhaft sind. Dies steht in guter Übereinstimmung mit einer COX 1 aussparenden Wirkung und erhaltener gastrointestinaler Prostaglandinproduktion.
Weiterhin haben im Laufe der Jahre die Kliniker, die NSAR häufig einsetzen, eine Bevorzugung von Diclofenac und Ibuprofen gezeigt. Eine großangelegte Metaanalyse zeigte, daß die klinisch relevanten schweren gastrointestinalen Komplikationen (transfusionsbedürftige obere Gastrointestinalblutung, Perforation oder Tod) am seltensten nach Ibuprofen, aber viel häufiger nach Indometacin und Piroxicam auftreten (17, 18). Diese Daten entsprechen weitgehend den Befunden über relative Wirkungen auf COX 1 und COX 2 und untermauern das Konzept der Entstehung von gastrointestinaler Schädigung durch COX-1-Inhibition (Tabelle).
Von Glukokortikoiden würde man erwarten, daß sie gastrointestinale Probleme wie NSAR verursachen, wenn sie über den gleichen Wirkmechanismus der Prostaglandinsynthesehemmung wirken würden. Die klinische Erfahrung widerspricht dieser Vorstellung eindeutig, da nur sehr wenige Patienten unter hochdosierter Steroidtherapie ein Ulkus entwickeln.
Kürzlich wurde berichtet, daß sich Cyclooxygenasen hinsichtlich ihrer Hemmbarkeit durch Glukokortikoide unterscheiden (9, 19). Die Liganden-stimulierte Prostaglandinproduktion von Monozyten, Makrophagen und Fibroblasten kann durch Glukokortikoide gehemmt werden, indem die Expression der mRNA für COX 2 gehemmt wird (20). Damit wird die antiinflammatorische Wirkung von Glukokortikoiden am besten erklärbar (Abbildung 1).
Die Entdeckung und Klonierung von COX 1 und COX 2 hat den Weg geebnet, um auf rationaler Basis selektive Inhibitoren für COX 2 zu entwickeln. Unter diesen Medikamenten befindet sich Meloxicam, welches bei der Ratte und bei insolierter menschlicher COX 1 und COX 2 eine gegenüber Piroxicam etwa 100fache Präferenz für COX 2 zeigt. Untersuchungen an Normalprobanden zeigen, daß Meloxicam die PlättchenThromboxansynthese und -aggregation nicht beeinflußt (keine Hemmung von COX 1) und die renale Prostaglandinproduktion nicht reduziert, während beide Systeme durch Indometacin erheblich negativ beeinflußt werden (8).
In klinischen Untersuchungen an Patienten mit rheumatoider Arthritis erwies sich Meloxicam als wirksames NSAR, aber sein Spektrum an unerwünschten Wirkungen war von Plazebo nicht zu unterscheiden (21). In weiteren doppelblinden klinischen Untersuchungen zeigte sich Meloxicam in den Dosierungen von 7,5 und 15 mg/Tag gegenüber Diclofenac, Piroxicam und Naproxen mit Bezug auf schwere gastrointestinale unerwünschte Wirkungen (Perforation, Blutung, Ulkus) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Arthrose deutlich überlegen (22). Bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion führte es nicht zu einer Verschlechterung.
Eine Reihe von selektiven COX-Inhibitoren ist in frühen Phasen klinischer Studien gescheitert, aber unzweifelhaft werden zahlreiche neue Kandidaten erscheinen, weil auf Grund der Erfahrungen mit Meloxicam die begründete Hoffnung besteht, weitere NSAR zu finden, die weitgehend frei sind von gastrointestinalen Blutungsproblemen und anderen, insbesondere auch renalen klinisch problematischen unerwünschten Wirkungen.


Literatur beim Verfasser


Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Jürgen C. Frölich
Institut für Klinische Pharmakologie
Medizinische Hochschule Hannover
Konstanty-Gutschow-Straße 8
30625 Hannover

