ArchivDeutsches Ärzteblatt6/2004Polyzystisches Ovarialsyndrom und Insulinresistenz

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Polyzystisches Ovarialsyndrom und Insulinresistenz

Dtsch Arztebl 2004; 101(6): A-346 / B-294 / C-287

Schöfl, Christof; Schill, Thilo; Geisthövel, Franz; Brabant, Georg

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LNSLNS Zusammenfassung
Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist mit einer geschätzten Prävalenz von fünf bis zwölf Prozent eine der häufigsten Endokrinopathien der Frau. Das PCOS ist durch Hyperandrogenismus und chronische Anovulation mit Zyklus- und Fertilitätsstörungen gekennzeichnet. Häufig ist bei den meist übergewichtigen Frauen ein Insulinresistenzsyndrom nachzuweisen, das pathogenetisch ein wichtiger Amplifikator für die Entwicklung des PCOS zu sein scheint. Neben Hyperandrogenismus und Anovulation ist das PCOS mit einem mehrfach erhöhten Diabetesrisiko und wahrscheinlich auch einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert. Patientinnen mit einem PCOS können daher als Hochrisikogruppe angesehen werden und sollten bereits frühzeitig hinsichtlich metabolischer Störungen untersucht und gegebenenfalls auch behandelt werden. Aufgrund der klinischen Symptomatik (Zyklusstörungen und Hirsutismus) sind PCOS-Patientinnen einfach zu identifizieren, wodurch sich die Möglichkeit ergibt, rechtzeitig im Sinne der Primärprävention eines Typ-2-Diabetes-mellitus und seiner Folgen zu intervenieren. Dies erfordert eine enge interdisziplinäre Kooperation zwischen Gynäkologen, Endokrinologen beziehungsweise Internisten und Allgemeinärzten.

Schlüsselwörter: polyzystisches Ovarialsyndrom, Hirsutismus, Infertilität, Insulinresistenz, Diabetes mellitus, Metformin

Summary
Insulin Resistance in Polycystic Ovary Syndrome
The polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common endocrinopathies in women with an estimated prevalence of four to twelve per cent. PCOS is characterized by hyperandrogenism and by chronic anovulation causing menstrual disorders and anovulatory infertility. In recent years, it has become apparent that many PCOS women, who are often overweight, suffer from the insulin resistance syndrome, which appears to be an important amplifier of mechanisms involved in the pathogenesis of PCOS. In addition to anovulation and hyperandrogenism PCOS is associated with a severalfold increase in the risk to develop type 2 diabetes mellitus and most likely cardiovascular disease. In that respect, PCOS patients should be regarded as a high risk population and therefore should be investigated for metabolic disturbances of the insulin resistance syndrome early on, and if necessary treatment should be initiated. As most PCOS women are easily identified (menstrual disorders and hirsutism) an interdisciplinary approach involving gynecologists, endocrinologists, internists and general practitioners may provide an excellent opportunity for early intervention and primary prevention of type 2 diabetes mellitus and its complications in a substantial part of the female population.

Key words: polycystic ovary syndrome, hirsutism, infertility, insulin resistance, diabetes mellitus, metformin


Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS), das erstmals von Stein und Leventhal 1935 beschrieben wurde (81), ist die häufigste Ursache von erhöhten Androgenspiegeln, Zyklusstörungen und Infertilität bei der Frau. Je nach Definition werden für Frauen im gebärfähigen Alter Prävalenzen zwischen vier und zwölf Prozent angegeben (2, 19, 30, 51). Somit ist das PCOS eine der häufigsten Endokrinopathien der Frau.
Definition
In einer NIH- (National Institutes of Health-)Konsensuskonferenz wurden 1990 die in Textkasten 1 zusammengefassten diagnostischen Minimalkriterien für das PCOS aufgestellt (88). Diese umfassen Zyklusstörungen im Sinne von Oligo- beziehungsweise Anovulation, klinische und/oder biochemische Zeichen eines Hyperandrogenismus sowie den Ausschluss anderer Ursachen von Zyklusstörungen und Hyperandrogenismus (Textkasten 1). Ein Nachweis polyzystischer Ovarien ist nach diesen Kriterien für die Diagnose nicht erforderlich. Hintergrund ist, dass bei bis zu 23 Prozent aller normal zyklisierenden Frauen polyzystische Ovarien nachweisbar sind (74). Die NIH-Konsensusdefinition ist nicht unumstritten. Entsprechend können in den Leitlinien nationaler Fachgesellschaften auch andere Definitionen des PCOS gefunden werden. Die Autoren beziehen sich in diesem Artikel jedoch bewusst auf die NIH-Konsensusdefinition, da diese Grundlage fast aller wissenschaftlichen Studien der letzten Jahre ist.
Klinische und endokrine Befunde
Die Ausprägung der klinischen Symptome ist individuell variabel. Zyklusstörungen sind ein frühes klinisches Symptom und bestehen häufig bereits direkt nach der zum normalen Zeitpunkt auftretenden Menarche. Die häufigsten Zyklusstörungen beim PCOS sind Oligomenorrhoe (weniger als neun Zyklusblutungen pro Jahr) oder sekundäre Amenorrhoe (keine Zyklusblutung für mehr als drei Monate). Umgekehrt leiden etwa 80 bis 90 Prozent der Frauen mit einer Oligomenorrhoe an einem PCOS. Ursache der pathologischen Zyklusverlängerungen ist eine follikuläre Selektionsstörung mit der Folge, dass aus einer größeren Zahl an rekrutierten, klein-antralen „Zysten“ nicht – wie in einem physiologischen Zyklus – ein dominanter Follikel zur weiteren Maturation und Ovulation ausgewählt wird. Daraus resultiert ein typischerweise prolongierter Zyklus, der wegen des Ausbleibens der Ovulation (Anovulation) monophasisch verläuft. Dadurch besteht eine relative Hyperöstrogenämie, deren Folge ein erhöhtes Endometriumkarzinomrisiko bei PCOS ist (13). Aufgrund der chronischen Anovulation resultieren häufig Fertilitätsprobleme, wobei das PCOS die häufigste Ursache einer anovulatorischen Infertilität darstellt. Auch die Rate an Fehlgeburten ist erhöht, sodass noch weitere Faktoren an der Sub- beziehungsweise Infertilität bei PCOS beteiligt zu sein scheinen (4).
In ihrer ursprünglichen Beschreibung berichten Stein und Leventhal über vergrößerte polyzystische Ovarien mit verdickter weißlich schimmernder Kapsel und vermehrtem Stroma. Nach den heute üblichen Ultraschallkriterien ist ein polyzystisches Ovar durch acht und mehr subkapsuläre Zysten mit einem maximalen Querschnitt von 10 mm und durch eine relative Vermehrung des Stromagewebes definiert (22). Ein weiteres Kriterium ist die Ovarvergrößerung (35). Je nach Definition haben 80 bis 100 Prozent der PCOS-Patientinnen polyzystische Ovarien (22), wobei es sich bei den „Zysten“ um funktionstüchtige Follikel handelt. Entsprechend besteht bei einer Gonadotropinstimulation die Gefahr der ovariellen Überstimulation und der Mehrlingsschwangerschaft (35, 47).
Das zweite zentrale Merkmal des PCOS ist der Hyperandrogenismus, wobei bei den meisten Frauen sowohl eine kutane androgenisierende Symptomatik, als auch eine Hyperandrogenämie nachweisbar ist. Die häufigste kutane Manifestation ist der Hirsutismus, der durch vermehrtes Terminalhaar mit männlichem Verteilungsmuster insbesondere im Gesichtsbereich, perimammillär, entlang der Linea alba und perianogenital definiert und charakterisiert ist (Abbildung a, b). Weitere klinische Zeichen sind Akne und ein meist diffuser Haarausfall mit Betonung der Schläfen und des Hinterhaupts. Eine eigentliche Virilisierung, die durch schwerste kutane Androgenisierung (Hirsutismus Grad 3, Glatzenbildung), Muskelhypertrophie, Mammaatrophie, Stimmvertiefung und Klitorishypertrophie gekennzeichnet ist, findet man meist nur bei androgenproduzierendem Tumor oder bei Androgen-Anabolikum-Missbrauch. Das klinische Ausmaß der kutanen Androgenisierung ist offenbar aufgrund einer individuell variablen Androgensensitivität der Zielgewebe nicht direkt mit den zirkulierenden Androgenspiegeln korreliert. Grundlage der Hyperandrogenämie, die bei 50 bis 90 Prozent der PCOS-Patientinnen nachweisbar ist (16), ist eine Mehrsekretion ovarieller (Testosteron, Androstendion) und/oder adrenaler (Dehydroepiandrosteron/-sulfat [DHEA/DHEAS], Testosteron, Androstendion) Androgene. Aufgrund einer bei vielen Patientinnen nachweisbaren Verminderung des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG) wird die Bioverfügbarkeit insbesondere des Testosterons erhöht und der Androgeneffekt amplifiziert.
