ArchivDeutsches Ärzteblatt6/2004Arzneimittelforschung: Kinder sind ein „schlechtes Geschäft“

POLITIK: Medizinreport

Arzneimittelforschung: Kinder sind ein „schlechtes Geschäft“

Dtsch Arztebl 2004; 101(6): A-320 / B-274 / C-266

Grabar, Edda

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Daten, die bei der Arzneimitteltherapie von Erwachsene gewonnen wurden, lassen sich nicht ohne weiteres auf Säuglinge und Kleinkinder übertragen. Foto: Abbott GmbH
Daten, die bei der Arzneimitteltherapie von Erwachsene gewonnen wurden, lassen sich nicht ohne weiteres auf Säuglinge und Kleinkinder übertragen.
Foto: Abbott GmbH
Die für Mai geplante Novellierung des Arzneimittelgesetzes soll Anreize zur Förderung von Studien in dieser Altersklasse schaffen. Doch nicht nur Pädiater erachten die Änderungen als unzureichend.

Seit Jahren kämpfen Pädiater für höhere Sicherheit bei der Arzneimitteltherapie von Kindern. Die für Mai vorgesehene Novellierung des Arzneimittelgesetzes, die diesem Umstand Rechnung tragen soll, ruft jedoch Besorgnis bei Pädiatern, Pharmakologen und Arzneimittelherstellern hervor. „Die Arzneimittelsicherheit und -forschung im Kindes- und Jugendalter wird (auch damit) nicht den bescheidensten Ansprüchen gerecht“, hieß es auf der 99. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (DGKJ) in Bonn.
Die Europäische Kommission schätzt, dass nach wie vor mehr als die Hälfte der Medikamente, die Säuglinge, Kinder und Jugendliche bis 16 Jahren einnehmen, ausschließlich für Erwachsene, aber nicht für jüngste Patienten entwickelt wurden. Die Ursachen dafür sind bekannt: Europa leidet unter einem Mangel klinischer Studien an Kindern. Besonders schlecht steht es um die Arzneimittelsicherheit in der stationären Versorgung. Eine Studie an fünf europäischen Großkrankenhäusern im Jahr 2000 ergab, dass zwei Drittel der Verordnungen für Kinder arzneimittelrechtlich nicht zugelassen sind – auf Intensivstationen sogar bis zu 90 Prozent. Im Bereich der ambulanten Versorgung sieht es nicht viel besser aus: Hier werden „lediglich“ zwischen 13 und 60 Prozent – je nach Subspezialisierung – der eingesetzten Arzneimittel nicht für die Anwendung an Kindern geprüft.
Bei der Behandlung und Dosierung moderner Antiinfektiva, -konvulsiva oder auch Analgetika et cetera müssen Ärzte mehr auf ihre Erfahrung als auf wissenschaftliche Erkenntnisse zurückgreifen. Seit Jahren fordern die Kinderärzte deswegen, dass nicht nur neu entwickelte Medikamente, sondern auch bereits angewandte in kindgerechten Darreichungsformen angeboten und geprüft werden müssen. Doch bislang erwartet sie ein „Rechtsdschungel“, der selbst wohl gemeinte Vorgaben scheitern lässt.
So gleicht die Behandlung niedergelassener Pädiater seit März 2002 einer Gratwanderung: Damals entschied das Bundessozialgericht in Kassel, dass Krankenkassen Off-Label-Arzneimitteltherapien nur noch in Ausnahmefällen erstatten dürfen (Aktenzeichen B1KR37/00R) – nämlich nur, wenn keine anderen etablierten Therapieformen vorliegen und/oder aktuelle wissenschaftliche Daten aus klinischen Studien oder veröffentlichten Erkenntnissen einen lindernden oder heilenden Erfolg versprechen.
Ärzte sind zur „individuellen“ Therapieform verpflichtet
