ArchivDeutsches Ärzteblatt50/2003In-utero-Diagnose und -Therapie angeborener Herzfehler: Grenzen und Möglichkeiten

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In-utero-Diagnose und -Therapie angeborener Herzfehler: Grenzen und Möglichkeiten

Dtsch Arztebl 2003; 100(50): A-3308 / B-2752 / C-2572

Meyer-Wittkopf, Matthias; Kaulitz, Renate; Ziemer, Gerhard; Hofbeck, Michael; Walwiener, Diethelm

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Zusammenfassung
Herz- und Gefäßanomalien gehören zu den häufigsten angeborenen Fehlbildungen und bedürfen in mehr als der Hälfte der Fälle einer operativen Behandlung im Neugeborenenalter. Die vorgeburtliche Ultraschalldiagnostik erlaubt nicht nur eine frühzeitige Herzfehlerklassifikation, sondern trägt vielerorts zu einer Optimierung sowohl der perinatalen, kinderkardiologischen und herzchirurgischen Elternberatung als auch der Geburts- und Therapieplanung bei. Die Kenntnis von Herz- und Gefäßanomalien, die unbehandelt bereits intrauterin progrediente Sekundärschädigungen mit Ausbildung eines funktionell univentrikulären Herzens verursachen, wirft die Frage nach der Sinnhaftigkeit vorgeburtlicher Interventionen im Mutterleib auf. Zum jetzigen Zeitpunkt ist für mehr als 90 Prozent der komplexen angeborenen Herzfehler eine frühzeitige pränatale Detektion mit optimierter Schwangerschaftsüberwachung zur Vermeidung einer intrauterinen kardialen Dekompensation ausreichend, da etablierte Behandlungskonzepte für die postnatale Behandlung seit längerem bestehen und die In-utero-Palliation auch in der internationalen Literatur allenfalls kasuistisch-experimentell ist.

Schlüsselwörter: angeborene Herzfehler, fetale Echokardiographie, intrauterine Therapie, Katheterdilatation, postnatale Therapie

Summary
Prenatal Diagnosis and Therapy in Congenital Heart Disease – Possible Benefits and Current Shortcomings
Babies with hypoplastic left (HLHS) or right heart syndrome or other malformations with a single ventricle physiology and associated hypoplasia of the great arteries continue to be a challenge in terms of survival. The vast majority of these forms of congenital heart defects relate to abnormal morphogenesis during early intrauterine development and can be diagnosed accurately by fetal echocardiography. Early knowledge of these conditions not only permits a better understanding of the progression of these malformations but encourages some researchers to explore new minimal invasive therapeutic options with a view to in utero cardiac palliation. The upcoming expansion of endoscopic maternalfetal surgery to ameliorate critically progressive fetal cardiac lesions intensifies the need to address issues about the adequacy of technology assessment and patient selection as well as the morbidity of those who undergo these novel procedures.

Key words: congenital heart disease, fetal echocardiography, in utero cardiac palliation, postnatal intervention


Herzfehlbildungen gehören zu den häufigsten kongenitalen Fehlbildungen und werden mit einer Inzidenz von 0,5 bis 1 Prozent bei allen Neugeborenen angegeben. Jährlich werden in Deutschland etwa 6 000 bis 8 000 Kinder mit Herz- und Gefäßanomalien lebend geboren. Die Hälfte davon sind schwere Anomalien. Diese schweren Herz- und Gefäßfehlbildungen bedürfen zumeist einer oder mehrerer operativer Behandlungen nach der Geburt (10, 11, 15, 26, 32). Seit 1995 hat jede Schwangere in Deutschland Anspruch auf drei Ultraschalluntersuchungen als Routineuntersuchung im Rahmen der Mutterschaftsvorsorge durch den betreuenden Frauenarzt (8). Die zweite und zunehmend auch die erste Untersuchung haben neben der Bestimmung des kindlichen Wachstums und der Schwangerschaftsentwicklung die Aufgabe, kindliche Fehlbildungen zu erkennen (8, 20, 26). Allerdings zeigen internationale prospektive Studien zum pränatalen „Herzfehlerscreening“, die auf die Verhältnisse der Schwangerschaftsvorsorgeuntersuchungen in Deutschland übertragbar sind, dass bei Früh- und Neugeborenen bisher nur 10 bis 15 Prozent aller Herzfehler beziehungsweise 20 bis 25 Prozent der Herzvitien, die in der sonographischen Screening-Schnittebene „Vierkammerblick“ entdeckt werden können, vorgeburtlich diagnostiziert werden (10, 16, 19, 33).
