ArchivDeutsches Ärzteblatt47/1996Klinik und Genetik der Friedreich-Ataxie

MEDIZIN: Kurzberichte

Klinik und Genetik der Friedreich-Ataxie

Dtsch Arztebl 1996; 93(47): A-3127 / B-2440 / C-2188

Zühlke, Christine; Otto, Marit; Wessel, Karl; Schwinger, Eberhard

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LNSLNS Die Friedreich-Ataxie (FRDA), die 1863 durch den Heidelberger Arzt Nikolaus Friedreich (4) erstmals beschrieben wurde, ist die häufigste Form der erblichen Ataxien. Die Inzidenz der Erkrankung wird für die europäische Bevölkerung auf 1 : 50 000 geschätzt. Erste Symptome im Sinne eines Verlustes der Muskeleigenreflexe, einer Stand- und Gangataxie, gefolgt von einer Dysarthrie, werden zwischen dem 8. und 16. Lebensjahr beobachtet (6). Die FRDA wird autosomal rezessiv vererbt und tritt mit gleicher Frequenz in beiden Geschlechtern auf. Die Eltern eines erkrankten Kindes sind gesund, da sie neben dem mutierten auch das Wildtyp-Gen besitzen (heterozygot für den Gendefekt). Die Frequenz dieser (gesunden) Anlageträger wird auf ein Prozent geschätzt. Die Häufigkeit der Heterozygoten (2pq) läßt sich mit der Formel für die Binomialverteilung p2 + 2pq + q2 = 1 bestimmen, wenn die Homozygotenfrequenz (p2 oder q2) bekannt ist. In Familien, in denen beide Eltern heterozygot für das defekte Allel sind, beträgt das Risiko für ein Kind mit FRDA 25 Prozent. Betroffene sind homozygot für den Gendefekt, das heißt, beide Kopien des FRDA-Gens sind im Vergleich zum Wildtyp-Gen verändert. Für die sehr variablen Krankheitsverläufe sind wahrscheinlich Mutationen in unterschiedlichen Bereichen eines einzigen Gens verantwortlich. So wurden klinisch atypische Fälle mit Krankheitsmanifestationen in der dritten oder vierten Lebensdekade ("Late onset FRDA") (3) und benignem Verlauf sowie FRDA-Phänotypen mit erhaltenen Muskeleigenreflexen (5) beschrieben, bei denen durch Kopplungsanalysen eine Ko-Segregation mit Markern der FRDA-Region auf Chromosom 9 gezeigt werden konnte.


Klinik
Die Krankheit beginnt gewöhnlich zwischen dem 8. und 15. Lebensjahr (7) mit breiter Streuung vom Kleinkind- bis ins junge Erwachsenenalter. Nach zunächst normaler Entwicklung werden die Betroffenen meist mit ataktischer Gangstörung auffällig, die im Dunkeln zunimmt. Oft, erst Jahre später, breitet sich die ataktische Störung auf die oberen Extremitäten aus, es entwickeln sich dann auch eine Dysarthrie und Rumpfataxie. Der Verlauf ist durch stetige Progredienz gekennzeichnet, in Ausnahmefällen kann die Symptomatik allerdings auch über Jahre stabil bleiben. Die Patienten sind nach durchschnittlichem Krankheitsverlauf von 15 Jahren an den Rollstuhl gebunden. Ein frühes Manifestationsalter bedeutet meistens ein relativ rasches Fortschreiten der Erkrankung. Bei der neurologischen Untersuchung findet sich eine afferente Ataxie als Folge einer Läsion der Hinterstränge und zentripetaler Kleinhirnbahnen. Der RombergVersuch ist demzufolge positiv (deutlich überproportional starke Zunahme der Standataxie bei geschlossenen Augen, verglichen mit offenen Augen). Störungen der Hinterstrangfunktionen (Lagesinnstörung, Pallhypästhesie) und eine Areflexie sind frühe Symptome. Häufig entwickelt sich insbesondere an den Beinen eine Spastik mit positivem Babinski-Zeichen. Als Korrelat der Pyramidenbahnschädigung ist die mittels transkranieller Magnetstimulation gemessene zentrale motorische Leitungszeit in der Regel deutlich verzögert. Als Zeichen der axonalen und sekundär demyelinisierten Degeneration des peripheren Neurons entwickelt sich eine sensomotorische Polyneuropathie mit, zusätzlich zur Spastik, distal betonten atrophisierenden Paresen. Außerhalb des Nervensystems manifestiert sich die FRDA fakultativ mit Skelettdeformitäten wie Kyphoskoliose und einer Fußdeformität mit Hohlfußbildung, Fußverkürzung und Hammerzehen (Abbildung 1) sowie mit einer Kardiomyopathie und Diabetes mellitus. Schädelcomputertomographisch zeigt sich meist nur nach längerem Krankheitsverlauf eine leichte infratentorielle Atropie. Mediosaggitale MRI-Schnitte weisen aber schon in frühen Krankheitsstadien eine Atrophie zervikaler Rückenmarksabschnitte auf (Abbildung 2), was dem pathomorphologischen Substrat einer primären Degeneration von Hintersträngen, spinozerebellären Bahnen und der Pyramidenbahnen entspricht (10). Eine krankengymnastische Behandlung hauptsächlich in Form eines Koordinationstrainings ist für die Patienten von erheblicher Bedeutung. Eine wirksame medikamentöse Therapie der Ataxie gibt es derzeit nicht (11).