Das bringt die Pädiater in eine paradoxe Situation: Standen die Kinderärzte vorher lediglich vor der Wahl, keine oder nicht zugelassene Kinderarzneien zu verschreiben – nahmen therapeutisches wie auch haftungsrechtliches Risiko auf sich –, können die gesetzlichen Krankenkassen sie heute zu Regresszahlungen wegen der Verordnung nicht zugelassener Arzneimittel heranziehen. Verweigern dürfen sie die Behandlung mit Off-Label-Präparaten nicht. Vielmehr sind sie sogar zu „individuellen“ Therapieformen verpflichtet, stehen ihnen keine anderen Mittel zur Verfügung (Deutsches Ärzteblatt, Heft 27/2000).
Auch die Pharmaindustrie zeigt sich uninteressiert. Aus ökonomischer Sicht sind Kinder ein schlechtes Geschäft. Sie erkranken selten und benötigen nur geringe Mengen eines Wirkstoffs. „Nur wenige Unternehmen investieren in die aufwendige Kinderarzneimittelforschung, von der kein großer Umsatz zu erwarten ist“, beklagt Hanns-Jörg Seyberth, Direktor der Universitäts-Kinderklinik Marburg und Leiter der Kommission für Arzneimittelsicherheit der DGKJ. Hinzu kommt, dass die Wirkung der Medikamente in wenigstens fünf Altersgruppen zwischen Frühgeborenen bis zu Zwölfjährigen getestet werden müsste sowie gegebenenfalls auch in Risikogruppen, wie zum Beispiel der pädiatrischen Intensivmedizin.
Die Entwicklungskosten für neue Medikamente schätzt die Europäische Kommission auf etwa zwei Milliarden Euro. Lediglich 15 von 110 Präparaten, die im Jahr 2000 von der Europäischen Behörde zur Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA) zentral zugelassen wurden, wiesen gesondert auf den Gebrauch bei Kindern hin – obwohl 49 bei Kinderkrankheiten eingesetzt werden.
Anders als in den USA verpflichtet hierzulande niemand die Hersteller, ihre Produkte an Kindern zu testen. Im Gegenteil, das Arzneimittelgesetz bietet den Pharmaentwicklern einen nicht zu unterschätzenden Vorteil: Verordnen Ärzte Arzneimittel ohne Indikation für Krankheit oder Patienten, entfällt für das Unternehmen die Haftungspflicht, sollte der Patient Schaden nehmen. Das Risiko tragen die Eltern – oder der Arzt, klärte er die Sorgetragenden nicht ausreichend auf.
Mit den „Kochrezept“-Anwendungen steigen jedoch die Behandlungsrisiken. „Die teils erheblichen Unterschiede in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik innerhalb verschiedener Altersklassen lassen Rückschlüsse der Daten, die bei Erwachsenen gewonnen wurden, nicht zu“, warnen die Pädiater. Je jünger die Kinder sind, desto mehr weichen ihre Reaktionen auf eine Therapie von denen eines Erwachsenen ab (Deutsches Ärzteblatt, Heft 8/2001). Die Gefahr, dass Kinder unter unerwünschten Nebenwirkungen ungetesteter Präparate leiden, liegt bis zu 200 Prozent höher als beim Erwachsenen. Bislang aber sucht man vergebens nach gesetzlichen Vorgaben für die Industrie oder einer medizinischen Datenbank, die Wirkung und Nebenwirkungen der angewandten Medikamente bei Kindern aufnimmt – auch wenn solch eine Liste offiziell längst erarbeitet wird.
Pädiater müssen auf Vorgaben aus Brüssel hoffen
Wer beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) nach dem bereits im März 2002 von Ge­sund­heits­mi­nis­terin Ulla Schmidt eingerichteten Expertengremium für Arzneimittelsicherheit bei Kindern und Jugendlichen fragt, kann froh sein, wenn dessen Existenz überhaupt bekannt ist. Errichtet wurde die Kommission, um essenzielle Arzneimittelgruppen und wichtige Pharmatherapeutika und -substanzen, für die es keine zugelassenen Präperate für Kinder gibt, zu dokumentieren. Mit dem DGJK-Vorsitzenden Seyberth wurde auch bereits ein Vorsitzender benannt. Doch weiter ist das Unternehmen der Ministerin bislang nicht gediehen – Büroräume oder gar Mitarbeiter gibt es im BfArM nicht.
