ArchivDeutsches Ärzteblatt47/1996Neue antivirale Therapeutika: Nukleosidanaloga bei chronischer Hepatitis B und C

MEDIZIN: Aktuell

Neue antivirale Therapeutika: Nukleosidanaloga bei chronischer Hepatitis B und C

Steffen, Martin

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LNSLNSLNSLNS Die Therapiemöglichkeiten der chronischen Virushepatitiden sind nicht als befriedigend zu bezeichnen. Zur Behandlung werden Interferone eingesetzt. Als Therapieerfolg werden die Normalisierung der Transaminasen und der Rückgang der histologisch nachweisbaren Entzündungszeichen in der Leber gewertet. Darüber hinaus zählen dazu bei chronischer Hepatitis B das Verschwinden von Hepatitis-B-DNA und Hepatitis-Be-Antigen und bei chronischer Hepatitis C der langfristige Verlust der Hepatitis C-RNA aus dem Serum. Die meisten Patienten sprechen nicht auf die Interferontherapie an, so daß neue Therapiealternativen erforderlich sind. Dazu eignen sich antivirale Nukleosidanaloga, die zur Zeit in klinischen Studien untersucht werden.


Der Einsatz von Interferon ermöglichte Fortschritte in der Therapie der chronischen Hepatitis B und C. Jedoch ist die Behandlung bei Patienten mit Hepatitis B nur bei 40 Prozent (38) und bei Hepatitis C nur bei 25 Prozent (27) erfolgreich. Auch können Nebenwirkungen – grippeähnliche Symptome, Knochenmarkdepression oder psychiatrische Symptome – den Einsatz limitieren. Die Wirkung der Interferone bei Virushepatitiden beruht einerseits auf direkten antiviralen Effekten und andererseits auf Stimulation des Immunsystems. So kann eine Interferontherapie zur Ausheilung der Hepatitis führen. Eine therapeutische Alternative sind Nukleosidanaloga mit antiviraler Wirkung, die momentan in klinischen Studien untersucht werden. Nach einer von Wirtszellkinasen katalysierten Phosphorylierung kompetieren die Nukleosidanaloga mit natürlichen Nukleotiden um deren Transport, Metabolismus und Einbau in virale DNA oder RNA. Die virale Nukleinsäure-Synthese kann durch Kettenabbruch oder Blockade von Bindungsstellen auf den DNA- oder RNA-Strängen ("Templates") inhibiert werden. Über die Hemmung der Virusreplikation kommt es dann sekundär zur Reduktion oder zum Sistieren der entzündlichen Aktivität in der Leber.