Betrachtet man die Mortalitätsziffern von Neugeborenen in der Bundesrepublik Deutschland im Detail, so fällt auf, dass weiterhin etwa 20 Prozent aller Todesfälle beim Säugling und 50 Prozent aller durch Fehlbildungen verursachten Todesfälle im Säuglingsalter auf angeborene Herzfehler beziehungsweise kardiovaskuläre Fehlbildungen zurückgeführt werden (11, 19, 34). Die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Neonatologie, Geburts- und Pränatalmedizin, Kinderkardiologie, Kinderherzchirurgie und Humangenetik ist zur Verbesserung der Ausgangslage einer perinatalen Behandlung dieser bei Geburt zum Teil schwerkranken Neugeborenen unabdingbar. Ist ein Herzfehler bereits pränatal erkannt, kann das herzkranke Kind ohne Zeitverzögerung in den angegliederten Abteilungen betreut und therapiert werden. Neben intensivmedizinischen und medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten ist in vielen Fällen auch die Möglichkeit einer frühzeitigen interventionellen und/oder chirurgischen Therapie für die Prognoseverbesserung der herzkranken Neugeborenen wichtig (10, 11, 19, 34).
In mehreren großen Studien konnte belegt werden, dass durch die pränatale Entdeckung zum Beispiel einer Transposition der großen Gefäße oder eines hypoplastischen Linksherz-Syndroms nicht nur das perinatale Management sondern auch die Mortalität und postoperative Morbidität der betroffenen Kinder deutlich verbessert wird (3, 9, 42). Es wird zudem immer häufiger postuliert, dass die postnatale Behandlung intrauterin diagnostizierter Herzfehlbildungen viel zu spät kommt, da die morphologischen Ursachen dieser Krankheitsbilder (zum Beispiel Klappenstenosen oder -dysplasien) im Rahmen des fetalen Wachstums aufgrund der veränderten intrakardialen und intravaskulären Hämodynamik häufig zu zum Teil irreversiblen Sekundärschäden von primär nicht fehlgebildeten Herz- und Gefäßabschnitten führen (4, 6, 12, 13, 25, 28, 30, 35, 39). Dass diese Vorstellungen über die Genese und vorgeburtliche Progredienz von kongenitalen Herzfehlbildungen zukünftige Behandlungskonzepte entscheidend beeinflussen werden, ist einleuchtend. Die Erörterung der möglichen Entwicklungen der nächsten Jahre auf dem Gebiet der intrauterinen Therapie bestimmter obstruktiver Herzfehler mag im Augenblick noch spekulativ erscheinen (6, 12, 13, 28, 30, 35, 38, 39). Gleichwohl soll mit diesem Übersichtsbeitrag frühzeitig eine komprimierte Darstellung nicht nur der aktuellen vorgeburtlichen Diagnose- und Beratungsmöglichkeiten sondern auch der ersten In-utero-Kasuistiken einschließlich möglicher „Zukunftsindikationen“ für diese intrauterinen Interventionen erfolgen.
