ArchivDeutsches Ärzteblatt3/2004Klinische Prüfungen: Die neue Rolle des „Sponsors“

THEMEN DER ZEIT

Klinische Prüfungen: Die neue Rolle des „Sponsors“

Dtsch Arztebl 2004; 101(3): A-91 / B-79 / C-78

Reinken, Ursula S.

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Regelmäßige Blutentnahmen sind fester Bestandteil von Arzneimittelstudien. Foto: Photo Völker
Regelmäßige Blutentnahmen sind fester Bestandteil von Arzneimittelstudien. Foto: Photo Völker
Die EU-Direktive zu Klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die am
1. Mai 2004 in Kraft tritt, erfordert konkrete Handlungsempfehlungen, wie Industrie und Industrie-unabhängige Forschungseinrichtungen
zusammenarbeiten können.

Die Rahmenbedingungen für die Durchführung Klinischer Prüfungen mit Arzneimitteln werden durch eine Reihe von Regularien, wie zum Beispiel dem deutschen Arzneimittelgesetz (AMG) (1) und der internationalen Leitlinie zu Good Clinical Practice (ICH-GCP) (2), bestimmt. Die 2001 verabschiedete EU-Direktive zu Klinischen Prüfungen (EU-Dir) (3) muss bis zum 1. Mai 2004 als nationales Gesetz in den einzelnen EU-Mitgliedsländern in Kraft treten und führt damit zu einer gesetzlichen Verankerung der in ICH-GCP definierten Standards.
Alle diese Regelwerke, insbesondere die EU-Direktive, gehen von der Vorstellung aus, dass Arzneimittelstudien von der pharmazeutischen Industrie veranlasst, finanziert und hauptverantwortlich durchgeführt werden. Anders als in der Kultur- oder Sportförderung kommt dem „Sponsor“ bei der Durchführung von Arzneimittelstudien jedoch nicht nur eine lediglich finanzierende, sondern auch eine Verantwortung tragende Rolle zu. Die in ICH-GCP beschriebenen Verantwortlichkeiten des „Sponsors“ für Initiierung, Durchführung (einschließlich Monitoring und Qualitätssicherung) und die Interaktionen mit Behörden entsprechen den Tätigkeiten einer Forschungsabteilung in der pharmazeutischen Industrie bei klinischen Prüfungen.
Die nicht Industrie-veranlasste Forschung gewinnt jedoch zunehmend an Bedeutung: In Universitätskliniken und -instituten sowie in Fachgesellschaften entstehen nicht nur wissenschaftliche Ideen zu Studien mit Arzneimitteln, sondern auch zunehmend die strukturellen Voraussetzungen, um diese ordnungsgemäß durchführen zu können. Dies wird unterstützt durch den vom Bun­des­for­schungs­minis­terium geförderten Aufbau von Koordinierungszentren für Klinische Studien (KKS).
Typischerweise finanzieren sich diese Projekte nicht aus den veranlassenden Institutionen. Fördermittel hierzu kommen schon seit längerem nicht nur von der pharmazeutischen Industrie, sondern in verstärktem Maße auch von öffentlichen Institutionen oder Stiftungen. Auch diese Förderer sind mit dem Problem der Rolle des „Sponsors“ konfrontiert.
Durch die Aufnahme des Begriffs „Sponsor“ in das deutsche Arzneimittelgesetz wird eine schärfere Abgrenzung erforderlich gegenüber anderen an der Durchführung einer klinischen Prüfung Beteiligten:
- dem Prüfer,
- der die klinische Prüfung durchführenden Institution,
- der die klinische Prüfung finanzierenden Institution und
- gegebenenfalls dem Lieferanten des zur klinischen Prüfung bestimmten Arzneimittels.
Daraus leitet sich auch der Bedarf nach konkreten Handlungsempfehlungen ab, die eine Zusammenarbeit zwischen Industrie und Industrie-unabhängigen Forschungseinrichtungen erleichtern sollen, wenn Arzneimitteluntersuchungen von der Industrie oder von anderen Institutionen zwar finanziert, aber nicht verantwortlich veranlasst oder durchgeführt werden.