Therapie der chronischen Hepatitis B
Zu den neuen Therapeutika, die bei der Hepatitis B erprobt werden, zählen Lamivudin, Famciclovir und Ganciclovir. Keine der drei Substanzen ist bisher für die Behandlung der chronischen Hepatitis zugelassen, jedoch sind Famciclovir zur Therapie des Herpes zoster, Ganciclovir zur Therapie der Zytomegalie-Erkrankung und seit kurzem Lamivudin zur Therapie der HIV-Infektion zugelassen. Lamivudin ist ein oral applizierbares 2’, 3’-Didesoxynukleotid, das die Aktivität der "Reversen Transkriptase" des Hepatitis-B-Virus (HBV) beeinträchtigt und somit die DNA-Synthese durch Termination der gerade synthetisierten Virus-DNA inhibiert. Experimentelle Studien an Zellinien und im Tiermodell zeigten, daß Lamivudin die Replikation von HBVDNA hemmt (13, 33). Die Wirksamkeit von Lamivudin wurde auch bei einigen Patienten mit chronischer Hepatitis B und HIV-Infektion beobachtet; bei acht von neun Patienten war HBV-DNA nach zweimonatiger Therapie im Serum nicht mehr nachweisbar (3). In einer ersten plazebokontrollierten Studie bei 75 Patienten mit chronischer Hepatitis B führte eine einmonatige Behandlung mit mindestens 20 Milligramm pro Tag Lamivudin zu einer deutlichen Reduktion der HBV-DNA im Serum (34). In einer weiteren Untersuchung bei 32 Patienten mit chronischer Hepatitis B konnte gezeigt werden, daß eine 12wöchige Lamivudin-Therapie gut verträglich war und HBV-DNA bei Dosen von 100 und 300 Milligramm pro Tag im Serum nicht mehr nachweisbar war (12). Nach Absetzen von Lamivudin stiegen bei den meisten Patienten die Transaminasen und HBV-DNA wieder an. Bei einem Teil der Patienten (6 von 32) kam es zu anhaltender Suppression der HBV-DNA und Normalisierung der Transaminasen bis zum Ende der Nachbeobachtungsphase 24 Wochen nach Therapieende. In wenigen Fällen wurde nach dem Ende der Therapie eine Serokonversion mit Verschwinden des HBeAntigens beobachtet (12, 17).
Aufgrund der bisherigen positiven und ermutigenden Ergebnisse wurden zwei multizentrische plazebokontrollierte Phase-III-Studien mit Lamivudin an jeweils 200 Patienten mit chronischer HBV-Infektion, die mit Interferon erfolglos vorbehandelt wurden oder noch keine Interferontherapie erhielten, initiiert. Die Patienten erhalten dabei etwa ein Jahr 100 Milligramm pro Tag Lamivudin oder Lamivudin in Kombination mit Interferon. Darüber hinaus wird zur Zeit eine Therapie mit Lamivudin vor und nach orthotoper Lebertransplantation bei Hepatitis-B-positiver Zirrhose zur Supprimierung der Virusreplikation in Studien untersucht (15, 16). Nach bisherigem Wissensstand ist Lamivudin wenig toxisch. In vitro hat die Substanz nur geringe zytotoxische Eigenschaften. Insbesondere wird die Synthese von mitochondrialer DNA erst in Konzentrationen beeinträchtigt, die größer sind als die, die zur Hemmung der Virusreplikation notwendig sind. Dies ist insofern von Bedeutung, als eine mitochondriale Schädigung unter Behandlung mit Fialuridin (FIAU), einem anderen antiviralen Nukleosidanalogon, die Ursache für ernsthafte toxische Reaktionen mit Leberversagen, Laktatazidose, Pankreatitis, Neuropathie und Myopathie war (24). Bis heute wurden auch mehr als 6 000 HIVinfizierte Patienten mit Lamivudin behandelt, sogar mit bis zu 20 mg/kg/Tag (21, 26). Dabei traten keine ernsten Nebenwirkungen auf, die sich auf Lamivudin zurückführen ließen. Lediglich leichtere Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit oder Muskelschmerzen wurden beobachtet.
Ein weiteres antivirales Nukleosidanalogon ist Famciclovir. Dies ist eine oral applizierbare Substanz, die in Darmwand und Leber zum antiviral aktiven Penciclovir metabolisiert wird (35). Penciclovir ist wirksam gegen Herpes-simplex- und Herpes-zoster-Viren und darüber hinaus gegen HBV. So wurde berichtet, daß es die Replikation von HBV in vitro (18, 30) und im Entenmodell (32) inhibiert. In einer plazebokontrollierten Doppelblindstudie wurden 12 Patienten mit chronischer Hepatitis B zehn Tage mit Famciclovir (dreimal 250 oder dreimal 500 Milligramm täglich) behandelt (23). Innerhalb von zwei bis zehn Tagen kam es bei sechs von elf evaluierten Patienten zu einer 90prozentigen Reduktion des HBV-DNASpiegels im Gegensatz zur Plazebo-Kontrollgruppe, bei der kein Effekt beobachtet wurde. Auch Patienten nach einer Lebertransplantation und HBV-Reinfektion der Transplantatleber profitierten von einer Therapie mit Famciclovir (6, 20). Nebenwirkungen einer Famciclovir-Therapie sind offenbar nicht gravierend. In klinischen Studien bei mehr als 2 700 Patienten mit Herpes-simplex- und Herpes-zosterInfektionen wurde Famciclovir sicher und effektiv eingesetzt (37).
Zur Zeit wird eine multizentrische randomisierte plazebokontrollierte Doppelblindstudie bei mehr als 200 Patienten mit chronischer Hepatitis B durchgeführt, bei der 16 Wochen mit Famciclovir (125, 250 oder 500 Milligramm 3 mal täglich) therapiert wird. Ziel der Studie ist die Prüfung von Sicherheit und Wirksamkeit dieser Therapie.
Ein drittes Nukleosidanalogon ist Ganciclovir, das bisher bei der Therapie der Zytomegalie-Virusinfektion (CMV-Infektion) Anwendung findet. Als Inhibitor der viralen DNA-Polymerase vermag es in vivo im Entenmodell die HBV-Replikation zu hemmen (36). Klinisch wurde seine Wirkung bei der Hepatitis B bisher nur an einzelnen Patienten erprobt. Aktivität gegen HBV wurde erstmals bei vier Patienten mit CMV-Retinitis, AIDS und HBV-Koinfektion beschrieben (22). Unter einer Therapie mit Ganciclovir fiel die HBV-DNA unter die Nachweisgrenze, trat jedoch nach Absetzen des Medikaments wieder im Serum auf. Bei zwei Patienten mit chronischer Hepatitis B führte Ganciclovir in Kombination mit Interferon alpha offenbar zu einer HBV-Eradikation (2). Darüber hinaus wurde Ganciclovir bei einzelnen Patienten mit chronischer Hepatitis B nach Lebertransplantation mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt (1, 31, 39). Kürzlich berichteten Gish et al. (14) über neun Patienten mit chronischer HBV-Infektion nach Lebertransplantation, die sie drei bis zehn Monate mit Ganciclovir (10 Milligramm/Kilogramm/Tag) behandelten. Dabei sank der HBV-DNA-Spiegel im Mittel um 90 Prozent und war bei vier Patienten bei Therapieende nicht mehr nachweisbar. Die histologisch nachweisbare entzündliche Aktivität in der Leber nahm ab. Gravierende Nebenwirkungen wurden unter der Therapie nicht beobachtet, obwohl potentiell eine Myelo- und Nephrotoxizität des Medikaments besteht. Nach Absetzen von Ganciclovir kam es bei sieben Patienten zum erneuten Anstieg der HBV-DNA, daher wurde bei vier Patienten die Behandlung wieder aufgenommen. Für die endgültige Beurteilung der Ganciclovirtherapie der chronischen Hepatitis B sind größere Studien erforderlich. Bei der HBV-Infektion wurde Ganciclovir bisher nur in intravenöser Applikationsform eingesetzt. Eine orale Form ist verfügbar und bei der CMV-Infektion wirksam.