Indikationen und Limitationen der pränatalen Herzdiagnostik
Das Problem der Überweisung zur spezialisierten Fetalechokardiographie zur Entdeckung beziehungsweise Diagnosebestätigung angeborener Herzfehlbildungen ist eng an die Erkennung möglicher Risikofaktoren gekoppelt. Nur bei ungefähr 10 bis 30 Prozent der Feten mit Herzvitien sind anamnestische oder (molekular-) genetische Risiken (Familienanamnese, Teratogene in der Frühschwangerschaft, maternale Erkrankungen, molekulargenetisch nachweisbare Neumutationen) vorhanden (17, 18, 19, 21, 32, 34, 35). Da demnach bei 70 bis 90 Prozent der angeborenen Herzfehler derzeit weder anamnestisch noch mit konventionell genetischen oder molekulargenetischen Methoden ein Risikofaktor eruiert werden kann, sind sonographische „Auffälligkeiten“ im geburtshilflichen Screeningultraschall im Rahmen der Schwangerenvorsorge richtungsweisend für eine effektive Nutzung der in den Prä-/Perinatalzentren vorhandenen Expertise. Durch alleinige Darstellung des Vierkammerblicks lassen sich in einem „Low-risk-Kollektiv“ rund 40 bis 50 Prozent der angeborenen Herzfehler entdecken, die zusätzliche Untersuchung der Ausflusstrakte und der beiden großen Arterien steigert diese Rate auf 65 bis 70 Prozent, wobei alle kritischen Herzfehler einbezogen sind (16, 19, 33, 34) (Tabelle). Dieses Potenzial wird allerdings derzeit bei weitem nicht erreicht. In Zusammenstellungen pränatal diagnostizierter Fehlbildungen sind angeborene Herzfehler im Vergleich zu anderen Organfehlbildungen deutlich unterrepräsentiert, da sie der vorgeburtlichen Diagnostik meist entgehen (10, 11, 1619, 23, 33, 34, 36, 40, 41). Dies mag zum einen darin begründet sein, dass die Interpretation der von verschiedenen Anlotpunkten aus aufgenommenen Schnittbilder des Herzens ein gutes räumliches Vorstellungsvermögen des Untersuchers erfordert und selbst die Beurteilung eines optimal eingestellten Vierkammerblicks sehr vom Ausbildungsstand des Untersuchers abhängt. Die diagnostische Darstellung des fetalen Herzens ist zudem wie bei allen sonographischen Bildgebungsverfahren stark von der Beschaffenheit und Ausdehnung der überlagernden maternalen und fetalen Gewebeschichten abhängig.
Speziell bei Feten, bei denen im Rahmen der vorgeburtlichen Diagnostik zusätzliche extrakardiale Fehlbildungen nachgewiesen wurden, ist die möglichst exakte vorgeburtliche Erfassung aller Fehlbildungen von entscheidender Bedeutung. Durch den Nachweis von gleichzeitig bestehenden Chromosomenanomalien kann wegen der zum Teil damit verbundenen erheblichen Verschlechterung der fetalen Prognose auf weitere belastende diagnostische oder schwangerschaftsverlängernde Maßnahmen bei der Mutter verzichtet werden. Eine weitere und wachsende Gruppe von Patientinnen, die einer intensivierten vorgeburtlichen Diagnostik zugeführt werden sollten, sind diejenigen, die auf eine Chromosomenuntersuchung (zum Beispiel mittels Amniocentese oder Chorionzottenbiopsie) wegen des geringradigen Abortrisikos trotz Vorliegens einer Indikation bewusst verzichten. Gerade in diesem Kollektiv ist der sichere sonographische Ausschluss eines fetalen Herzvitiums um so bedeutsamer, da bei circa 50 Prozent der Neugeborenen mit Trisomie 21, bei cira 99 Prozent mit Trisomie 18, bei etwa 90 Prozent mit Trisomie 13 sowie bei 35 Prozent der Feten mit Ullrich-Turner-Syndrom ein Herzfehler vorliegt (19, 20, 21, 32, 34, 41).