Klinische Prüfung/Studie: „Eine klinische Prüfung/Studie ist jede Untersuchung am Menschen zur Entdeckung oder Überprüfung klinischer, pharmakologischer und/oder anderer pharmakodynamischer Wirkungen eines Prüfpräparates und/oder zur Erkennung unerwünschter Wirkungen eines Prüfpräparates und/oder zur Ermittlung der Resorption, Verteilung, des Metabolismus und der Ausscheidung eines Prüfpräparates mit dem Ziel, dessen Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit nachzuweisen. Die Begriffe ,klinische Prüfung‘ und ,klinische Studie‘ sind Synonyme.“ (ICH-GCP, Glossar 1.12)
Die klinische Prüfung kann monozentrisch, das heißt in nur einem Prüfzentrum, oder multizentrisch, das heißt nach einem einheitlichen Prüfplan, aber an mehreren Prüfzentren/von mehreren Prüfern durchgeführt werden.
Prüfarzneimittel: Nach ICH-GCP (Glossar 1.33) ist dies „jede Darreichungsform einer wirksamen Substanz oder eines Placebos, die in einer klinischen Prüfung getestet oder als Referenz verwendet wird“. Unabhängig von Art und Phase einer klinischen Prüfung müssen die verwendeten Prüfarzneimittel gemäß den Regularien der „Good Manufacturing Practice (GMP)“ hergestellt (5) und gemäß § 10 AMG gekennzeichnet werden. Dabei gewinnt der Nachweis der GMP-gerechten Herstellung für solche Prüfpräparate besondere Bedeutung, die außerhalb der EU hergestellt worden sind (EU-Dir, Artikel 13).
Die nicht Industrie-veranlasste Forschung gewinnt zunehmend an Bedeutung. Foto: Peter Wirtz
Die nicht Industrie-veranlasste Forschung gewinnt zunehmend an Bedeutung. Foto: Peter Wirtz
Investigator Sponsored Trial (IST): Bei einem IST handelt es sich um eine Studie, bei der die Initiative von einem Prüfarzt ausgeht. Unabhängig von der Finanzierung eines solchen Prüfvorhabens liegt die Sponsorenschaft hierfür bei dem Prüfarzt beziehungsweise der Institution, der der Prüfarzt angehört. Das heißt, dass dieser/diese „die Verantwortung für die Initiierung, das Management und/oder die Finanzierung einer klinischen Prüfung“ (monozentrisch oder multizentrisch) wahrnimmt (Sponsor-Definition in ICH-GCP, Glossar 1.53). Diese Art von klinischer Prüfung wird häufig auch als IIT = Investigator Initiated Trial bezeichnet. Diese Bezeichnung macht jedoch die Verteilung der Verantwortlichkeiten nicht ausreichend deutlich und sollte deshalb vermieden werden.
Sponsor: Der Sponsor kann „eine Person, eine Institution oder eine Organisation“ sein. Entscheidend ist daher nicht, in welcher Form der Sponsor auftritt, sondern dass er für folgende Aufgaben verantwortlich ist:
- Er trifft die Entscheidung, eine Studie durchzuführen, und leitet die entsprechenden formalen Schritte zur Studieninitiierung ein.
- Er übernimmt die Verantwortung für die Finanzierung der Studie (nicht notwendigerweise die Finanzierung selbst).
- Er ist für das Studienmanagement verantwortlich. Dies umfasst im Wesentlichen die in ICH-GCP im Kapitel 5 aufgeführten Punkte:
– Management der Studie durch qualifiziertes Personal im Hinblick auf die medizinische Fragestellung,
– Auswahl geeigneter Prüfstellen,
– Festlegung der Verantwortlichkeiten für die Studiendurchführung,
– Entschädigungsregelung für Prüfungsteilnehmer (Probandenversicherung),
– Verantwortung für die Überwachung der Einhaltung der regulatorischen Anforderungen inklusive Anzeige von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen,
– Verwendung von GMP-gerecht gefertigtem und gekennzeichnetem Prüfarzneimittel,
– Dokumentation über die Verwendung der Prüfarzneimittel,
– Auswertung und Berichterstellung,
– Qualitätssicherung (zum Beispiel durch Audits) und Qualitätskontrolle in den Prüfzentren (Monitoring gemäß ICH-GCP 1.38).
Prüfarzt/Investigator: In Abgrenzung zum Sponsor ist der Prüfarzt verantwortlich für die Durchführung der klinischen Prüfung in dem Prüfzentrum.