1.Vane JR: Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature 231: 232-235, 1971
2.Rosenkranz B, Fischer C, Meese CO, Frölich JC: Effects of salicylic and acetylsalicylic acid alone and in combination on platelet aggregation and prostanoid synthesis in man. Br J Clin Pharmac 21: 309-317, 1986
3.Náray-Fejes-Tóth G, Fischer C, Frölich JC: Effect of dexamethasone on in vivo prostanoid production in the rabbit. J Clin Invest 74: 120-123, 1984
4.Rosenkranz B, Náray-Fejes-Tóth A, Fejes-Tóth G, Fischer C, Sawada M, Frölich JC: Dexamethasone effect on prostanoid formation in healthy man. Clin Sci 68: 681-685, 1985
5.Habenicht HJR, Goerig M, Grulich J, Rothe D, Gronwald R, Loth U, Schettler G, Gromerell B, Ross R: Human platelet derived growth factor stimulates prostaglandin synthesis by activation and rapid de novo synthesis of cyclooxygenase. J Clin Invest 75: 1381-1387,1985
6.Xie W, Chipman JG, Robertson DL, Erikson RL, Simmons DL: Expression of an mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci 88: 2692-2692, 1991
7.Kujubu DA, Fletcher BS, Vernum BC, Lim RW, Herschman HR: TIS10, a phorbol ester tumor promoter- inducible mRNA from Swiss 3T3 cells, encodes a novel prostaglandin synthase/cyclooxygenase homologue. J Biol Chem 266(20): 12866-12872, 1991
8.Frölich JC, Stichtenoth DO: NSAID: can renal side effects be avoided? In: Improved Non-Steroid Anti- Inflammatory Drugs - COX-2 Enzyme Inhibitors, eds. Vane J, Botting J and Botting R, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, William Harvey Press, S. 203-228, 1996
9.Fu J-Y, Masferrer JL, Seibert K, Raz A, Needleman P: The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes. J Biol Chem 265(28): 16737-16740, 1990
10.Angel J, Berenbaum F, Le Denmat C, Nevalainen T, Masliah J, Fournier C: Interleukin-1-induced prostaglandin E2 biosynthesis in human synovial cells involves the activation of cytosolic phospholipase A2 and cycloocygenase-2. Eur J Biochem 226: 125-131, 1994
11.Knott I, Dieu M, Burton M, Houbion A, Remacle J, Raes M: Induction of cyclooxygenase by interleukin 1: Comparative study between human synovial cells and chondrocytes. J Rheumatol 21: 462-466, 1994
12.Meade EA, Smith WL, DeWitt DL: Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isozymes by aspirin and other non-steroidal antiinflammatory drugs. J Biol Chem 268(9): 6610-6614, 1993
13.Klein T, Nüsing RM, Pfeilschifter J, Ullrich V: Seletive inhibition of cyclooxygenase 2. Biochem Pharmacol 48(8): 1605-1610, 1994
14.Laneuville O, Breuer DK, DeWitt DL, Hla T, Funk CD, Smith WL: Differential inhibition of human prostglandin endoperoxide H synthases-1 and -2 by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Pharmacol Exp Ther 271(2): 927-934, 1994
15.Mitchell JA, Akarasereenont P, Thiemermann C, Flower RJ, Vane JR: Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc Natl Acad Sci USA 90: 11693-11697, 1994
16.Frölich JC, Leftwich R, Ragheb M, Oates JC, Reimann I, Buchanan D: Indomethacin increases plasma lithium. Br Med J 1: 1115-1116, 1979
17.Gabriel SE, Jakimainen L, Bombardier C: Risk for serious gastrointestinal complications related to use of NSAID: a meta-analysis. Ann Intern Med 115: 787-796,1991
18.Kaufmann DW, Kelly JP, Sheehan JE, Laszlo A, Wiholm B-E, Alfredsson L, Koff RS, Shapiro S: Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in relation to major upper gastrointestinal bleeding. Clin Pharmacol Ther 485-494, 1993
19.Masferrer JL, Seibert K, Zweifel B, Needleman P: Edogenous glucocorticoids regulate inducible cyclooxygenase enzyme. Proc Natl Acad Sci USA 89: 3917-3921, 1992
20.Kujubu DA, Herschman HR: Dexamethasone inhibits mitogen induction of the TIS10 prostaglandin synthase/cyclooxygenase gene. J Biol Chem 267(12): 7991- 7994, 1992
21.Lemmel EM: A placebo controlled double blind clinical trial of 7.5 mg and 15 mg of meloxicam in short term treatment of patients with rheumatoid arthritis (RA). Eur J Clin Pharmacol 47: A105(A52), 1994
22.Emery P: Pharmacology, safety data and therapeutics of COX-2 inhibitors. In: Improved Non-Steroid Anti- Inflammatory Drugs - COX-2. Enzyme Inhibitors, eds. Vane J, Botting J and Botting R, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, William Harvey Press, S. 229-241, 1996

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema

Anzeige