Ribavirin bei chronischer Hepatitis C
Auch für die Therapie der chronischen Hepatitis C ist ein antivirales Nukleosidanalogon, Ribavirin, in Erprobung. Dieses besitzt ein breites Spektrum antiviraler Aktivität gegen RNA- und DNA-Viren (25). Ribavirin führt zu einer veränderten Zusammensetzung des intrazellulären Nukleotidvorrats und hemmt die Transkription von mRNA. Pilotstudien bei Patienten mit chronischer Hepatitis C zeigten, daß eine 3- bis 12monatige Applikation von Ribavirin zu einer Senkung der Transaminasen mit Abnahme der histologisch nachweisbaren Entzündungsaktivität in der Leber führte; jedoch stiegen die Transaminasen in der Regel nach Ende der Therapie wieder auf den Ausgangsbereich an (4, 5, 10, 19, 28). Die HCV-RNA im Serum nahm zwar ab, blieb jedoch auch unter der Behandlung weiterhin nachweisbar (4, 10). Als Nebenwirkung kam es in der Mehrzahl der Patienten zu einer meist geringgradig ausgeprägten hämolytischen Anämie. Bei der nur partiell effektiven Wirkung der Ribavirin-Monotherapie bot sich eine Kombinationstherapie von Ribavirin mit Interferon an, und darauf konzentrieren sich die gegenwärtigen therapeutischen Ansätze. In mehreren Pilotstudien mit Patienten, die nicht mit Interferon vorbehandelt waren oder auf Interferon nicht beziehungsweise nicht anhaltend angesprochen hatten, wurden durch die Kombination beider Medikamente eine anhaltende Normalisierung der Transaminasen und ein Verschwinden der HCV-RNA im Serum bei 40 bis 60 Prozent der Patienten erzielt (7, 8, 11). Besonders erfolgreich war die Kombinationstherapie bei Patienten, die zuvor auf Interferon vorübergehend positiv angesprochen hatten (9, 29). Größere randomisierte Studien mit der Kombination von Interferon und Ribavirin werden gegenwärtig bei der chronischen Hepatitis C durchgeführt.