- Er muss die für die Studiendurchführung erforderliche Qualifikation besitzen, mit Prüfplan und dem zur klinischen Prüfung bestimmten Arzneimittel sowie den regulatorischen Rahmenbedingungen inklusive GCP ausreichend vertraut sein und über ausreichende Ressourcen zur Durchführung der klinischen Prüfung verfügen.
- Er muss die medizinische Versorgung der Prüfungsteilnehmer sicherstellen.
- Er ist für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung im Prüfzentrum entsprechend dem Prüfplan verantwortlich.
- Er trägt die Verantwortung für die vorschriftsmäßige Handhabung des Prüfarzneimittels.
- Insbesondere obliegt ihm die Aufklärung und das Einholen der Einwilligung der Prüfungsteilnehmer.
- Er muss die im Rahmen der Studie erhobenen Daten dokumentieren. Hervorzuheben ist seine Pflicht, unerwünschte Ereignisse an den Sponsor zu berichten.
Pharmazeutischer Hersteller: Unabhängig davon, wer die Funktion eines Sponsors übernimmt (Prüfarzt, Institution, pharmazeutisches Unternehmen), liegt die Verantwortung gemäß AMG für die
- Herstellung (§§ 13, 19), das
- Inverkehrbringen (§§ 9, 19) und die
- Kennzeichnung (§ 10)
von Arzneimitteln, die zur klinischen Prüfung bestimmt sind, beim pharmazeutischen Hersteller.
Förderer: Wie bereits erwähnt, ist die Beteiligung an der Finanzierung
einer klinischen Prüfung seitens der pharmazeutischen Industrie oder auch anderer Institutionen/Organisationen nicht automatisch mit der Übernahme der Sponsorrolle gleichzusetzen. Ein Förderer ist zunächst nur dafür verantwortlich, dem Sponsor gegenüber gemachte Zusagen bezüglich der Förderung der klinischen Prüfung einzuhalten. Bei der Förderung kann es sich um finanzielle Unterstützung beziehungsweise Bereitstellung von Sachmitteln und/oder Prüfarzneimitteln handeln.
Projektplanung und Initiierung: Bei der Planung eines Investigator Sponsored Trials sollte der Initiator sich darüber klar sein, dass eine als potenzieller Förderer vorgesehene Institution/Firma, die wesentliche Geldsummen beziehungswert geldwerte Leistungen zur Verfügung stellen soll, die Förderungswürdigkeit eines Forschungsvorhabens sorgfältig prüfen wird. Voraussetzung hierfür ist die Vorlage eines Studienkonzeptes/Prüfplanentwurfs. Darüber hinaus sollten die organisatorischen Voraussetzungen für die ordnungsgemäße Durchführung des Projektes gegeben sein.
Die Prüfplanerstellung, das Verfassen von Patientenaufklärung und -einverständniserklärung, das Einholen des Votums der Ethikkommission (EK) sowie Behördenmeldungen et cetera liegen in der Verantwortung des Sponsors. Hier kann der Förderer auf Anfrage beratend tätig werden.
Es ist die Verpflichtung des Sponsors, die korrekte Durchführung der Studie sowohl im wissenschaftlichen als auch im rechtlich/ethischen Rahmen sicherzustellen. Der Sponsor wird verpflichtet werden, dem Förderer die Bestätigung der Meldung der Studie an die zuständige Bundesoberbehörde (beziehungsweise zukünftig die Genehmigung) vorzulegen. Damit soll sichergestellt werden, dass die Voraussetzungen des § 40 AMG zur Durchführung der Studie (zum Beispiel Abschluss einer Probandenversicherung, befürwortende Bewertung der EK) erfüllt sind. Inwieweit sich der Förderer darüber hinaus über die Einhaltung der Regularien bei der Durchführung der Studie vergewissern will, wird je nach Umfang der Studie und Erfahrungen mit dem Sponsor unterschiedlich sein.