So müssen die Kinderärzte auf Vorgaben aus Brüssel hoffen. Bereits 2001 verabschiedete das Europäische Parlament die EU-Direktive 2001 20 EG zur Harmonisierung des Arzneimittelgesetzes in den Mitgliedsstaaten. „Mit dieser Direktive wird Kindern in Deutschland erstmals das Recht auf medizinischen Fortschritt eingeräumt und die klinische Forschung an nicht volljährigen Patienten auf eine ethisch konsentierte und rechtlich tragfähige Basis gestellt“, sagt Karin Rossol-Haseroth, Fachärztin für Phamarkologie in der Koordinierungszentrale des Pädiatrischen Netzwerks (PAED-Net) in Mainz.
Bislang verhinderten ethisch-rechtliche Bestimmungen der Deklaration von Helsinki nach dem Zweiten Weltkrieg Studien an nichteinwilligungsfähigen Personen, um Gräueltaten an Menschen zu verhindern. Doch der wohl gemeinte Schutz entwickelte sich mit der weiterführenden Arzneimittelforschung zum therapeutischen Risiko für Kinder und Behinderte. Nur bei einem ersichtlichen individuellen Vorteil für den Patienten kamen bislang neue Anwendungen zum Einsatz.
Mit der EU-Direktive wird nun erstmals auch der Gruppennutzen als Forschungsziel formuliert: Studien zur Pharmakokinetik und -dynamik bei Kindern in verschiedenen Altersgruppen sind auch bei fehlendem direkten Individualnutzen zur Entwicklung von zuverlässigen Therapieempfehlungen notwendig. „Eine Medizin, die nur auf der Erfahrung des Arztes beruht, kann nicht mehr optimale Resultate einbringen“, warnt auch Markus Löffler vom Koordinierungszentrum Klinischer Studien in Leipzig. Klinische Studien würden helfen, die Qualität der medizinischen Versorgung und des wissenschaftlichen Fortschritts zu sichern. „Darauf haben auch Kinder einen Anspruch“, betonte Löffler.
Bis Mai 2004 müssen die EU-Vorgaben nun in nationales Recht umgewandelt werden. Doch die Tücke liegt im Detail: Die Direktive ist nicht praxistauglich. Sowohl Ärzte als auch Pharmakologen und erst recht die Pharmaindustrie sind durch die bevorstehende Novellierung des Arzneimittelgesetzes alarmiert. „Wir stehen vor einem Dilemma“, sagt Peter Kleist, Medizinischer Direktor bei Novartis Pharma, Schweiz. „Einerseits sollen und wollen wir unsere Anstrengungen bei der Entwicklung von Kinderarzneien verstärken, gleichzeitig werden die Rahmenbedingungen für Studien durch die engen Regelungen der Direktive beeinträchtigt, die eigentlich dem Schutz von Kindern dienen sollen.“
So würden die neuen Richtlinien eben die gruppennützigen Studien erschweren, die also nicht dem einzelnen Kind Heilung oder Linderung gewährleisten, sondern vielmehr später erkrankten Kindern zugute kommen.
Rossol-Haseroth sieht auch industriefreie medizinische Studien gefährdet: „Werden die Durchführungsbestimmungen und Rechtsverordnungen wie erwartet nach der Good Clinical Practice umgesetzt, bedeutet dies faktisch das Aus für die unabhängige klinische Forschung.“ Für die Pädiatrie ein besonders wichtiger Punkt ist, dass geringfügige Änderungen an der Darreichungsform – wie etwa das Zerbrechen einer Tablette oder ihre zusätzliche Verkapselung, um die Arzneien zu verblinden – dann eines eigenen klinischen Prüfmusters samt Gutachtern bedürften. Ein verwaltungstechnischer und personeller Aufwand, den sich wohl kaum ein Klinikträger leisten kann.