Therapeutische Perspektiven
Nach den bisher vorliegenden Studienergebnissen, über die oben berichtet wurde, ergibt sich, daß die antiviralen Nukleosidanaloga möglicherweise künftig wichtige neue Medikamente für die Therapie der chronischen Virushepatitiden B und C sind. Ribavirin kann in Kombination mit Interferon offenbar die Ausheilung der chronischen Hepatitis C fördern. Lamivudin, Famciclovir und Ganciclovir können bei der chronischen Hepatitis B zum Sistieren der Virusreplikation und konsekutiv zum Abklingen der Entzündungsaktivität in der Leber führen und somit die Entwicklung einer Zirrhose mit ihren Langzeitkomplikationen verhindern. Doch müssen diese Medikamente als Monotherapie offenbar langfristig gegeben werden, da nach dem Absetzen Virusreplikation und Entzündung wieder einsetzen können. Es bleibt abzuwarten, ob sich durch deren Kombination mit Interferon die Rate langfristiger Therapieerfolge bei der chronischen Hepatitis B steigern läßt.
Die bisherigen Daten zeigen für Lamivudin, Famciclovir und Ribavirin relativ wenig Nebenwirkungen, doch sollten hinsichtlich der Toxizität die endgültigen Studienergebnisse abgewartet werden. In weiteren Studien müssen optimale Dosierungen für die Induktionsphase und für die langfristige Erhaltungstherapie genauer ermittelt werden. Darüber hinaus sollte die Ursache der geringen Wirksamkeit der Nukleosidanaloga bei einzelnen Patienten weiter untersucht werden. Diese ist möglicherweise auf Unterschiede in der Immunantwort, Viruszahl und Virusvarianten mit unterschiedlicher Resistenz zurückzuführen. Die Nukleosidanaloga könnten zukünftig bei den Patienten mit chronischer Hepatitis B von Bedeutung sein, bei denen eine Interferontherapie versagt oder die wegen Nebenwirkungen oder Kontraindikationen nicht mit Interferon behandelbar sind. Bei der chronischen Hepatitis C könnte zukünftig die Kombination von Interferon mit Ribavirin indiziert sein, wenn sich die gegenüber der Interferon-Monotherapie deutlich besseren Ergebnisse der Kombinationstherapie bestätigen lassen.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-3117–3120
[Heft 47]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser.


Anschrift des Verfassers:
Priv.-Doz. Dr. med. Dr. rer. nat. Martin Steffen
Medizinische Universitätsklinik und Poliklinik Universitätskrankenhaus Eppendorf
Martinistraße 52
20246 Hamburg

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