Vertragsgestaltung: Bei Förderung von Studienvorhaben ist eine schriftliche Vereinbarung zwischen Sponsor und Förderer unerlässlich. Bei Abschluss eines solchen Vertrages sind neben den Regeln/Vorgaben durch ICH-GCP und AMG auch strafrechtliche Aspekte zu berücksichtigen. Die Gesetze zur Bekämpfung der Korruption (6) sowie zur Begrenzung von Nebentätigkeiten (7) definieren, wer Leistungen durch Dritte erhalten darf, welche Genehmigungen und welche Voraussetzungen erforderlich sind. Die Prinzipien von „Äquivalenz“ (Gleichwertigkeit von Leistung und Gegenleistung), „Transparenz“ (Offenlegung, Genehmigung durch den Dienstherrn), „Dokumentation“ (schriftliche Vereinbarung) sowie „Trennung“ (keine Verknüpfung von Fördermitteln mit Umsatzgeschäften) müssen beachtet werden. Um dem Äquivalenzprinzip zu genügen, muss eine Begutachtung des wissenschaftlichen Wertes eines Forschungsprojektes durch den Förderer erfolgen. Transparenz- und Dokumentationsprinzip verlangen den Abschluss eines schriftlichen Vertrages, der im Fall von Angehörigen einer klinischen Institution mit der Institution beziehungsweise dem Dienstherrn abgeschlossen werden muss.
Arzneimittelsicherheit: Der Sponsor hat nach den Regelungen in ICH-GCP (5.16) und dem AMG (§ 40) eine weitreichende Verantwortung zur Nutzen-Risiko-Bewertung der Studie. Der das Prüfarzneimittel in den Verkehr bringende pharmazeutische Unternehmer hat Anzeige- und Haftungspflichten für die von ihm in Verkehr gebrachten Arzneimittel. Deshalb ist ein stetiger Austausch zwischen Sponsor und Förderer – sofern es sich um einen pharmazeutischen Unternehmer handelt – vertraglich zu vereinbaren.
Verpflichtungen gegenüber Behörden und Ethikkommissionen: Um seinen Antrags- und Meldeverpflichtungen gegenüber Ethikkommissionen und Behörden nachkommen zu können, benötigt der Sponsor Informationen über das Prüfarzneimittel, die in der Regel nur der das Prüfmedikament liefernde pharmazeutische Unternehmer zur Verfügung stellen kann. Es ist daher vertraglich sicherzustellen, dass solche Informationen in ausreichendem Maße geliefert werden. Da es sich dabei vielfach um geschütztes intellektuelles Eigentum des pharmazeutischen Unternehmers handelt, wird dieser den Sponsor zur Vertraulichkeit verpflichten.
Umgang mit den Studiendaten: Der Sponsor ist im Allgemeinen der Eigentümer der in der Studie generierten Daten und hat die Verpflichtung, einen Studienbericht zu erstellen (ICH-GCP 5.22). Wenn die Ergebnisse publiziert werden sollen, wird der Förderer sich das Recht vorbehalten wollen, die Ergebnisse vor Publikation einzusehen, um gegebenenfalls Maßnahmen zum Schutz der Rechte an geistigem Eigentum (Patenten, Erfindungen et cetera) treffen zu können. Hierzu sollte ein angemessener Zeitrahmen vereinbart werden, beispielsweise 30 Tage für Abstracts, 60 Tage für Studienberichte/Vollpublikationen. Darüber hinaus wird der Förderer die Rechte an der uneingeschränkten Nutzung der Studienergebnisse erwerben.
Art der Unterstützung: Der Vertrag muss detaillierte Angaben zu Art und Umfang der Unterstützung enthalten. Insbesondere sollte festgelegt sein, ob der Förderer als pharmazeutischer Unternehmer Prüfarzneimittel zur Verfügung stellt, nur finanzielle Unterstützung leistet oder eine Kombination aus beidem erfolgen soll.
Eine finanzielle Unterstützung sollte nicht als Gesamtsumme zu Projektbeginn geleistet werden. Eine Verknüpfung von Zahlungen mit Erreichen von definierten Studienabschnitten im Verlauf der Studie ist sinnvoll. Hieraus ergibt sich die Notwendigkeit der vertraglichen Regelung über die Vorlage von Statusberichten.
Fazit: Die Übernahme der Finanzierung einer Studie ist nicht gleichzustellen mit der Übernahme der Verantwortung und beinhaltet deshalb nicht automatisch die Funktion eines Sponsors nach GCP. Bei Investigator Sponsored Trials kommen sowohl die Verantwortung des Prüfers als auch die des Sponsors dem Prüfzentrum beziehungsweise dem Prüfer zu. Der Finanzier (Förderer) wird sich sorgfältig versichern, dass diese Verpflichtungen durch den Förderungsempfänger auch tatsächlich wahrgenommen werden.
Anschrift für die Verfasser*:
Dr. Ursula S. Reinken
AstraZeneca GmbH
22876 Wedel