FRDA-Gen und Mutation
1988 wurde das Gen für FRDA durch die Arbeitsgruppe um S. Chamberlain auf Chromosom 9 des Menschen (Chromosom 9q13) lokalisiert (2). Nach dieser Genkartierung wurde eine indirekte DNA-Diagnostik mit gekoppelten Markern möglich. Solche indirekten Diagnose-Verfahren können jedoch generell nur im Rahmen von Familienuntersuchungen durchgeführt werden. Voraussetzung für eine indirekte Diagnostik ist, daß sicher gesunde und eindeutig erkrankte Familienmitglieder in die Untersuchung einbezogen werden können (12). Bei unsicherer klinischer Diagnose kann dieses Verfahren nicht angewendet werden.
Im März 1996 wurde das Kandidaten-Gen X25 für die FRDA publiziert (1). Das Gen erstreckt sich über 6 Exons, die für ein Protein von 210 Aminosäuren kodieren. Die Funktion dieses Proteins, das Frataxin genannt wurde, ist derzeit nicht bekannt. Die Expression ist jedoch nicht auf das Nervensystem beschränkt, sondern konnte auch in Herz- und Skelettmuskel, Leber und Pankreas nachgewiesen werden. Als krankheitsverursachende Mutation wurde bei FRDA-Patienten eine Expansion des Trinukleotidrepeats (GAA)n nachgewiesen. Verlängerte Trinukleotidrepeats wurden bereits für die dominant vererbten Ataxien SCA1 (spinozerebelläre Ataxie Typ 1) und SCA3/MJD (Machado-Joseph-Disease) beschrieben. Bei diesen Erkrankungen liegt die Mutation (Expansion von (CAG)n) in der kodierenden Region (Grafik 1) und führt zu der Synthese eines veränderten Proteins. Auch in Deutschland sind diese Gendefekte bei Ataxie-Patienten identifiziert worden (9). Seit 1991 wurden für mindestens neun Loci auf verschiedenen Chromosomen diese sogenannten dynamischen Mutationen beschrieben, die mit einer spezifischen Erkrankung assoziiert sind (Tabelle). Der Mutationstyp "Trinukleotid-Expansion" scheint ein genereller biologischer Mechanismus zu sein, der dominant oder rezessiv, innerhalb oder außerhalb der Proteinkodierregion (Grafik 1) schwere Erkrankungen verursachen kann, wenn eine bestimmte Kopienzahl überschritten wird.
Die FRDA ist die erste autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, für die eine Repeat-Expansion beschrieben wird. Die repetitive (GAA)n-Sequenz im Gen für FRDA liegt im Intron (nichtkodierende Region) zwischen den Exons 1 und 2 (Grafik 1). Für Chromosomen gesunder Personen kann eine Kette von 9 bis 22 (GAA)Elementen im FRDA-Gen nachgewiesen werden, auf Chromosomen von Betroffenen liegen im allgemeinen 700 bis 800 (GAA)-Kopien in einer Reihe vor. Diese extreme Verlängerung der (GAA)-Sequenz bewirkt eine ausgeprägte Verringerung der Transkripte des FRDA-Gens. Die Anzahl der vorhandenen Transkripte korreliert jedoch im allgemeinen mit der Menge des zu synthetisierenden Proteins. Es kann dementsprechend postuliert werden, daß bei FRDA-Patienten das Protein Frataxin entweder nicht oder nur in minimalen Konzentrationen vorhanden ist. Die Expansion des (GAA)n-Elementes kann in den FRDA-Genen zahlreicher Patienten nachgewiesen werden. In einzelnen Fällen zeigt jedoch nur eine der beiden FRDAKopien die Expansion, während die zweite Kopie durch eine Punktmutation inaktiviert wird (1).