Bislang existieren nur wenige Studien aus dem deutschen Sprachraum, in denen untersucht wurde, inwieweit Feten mit angeborenen Herzfehlern im Rahmen der allgemeinen Schwangerenvorsorge tatsächlich detektiert und an ein Zentrum für Perinatologie/Kinderkardiologie zur weiterführenden Diagnostik, Beratung und Therapieplanung überwiesen wurden (22, 23). Die Autoren dieser Studien folgerten aus ihren ernüchternden Ergebnissen einer zum Beispiel nur 10-prozentigen pränatalen Detektionsrate von angeborenen Rechtsherzfehlern völlig zu recht, dass nur durch eine deutliche Verbesserung sowohl des Ausbildungsstandes als auch der Gerätetechnologie aller am vorgeburtlichen Fehlbildungsscreening Beteiligten entscheidende Fortschritte zu erreichen wären. Die Tatsache, dass bei den meisten an einem regionalen pränatalmedizinischem Zentrum untersuchten Feten, die externe Verdachtsdiagnose eines möglichen Herzfehlers bestätigt werden kann, unterstreicht die Bedeutung der Primärdetektion im Rahmen der Schwangerschaftsvorsorgeuntersuchungen (19, 22, 23, 33, 34). Prinzipiell ist die Mehrzahl der angeborenen Herzfehler bereits durch die vorgeburtliche Echokardiographie zu diagnostizieren, und an tertiären Perinatalzentren liegt ihre Entdeckungsrate bei 85 bis 95 Prozent (10, 1619, 22, 23, 33, 34, 36, 41). Trotzdem gelingt in einigen Fällen die exakte und vollständige Diagnose erst postpartal, denn für alle derzeitigen Methoden zur intrauterinen Darstellung von Herzfehlern gibt es zahlreiche
Limitationen. Diese sind unter anderem die Störanfälligkeit durch feta-
le Bewegungen sowie die ausgeprägte Abhängigkeit von der fetalen Lage. Von knöchernen fetalen Thorax-, Rücken- oder Extremitätenstrukturen überlagerte Herzsegmente oder bei Oligo- beziehungsweise Anhydramnie posterior liegende Herzanteile können insbesondere in fortgeschrittenerem Schwangerschaftsalter aufgrund des fehlenden „Schallfensters“ nicht vollständig erfasst werden. Eine weitere Einschränkung liegt in der suboptimalen beziehungsweise unvollständigen Erfassung fetaler Herzsegmente bei ausgedehnter maternaler Vorlaufstrecke oder ungünstigen Plazenta- beziehungswei-
se Fruchtwasserverhältnissen begründet (zum Beispiel tief intrauterine beziehungsweise tief intraabdominale fetale Lage).
Ärzte der Fachrichtungen Prä- und Perinatalmedizin, Neonatologie, Kinderkardiologie und Kinderherzchirurgie sind in der klinischen Praxis fast täglich mit einer gewissen diagnostischen Unschärfe der vorgeburtlichen Herzdiagnostik konfrontiert. Trotz all dieser seit langem bekannten Limitationen trägt die frühzeitige pränatale Herzfehlerdetektion entscheidend zur Optimierung des vorgeburtlichen und perinatalen Managements bei. Sie besteht aus ausführlicher interdisziplinärer Elternberatung, eventueller pränataler Chromosomendiagnostik, dem sonographischen Ausschluss extrakardialer Fehlbildungen, der Wahl von Ort und Zeitpunkt der Entbindung in einem Perinatal- oder Kinderherzzentrum sowie der Sicherstellung etwaiger Sofortinterventionen bei kritischen Herzvitien. Die alleinige pränatale Feststellung eines Herzfehlers ohne zeitnahe kinderkardiologische/kinderherzchirugische Beratung über alle Aspekte der prä- und postnatalen Prognose und therapeutischen Möglichkeiten führt nicht nur zu einer erheblichen Verängstigung der Eltern sondern gefährdet vereinzelt auch die Kontinuität der Schwangerschaft.
In-utero-Progression angeborener Herzfehler
Postnatale kinderkardiologische Untersuchungsreihen haben gezeigt, dass nur wenige Herzfehler im Laufe der Zeit ohne Intervention eine Verbesserung beziehungsweise Spontanheilung (zum Beispiel Spontanverschluss von muskulären Ventrikelseptumdefekten) aufweisen. Die Mehrzahl insbesondere der komplexen angeborenen Vitien zeigt dagegen einen stetig progredienten Verlauf einschließlich konsekutiver Sekundärphänomene wie Rhythmusstörungen oder myokardiale Insuffizienz. Bereits intrauterin zeigt sich bei frühzeitig diagnostizierten Klappenstenosen/atresien häufig eine Zunahme der ventrikulären Umbauvorgänge im Sinne von zum Teil irreversiblen endo- beziehungsweise myokardialen Sekundärschädigungen des fetalen Herzens (Abbildung). Zudem führt der aufgrund einer hochgradigen Klappenstenose/-atresie deutlich reduzierte Blutfluss in dem dahinterliegenden Gefäßbett zu einem verminderten, häufig auch asymmetrischen Gefäßwachstum mit sekundärer (kongenitaler) Gefäßhypoplasie. So gibt es seit den Anfangszeiten der vorgeburtlichen Echokardiographie-Diagnostik zahlreiche publizierte Verlaufsberichte über die intrauterine Progression und die erhöhte Fehl- und Totgeburtenrate bei Feten mit Herzfehlern (2, 5, 6, 17, 18, 25, 30, 38, 43, 48) (Tabelle). Ähnlich wie in der postnatalen kinderkardiologischen/ kinderherzchirugischen Behandlungssituation wäre es demnach auch in
der vorgeburtlichen Situation entscheidend, Herzfehler nicht nur so früh wie möglich zu diagnostizieren sondern falls möglich auch zu behandeln, um so irreversible Organschäden zu vermeiden. Allerdings sind die entsprechenden kardialen Strukturen des Feten vielen diagnostischen und therapeutischen Verfahren erst zu einem fortgeschritteneren Zeitpunkt (nach der 18. Schwangerschaftswoche) zugänglich. Bei den meisten Herzfehlerentitäten ist der Organschaden zum Zeitpunkt der vorgeburtlichen Diagnose demnach bereits beträchtlich und auch durch eine intrauterine Intervention nicht mehr korrigierbar.