Aus diesem Grund fordern die deutschen Kinderärzte seit Jahren ein Anreizsystem zur Förderung von Studien an Kindern nach Vorbild des US-amerikanischen Food and Drug Administration Modernization Act (FDAMA): Er sieht eine Verlängerung des Patentschutzes vor, wenn die Firma sich verpflichtet, Studien an Kindern vorzunehmen. Ab 50 000 Verordnungen gegen eine beschriebene Krankheit muss eine Registrierung für Kinder vorliegen. Zusätzlich fördert der Staat finanziell ein Netzwerk von Zentren, die sich auf die Wirkung von Arzneimitteln bei Kindern spezialisiert haben. Im Vergleich zur europäischen Herangehensweise zeigte das Rezept bereits Erfolg: Bis Januar 2003 sind in den Vereinigten Staaten mehr als 400 Studien erarbeitet worden. Für 49 Medikamente haben die Arzneimittelhersteller die erwünschten Nachweise erbracht.
2002 erst schuf das US-Ge­sund­heits­mi­nis­terium (HHS) den „Best Pharmaceutical For Children Act“ (BPCA). Er erlaubt BPCA-Gutachtern, unter Aufsicht des HHS noch ungetestete Arzneien zu prüfen – sowohl neue als auch bereits vertriebene (Nature Medicine, Juni 2003). Auf der Liste des HHS stehen zwölf Medikamente, die Kindern häufig verschrieben werden – wie das Antibiotikum Azithromycin.
Die Arzneien durchlaufen zweijährige Tests, gefolgt von einer FDA-Evaluation: Die Arzneidatenbank wird jedes Jahr von der FDA aktualisiert. Insgesamt soll das Projekt bis Ende 2004 mit 93 Millionen US-Dollar gefördert werden. Diese Initiative steigert nicht nur die Zahl geprüfter Arzneien, sondern stärkt die Autorität der FDA gegenüber der Pharmaindustrie.
Auf solche Durchsetzungskraft warten europäische Kinderärzte wohl noch länger. Das Bun­des­for­schungs­minis­terium etablierte zwar im Rahmen seiner Gesundheitsforschung das PAED-Net, ein pädiatrisches Netzwerk zur Optimierung der Arzneimitteltherapie und -sicherheit bei Kindern. Angegliedert an die Koordinierungszentren für klinische Studien, sollen pädiatrische Module die Kommunikation zwischen Industrie und Klinik fördern und beide beratend begleiten. Im Herbst 2002 wurde die Zentrale in Mainz eingerichtet, als Koordinierungszentrale der sechs Lokalisationen Mainz, Freiburg, Heidelberg, Köln, Leipzig und Münster (Grafik). Dort laufen derzeit eine Studie zur Meningitis-Vakzine und eine Studie zur Schmerzbehandlung und Sedierung von Säuglingen, die künstlich beatmet werden müssen.
Doch angesichts des bevorstehenden Arzneimittelgesetzes ist nicht jeder Arzt glücklich über die Umsetzung der pädiatrischen Module. „Dort wird die Forschung betrieben, die bevorzugt der Pharmaindustrie nutzt, weil Anreize, für Kinder zu forschen, in Deutschland noch nicht entwickelt wurden“, bedauert Seyberth, einst Initiator der Vernetzungsstrukturen.
Er vermutet nach wie vor einen Interessenkonflikt zwischen Forschungsförderung und industrieller Begutachtung. Umsatzstarke Kinderarzneien wie Husten-, Schnupfen- und Asthmamittel sowie Impfstoffe – siehe in Leipzig – hätten Unternehmen bereits früher produziert. Zur Lösung des Arzneimittelmangels würden sie nicht beitragen. Außerdem stehe die Entwicklung und Vermarktung von solchen wirkungsgleichen Analogpräparaten den ethischen Grundsätzen der Kinderärzte entgegen, die nur erforderliche Studien befürworten. „Der Abstand zwischen USA und Europa wird weiter wachsen“, warnt Seyberth. Edda Grabar

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