Molekulargenetische Diagnostik
Der direkte Mutationsnachweis ermöglicht nun die molekulargenetische Diagnose. Für diese wird eine EDTABlutprobe benötigt, aus der zunächst die DNA isoliert wird. Mit der PCR-Technik kann die Länge der repetitiven Sequenz im Gen für FRDA untersucht werden (Grafik 2). Aus der Zahl der expandierten Allele (0, 1 oder 2) kann geschlossen werden, ob der Proband homozygot gesund, heterozygoter Anlageträger (asymptomatisch) oder homozygot für die FRDA-Mutation und somit von der Erkrankung betroffen ist. Über 70 Prozent der von uns untersuchten Patienten mit Verdacht auf FRDA sind homozygot für die Expansion im Intron 1 des FRDA-Gens, das heißt, die klinische Diagnose konnte durch die DNA-Analyse bestätigt werden. Bei einigen Patienten konnten nur ein expandiertes Allel sowie ein Normalallel, bei anderen sogar zwei Normalallele in bezug auf die (GAA)-Kopienzahl gezeigt werden. Möglicherweise liegen bei Patienten, die heterozygot für die Expansion sind, bisher unbekannte Mutationen im FRDA-Gen auf Chromosom 9 vor ("compounds"). Von Campuzo et al. (1) wurden beispielsweise Punktmutationen in den Exons 3 und 4 beschrieben. Bei Patienten, die homozygot für das Normalallel sind, könnte ein Defekt in einem anderen Gen vorliegen. Beim momentanen Stand des Wissens lassen sich jedoch Punktmutationen im FRDA-Gen nicht ausschließen. Bei einer humangenetischen Beratung kann die direkte Diagnostik zur Risikopräzisierung beitragen. So kann auf Wunsch bei Geschwistern von Betroffenen festgestellt werden, ob sie – wie ihre Eltern – heterozygote Anlageträger für die FRDA-Mutation sind oder nicht. Bei Kinderwunsch kann diese Untersuchung auch den Partnern der Ratsuchenden angeboten werden, deren Heterozygotenrisiko für die Expansion statistisch 1 : 100 beträgt. Dieses geringe Heterozygotenrisiko gilt nur dann, wenn in der Familie des Partners kein FRDA-Fall aufgetreten ist und keine Blutsverwandtschaft zwischen den Ratsuchenden besteht. Durch die direkte DNA-Diagnostik kann das a-priori-Risiko von 1 : 600 für betroffene Kinder der Ratsuchenden modifiziert werden. Es beträgt 1 : 4, wenn beide Elternteile Anlageträger sein sollten, oder nahezu null, wenn der Ratsuchende mit dem betroffenen Geschwister nicht Anlageträger ist. Sind beide Ratsuchende heterozygot für die Mutation, so kann ihnen im Fall einer Schwangerschaft eine pränatale Diagnostik angeboten werden. Mit Hilfe der molekulargenetischen Verfahren kann auch postnatal präsymptomatisch untersucht werden. Fraglich ist, ob eine solche "vorhersagende" Diagnostik für Kinder aus FRDA-Familien, die noch keine Symptome zeigen (Risikopersonen), angeboten werden soll. Die Kommission für Öffentlichkeitsarbeit und ethische Fragen der Gesellschaft für Humangenetik hat sich eindeutig gegen eine prädiktive genetische Diagnostik bei Minderjährigen ausgesprochen, solange keine präventiven Maßnahmen eingeleitet werden können (8). Da noch keine ursächlichen Therapien verfügbar sind, birgt diese prädiktive Untersuchung für FRDA-Familien kaum einen Vorteil.


Anschrift der Selbsthilfegruppe für erbliche Ataxien: Deutsche Heredo-Ataxie Gesellschaft, Haußmannstraße 6, 70188 Stuttgart


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-3127–3129
[Heft 47]


Literatur
1. Campuzo V et al.: Friedreich’s Ataxia: Autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion. Science 1996; 271: 1423–1427
2. Chamberlain S et al.: Mapping of the mutation causing Friedreich ataxia to human chromosome 9. Nature 1988; 334: 248–249
3. De Michele G et al.: Late onset Friedreich’s disease: clinical features and mapping of the mutation to the FRDA locus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:
977–979
4. Friedreich N: Ueber degenerative Atrophie der spinalen Hinterstränge. Virchows Archiv der Pathologischen Anatomie 1863; 26: 433–459
5. Harding AE: Early onset cerebellar ataxia with retained tendon reflexes: a clinical and genetic study of a disorder distinct from Friedreich’s ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1981; 44: 503–508
6. Harding AE: The hereditary ataxias and related disorders. Edinburgh, 1984
7. Harding AE: Clinical features and classification of inherited ataxias. In: Harding AE, Deufel T (eds): Advances in Neurology. Advances in Neurology 1993; 61: 1–14; 1993; 61: 1–14
8. Kommission für Öffentlichkeitsarbeit und ethische Fragen der Gesellschaft für Humangenetik e V: Stellungnahme zum Heterozygoten-Bevölkerungsscreening. Medizinische Ethik 1991; 3 (2): 10–11
9. Rieß O et al.: Machado-Joseph-Erkrankung in Deutschland. Dt Ärztebl 1996; 93: 1108–1110
10. Wessel K et al.: Significance of MRI-confirmed atrophy of the cranical spinal cord in Friedreich’s ataxia. European Archive of Psychiatry and Neurological Science 1989; 238: 225–230
11. Wessel K et al.: Double-blind crossover study with Levorotatory form of hydroxytryptophane in patients with degenerative cerebellar disease. Archives of Neurology 1995; 52: 451–455
12. Zühlke C et al.: DNA-Diagnostik bei Friedreich’scher Ataxie. Aktuelle Neurologie 1991; 18: 216–222


Anschrift für die Verfasser:
Dr. rer. nat. Christine Zühlke
Institut für Humangenetik
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck

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