Minimalinvasive Fetaltherapie
Die pränatale Therapie des erkrankten Fetus ist ein Arbeitsfeld der Perinatalmedizin, das in einer sehr dynamischen Entwicklung begriffen ist. Aufgrund der rasant verlaufenden Minituarisierung vieler Endoskopie- und Kanülen-Systeme werden immer mehr bereits intrauterin progredient verlaufende Erkrankungen des Feten einer vorgeburtlichen Therapie zugänglich (1, 31, 37, 4446).
Mithilfe von fetoskopisch überwachter Laserkoagulation gelingt es zum Beispiel, kommunizierende Gefäßanastomosen in der Plazenta bei Vorliegen eines Zwillingstransfusionssyndromes zu unterbrechen (7, 27, 44). Die Erfahrungen mit ausgedehnteren fetoskopischen Eingriffen am Feten wie zum Beispiel die temporäre In-utero-Palliation von Zwerchfellhernien, Myelomeningocelen oder distalen Harnwegsobstruktionen beschränken sich bislang auf wenige Zentren in der Welt. Die publizierten zum Teil deutlich geringeren Sekundärschäden dieser Kinder stimmen hoffnungsvoll, gleichwohl haben diese zum Teil experimentellen Methoden aufgrund der fehlenden Langzeitergebnisse in Anbetracht der umfangreichen postnatalen kinderchirurgischen/ kinderurologischen/ neurochirurgischen Expertise bisher kaum Eingang in die Routineversorgung gefunden (1, 31, 37, 45, 46). In Analogie zu den „Frühkorrektur“-Zielen der modernen postnatalen Kinderherzchirurgie wurden sogar einige pränatale Herzinterventionen bei humanen Feten durchgeführt (6, 14, 18, 28, 29, 35). Dabei wurde bisher überwiegend die ultraschallgesteuerte Punktion des Fetalherzens zwecks Einbringens eines Dilatationskatheters, der dann in den stenotischen Klappenapparat vorgeschoben wurde, favorisiert. Von den ersten 13 Feten mit einer so genannten kritischen Aortenklappenstenose, an denen eine solche intrauterine Intervention weltweit durchgeführt und ausgewertet wurde, hat langfristig nur ein Kind überlebt (14, 28, 29, 35, 39). Derzeit noch andauernde Folgestudien scheinen eine höhere Erfolgs- und Überlebensrate aufzuweisen.
Im Jahr 2000 wurde erstmalig bei einer schwangeren Patientin die atretische Pulmonalklappe ihres ungeborenen Kindes in der 26. Schwangerschaftswoche mittels transthorakaler antegrader Katheterintervention wiedereröffnet. Obwohl im weiteren Schwangerschaftsverlauf wieder eine hämodynamisch relevante Pulmonalstenose auftrat, konnte nach Angabe dieses im Jahr 2003 publizierten Fallberichtes der rechte Ventrikel postinterventionell kompensatorisch derartig wachsen, dass im Rahmen des weiteren postnatalen Behandlungskonzeptes statt der sonst üblichen univentrikulären Palliation eine biventrikuläre Korrekturoperation dieses Herzens gelang (6). Gegenüber diesen ermutigenden Einzelerfolgen fällt der zeitliche und organisatorische Aufwand dieser derzeit häufig noch in maternaler Allgemeinanästhesie durchgeführten Interventionen weniger ins Gewicht. Durch die Kombination von mehrdimensionalen sonographischen und fetoskopischen Darstellungsmodalitäten sowie Verbesserungen und Vereinfachungen sowohl bei der Anwendungsmethodik als auch bei den Navigationshilfen werden sich zukünftig für das interdisziplinäre Interventionsteam auch im bewegten Bild simultane, verzögerungszeitfreie Perspektiven- und Tiefenwechsel und damit besser verständliche Orientierungsinformationen erzielen lassen.
