ArchivDeutsches Ärzteblatt51-52/2003Mammakarzinom: Orale Formulierungen werden Realität

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Mammakarzinom: Orale Formulierungen werden Realität

Dtsch Arztebl 2003; 100(51-52): A-3398

Hoc, Siegfried

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LNSLNS Die Therapie des metastasierten Mammakarzinoms, das trotz adjuvanter Therapie 30 bis 50 Prozent aller Patientinnen im Verlauf der Erkrankung erwartet, sollte vor allem lebensqualitätsorientiert sein. Auch wenn mit Erreichen einer chemotherapeutisch induzierten Vollremission im fortgeschrittenen Stadium nur etwa 20 Prozent der Patientinnen fünf und mehr Jahre überleben, kann eine Heilung des metastasierten Mammakarzinoms nicht erreicht werden. Das gelte auch für den Einsatz von Capecitabin (Xeloda®) als orales 5-FU-Derivat und einer Kombination von Capecitabin mit Docetaxel oder dem Vinca-Alkaloid Vinorelbin, betonte Dr. Gunter von Minckwitz (Frankfurt/Main).
Thymidinphosphorylase ist exzessiv hoch reguliert
Capecitabin ist ein Fluoropyrimidin-Carbamat, das in Tablettenform verabreicht wird und das in den Zellen durch das Enzym Thymidinphosphorylase zu 5-Fluorouracil umgewandelt wird. Wie Prof. Gerhard Schaller (Bochum) in München erklärte, ist die Thymidinphosphorylase in den Tumorzellen exzessiv hoch reguliert, sodass durch die höhere Konzentration Capecitabin bevorzugt in den Tumorzellen zum aktiven 5-FU umgewandelt wird; das erklärt auch die gute Verträglichkeit der Substanz.
In mehreren Phase-II-Studien wurde Xeloda in Monotherapie eingesetzt. Bei den mit Taxanen vorbehandelten Patientinnen zeigte sich eine partielle oder vollständige Ansprechrate von 57 bis 72 Prozent und eine Stabilisierung der Erkrankung. In allen Stadien konnte die Progression der Erkrankung um durchschnittlich drei bis 4,6 Monate verzögert werden, und die mediane Gesamtüberlebenszeit wurde auf zehn bis 15 Monate verlängert.
Signifikant verlängert wurde die Überlebenszeit auch durch die kombinierte Anwendung von Capecitabin und Taxotere, wenn auch die Rate der unerwünschten Nebeneffekte wie Stomatitis und Diarrhö höher gewesen sei, berichtete von Minckwitz. Zurzeit werden in einer Studie Vinorelbin (25 mg/m³) plus Capecitabin getestet. Die Gaben werden alle drei Wochen wiederholt. Die klinische Ansprechrate ist offenbar hoch.
28 Prozent der Patientinnen zeigen eine histologische Progression. Die Zahl der Therapieabbrüche ist überraschend niedrig. Häufigste Nebeneffekte sind Leukopenie, Neutropenie und in geringerem Ausmaß eine febrile Neutropenie. Vinorelbin (Navelbine®) wird deshalb besonders interessant als Kombinationspartner für Capecitabin, weil es in naher Zukunft auch in oraler Form verfügbar sein wird.
Bisher hält sich die Meinung hartnäckig, dass eine Kombination des Antikörpers Trastuzumab (Herceptin®), der gegen den Wachstumsfaktor-Rezeptor HER-2/neu auf der Oberfläche von Tumorzellen gerichtet ist, und 5-FU antagonistisch wirkt und daher keinen Antitumoreffekt entfalten kann. Für Zellkulturen stimmt diese Beobachtung auch, nicht aber für den Gesamtorganismus.
An Brustkrebspatientinnen kann diese Kombination sogar eine Remission bewirken. Wie Schaller berichtete, wurden 16 „austherapierte“ Patientinnen mit dieser Kombination behandelt; es wurde eine Ansprechrate von mehr als 50 Prozent erzielt. Die Remissionen hielten bis acht Monate an.
Wie Schaller betonte, zeigte die Kombination von Capecitabin und Trastuzumab eine auffällig gute Wirkung beim Patienten durch synergistische Effekte. Als Wirkungsmechanismus im Organismus wird ein Zusammenspiel von Chemotherapie und Antiangiogenese postuliert. Trastuzumab reduziert über die Schädigung von Endothelzellen die den Tumor versorgenden Gefäße und verhindert die Neoangiogenese.
Der Einsatz von Herceptin hat außerdem den Vorteil, dass es keinen Haarausfall auslöst, keine Hämatotoxizität entfaltet und über eine Kurzinfusion appliziert werden kann. Es wirkt auch bei Patientinnen, die mit Anthrazyklinen und Taxanen vorbehandelt sind, und bei „austherapierten“ Patientinnen. Eine weitere Phase-II-Studie mit 23 solcher Patientinnen ist gestartet worden. Prof. Charles Vogel (Plantation/USA) stellte Navelbine® in den Mittelpunkt seiner Ausführungen. Die Substanz sei deutlich weniger neurotoxisch als die früher verwendeten Vinca-Alkaloide, und sie wirke synergistisch mit vielen der gebräuchlichen Zytostatika. Die Kombination von Vinorelbin plus Trastuzumab sei vielversprechend. Sie sei potenziell gut verträglich und hoch aktiv. Als dominierende unerwünschte Nebeneffekte werden Nausea, Schwindel und Stomatitis angegegeben. Einen Fortschritt sieht Vogel auch in der Kombination von Capecitabin und Vinorelbin, wenn Letzteres in oraler Formulierung verfügbar sein wird. Siegfried Hoc

Satellitensymposium „Metastasiertes Mammakarzinom: Wirksame Kombinationen ohne Kompromisse bei der Verträglichkeit – nur Wunschdenken in der Palliation?“ im Rahmen der 23. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Senologie in München, Veranstalter: Hoffmann-La Roche AG und Pierre Fabre
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