Das Literaturverzeichnis im Internet: www.aerzteblatt.de/ lit0304 – dort auch eine Langfassung des Beitrags unter www.aerzteblatt.de/plus0304


*Ferdinand Hundt (Sanofi-Synthelabo GmbH), Ursula S. Reinken (AstraZeneca GmbH), Jürgen-Hans Schmidt (Aventis Pharma GmbH), Dorette Schrag-Floss (Aventis Behring GmbH), Manfred Stapff (MSD Sharp & Dohme GmbH), Kay Stolzenburg (Lilly Deutschland GmbH)
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1.
Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln vom 24. August 1976 (incl. des zehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetztes vom 4.7.2000), Bundesgesetzblatt I S. 1002
2.
ICH Harmonised Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95)
3.
European Directive for the Implementation of Good Clinical Practice in the Conduct of Clinical Trials on Medicinal Products for Human Use (Directive 2001/20/EC), Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften L121/34
4.
Grundsätze für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln (vom 9. Dezember 1987), Amtsblatt BA NZ S. 16617, 9.12.87
5.
European Directive for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human Use (Directive 91/356/EEC)
6.
Gesetz zur Bekämpfung der Korruption vom 13.August 1997, Bundesgesetzblatt I, S. 2038ff
7.
Zweites Nebentätigkeitsbegrenzungsgesetz vom 9. August 1997, Bundesgesetzblatt I, S. 2294ff
1. Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln vom 24. August 1976 (incl. des zehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetztes vom 4.7.2000), Bundesgesetzblatt I S. 1002
2. ICH Harmonised Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95)
3. European Directive for the Implementation of Good Clinical Practice in the Conduct of Clinical Trials on Medicinal Products for Human Use (Directive 2001/20/EC), Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften L121/34
4. Grundsätze für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln (vom 9. Dezember 1987), Amtsblatt BA NZ S. 16617, 9.12.87
5. European Directive for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human Use (Directive 91/356/EEC)
6. Gesetz zur Bekämpfung der Korruption vom 13.August 1997, Bundesgesetzblatt I, S. 2038ff
7. Zweites Nebentätigkeitsbegrenzungsgesetz vom 9. August 1997, Bundesgesetzblatt I, S. 2294ff

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