Offene Fragen
Abgesehen von den technischen Schwierigkeiten müssen eine Reihe von Fragen im Zusammenhang mit dem optimalen Ergebnis bei Kindern mit bereits intrauterin progredienten Herzfehlern diskutiert werden. Auch der natürliche Verlauf von intrauterin detektierten Herzfehlern bedarf des weiteren intensiven Studiums, da für einen Teil dieser Defekte bei modifizierter Ergebnisanalyse eine Stabilisierung beziehungsweise eine fehlende Progredienz in der vorgeburtlichen Situation beschrieben werden kann und somit eher Zurückhaltung mit eventuell frühgeburts auslösenden intrauterinen Interventionen gegenüber den risikoärmeren postnatalen Operationen geboten wäre (4, 6, 1214, 25, 28, 30, 35, 38, 39, 42, 47).
Der durch den vorverlagerten Interventionszeitpunkt dieser Technologien möglicherweise günstige prognostische Einfluss für den Patienten muss in den kommenden Jahren durch gut konzipierte Studien belegt werden. Kinder mit Pulmonalklappenatresie und erst postpartaler Katheterintervention können durchaus noch eine deutliche Zunahme der rechtsventrikulären Dimensionen bis hin zur Möglichkeit einer biventrikulären Palliation aufweisen. Entscheidend ist die sorgfältige und ausreichend lange prä- und postnatale Einzelfalldokumentation sowie eine Sammlung und Auswertung dieser Daten in internationalen Registern. Nur durch die Koordination der Anstrengungen ausgesuchter nationaler und internationaler Zentren ist mit einem wissenschaftlich belegbaren Fortschritt auf diesem Gebiet der interventionellen Perinatalmedizin zu rechnen.
Fazit
In nicht zu ferner Zukunft wird bei einigen der pränatal progredient verlaufenden Herzfehlerentitäten mit den in diesem Übersichtsartikel vorgestellten intrauterinen Interventionen ein konkurrierendes Verfahren zum konventionellen postnatalen Therapiemodus vorhanden sein. So wird es für die prä-/perinatalmedizinisch tätigen Ärzte in den kommenden Jahren immer schwieriger werden, eine Verfahrensberatung bei der Überweisung derartiger Schwangerer auszusprechen. Hierfür sind als Entscheidungshilfe dringend Evaluationsstudien zu initiieren. Besondere Anforderungen müssen aber auch an die interdisziplinäre Beratung und psychologische Begleitung der Eltern vor, während und nach der Behandlung gestellt werden. Dabei sollte eine umfassende Information über die Art der Erkrankung sowie die voraussichtliche Prognose in Abhängigkeit vom vor- beziehungsweise nachgeburtlichen Therapiezeitpunkt einschließlich aller interventionsbezogenen Risiken durch ein Konsortium aus Pränatalmedizinern, Kinderkardiologen und Herzchirurgen erfolgen. Andernfalls würde sich die Prä- beziehungsweise Perinatalmedizin dem Vorwurf aussetzen, den interdisziplinären Diagnose- und Therapieapparat weiter aufzublähen, ohne ihn ausreichend validiert beziehungsweise patientenorientierter gemacht zu haben.

Manuskript eingereicht: 20. 5. 2003, revidierte Fassung angenommen: 26. 9. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 3308–3313 [Heft 50]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit5003 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv. Doz. Dr. med. Matthias Meyer-Wittkopf
Universitäts-Frauenklinik Tübingen
Calwerstraße 7
72076 Tübingen
E-Mail: Matthias.Meyer-Wittkopf@med.uni-tuebingen.de oder m-mw@gmx.de
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