Als kutane Manifestation einer Insulinresistenz ist häufig eine Hyperpigmentierung (Acanthosis nigricans) im Nacken-, Achsel- und Perianogenital-Bereich sichtbar. Insbesondere bei adipösen Patientinnen sollte nach diesen typischen Hautveränderungen gefahndet werden (Abbildung c).
Viele, aber nicht alle Patientinnen mit einem PCOS zeigen Hinweise für eine gestörte Gonadotropinsekretion. Eine erhöhte LH-Sekretion (LH, luteinisierendes Hormon) mit einem angehobenen LH/FSH-Quotienten (FSH, follikelstimulierendes Hormon) in der frühen Follikelphase war die erste endokrine Störung, über die bei PCOS berichtet wurde (22). Neben Dysfunktionen des Neurotransmitter- und Opiatstoffwechsels werden als Ursache eine Hyperandrogenämie-assoziierte Störung der Freisetzung des hypothalamischen Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) mit der Folge einer Zunahme der Frequenz und Amplitude der pulsatilen LH-Sekretion diskutiert (34, 35, 56, 84).
Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch ist das PCOS von bislang ungeklärten, idiopathischen Formen einer kutanen androgenisierenden Symptomatik wie Akne, Hirsutismus und Alopezie abzugrenzen. Wahrscheinlich liegt hier eine Störung der intrakutanen Androgensensivität vor (29). Weiterhin müssen andere seltenere Ursachen wie androgenproduzierende Tumoren der Nebennieren oder der Ovarien in Erwägung gezogen werden (Textkasten 2). Eine rasch progrediente Symptomatik, Zeichen der Virilisierung und Amenorrhoe, Testosteronspiegel über 1,5 ng/mL beziehungsweise DHEAS-Spiegel über 8 000 ng/mL weisen auf eine tumoröse Genese hin. Ein „late-onset“-adrenogenitales Syndrom (AGS) ist am häufigsten durch eine Aktivitätseinbuße der 21-OH-Hydroxylase (Cyp21B-Enzym) erklärt. Der Nachweis erfolgt über einen ACTH-Kurztest (ACTH, adrenokortikotropes Hormon) mit Bestimmung von 17-OH-Progesteron basal und
nach 60 min. In Zweifelsfällen kann eine CYP21B-Mutationsanalyse hilfreich sein. Auch ein Cushing-Syndrom kann mit Zyklusstörungen und klinischen Zeichen einer Hyperandrogenämie einhergehen. Ein Dexamethason-Hemmtest mit Einnahme von 1 beziehungsweise 2 mg abends 22.00 Uhr dient als Screeningtest und schließt bei Suppression der Cortisolspiegel am nächsten Morgen unter 3 µg/dL ein Cushing-Syndrom aus. Nach Einnahme von Medikamenten wie zum Beispiel Sexualsteroiden mit androgener Partialwirkung oder von Anabolika sollte gezielt gefragt werden. Ein Programm zur Diagnostik und Differenzialdiagnostik des PCOS ist im Textkasten 3 zusammengefasst.
Polyzystisches Ovarialsyndrom und Insulinresistenz
Es wird geschätzt, dass mehr als 50 Prozent der PCOS-Patientinnen übergewichtig sind, obwohl kontrollierte Studien zur Prävalenz einer Adipositas bei PCOS fehlen (33). In den letzten Jahren wurde zunehmend klar, dass ein Großteil auch schlanker Patientinnen bereits frühzeitig Veränderungen ihres Stoffwechsels mit Insulinresistenz bis hin zu einem Diabetes mellitus Typ 2 aufweisen (6, 20, 22, 36). Die Ursachen der Insulinresistenz bei Patientinnen mit PCOS sind bislang nicht bekannt. Unwahrscheinlich ist, dass ein einzelner Defekt für die Entwicklung einer Insulinresistenz bei PCOS verantwortlich ist. Vielmehr muss davon ausgegangen werden, dass die Entwicklung einer Insulinresistenz in der Regel die gemeinsame Endstrecke von Umweltfaktoren (zum Beispiel Adipositas, Bewegungsmangel) und einer individuellen genetischen Prädisposition darstellt.
Aufgrund positiver Korrelationen zwischen Insulin- und Androgenspiegeln wurde bereits früh ein Zusammenhang zwischen Insulinresistenz und der Manifestation eines PCOS vermutet (Grafik). Eine Hyperinsulinämie kann sowohl die ovarielle als auch die adrenale Produktion von Androgenen direkt und indirekt über einer Verstärkung der Wirkung physiologischer Stimuli erhöhen (58, 62, 63). Zudem stimuliert Insulin direkt und selektiv die LH-Sekretion (21, 22). Des Weiteren wird die hepatische SHBG-Synthese durch eine Hyperinsulinämie gehemmt, wodurch die bioverfügbare Androgenaktivität erhöht wird (65). Eine Erklärung für diese Insulinwirkungen bei Vorliegen einer Insulinresistenz wäre die Annahme einer selektiven Insulinresistenz mit Aussparung der für die Entwicklung eines PCOS relevanten Zielorgane beziehungsweise Prozesse. In der Tat weist steroidhormonproduzierendes Gewebe im Gegensatz zur Insulinresistenz von Fett- und Muskelgewebe eine erhaltene Insulinsensitivität auf (7, 87). Als alternative oder zusätzliche Erklärung werden insulinvermittelte Effekte über den IGF-1-Rezeptor diskutiert.
Welche Rolle die Hyperandrogenämie für die Entwicklung einer Insulinresistenz bei PCOS spielt, ist derzeit noch nicht geklärt. Ein Androgenexzess kann zwar zu einer leichten Abnahme der Insulinsensitivität führen, erklärt aber nicht das Ausmaß der Insulinresistenz bei PCOS (58, 80).
Die Datenlage, die für eine pathogenetische Rolle einer Insulinresistenz oder Hyperinsulinämie bei PCOS spricht, ist umfangreich. Unklar ist, ob
Insulinresistenz beziehungsweise Hyperinsulinämie einen primär kausalen oder einen permissiven pathogenetischen Faktor darstellen. Eine Hyperinsulinämie führt nicht notwendigerweise zu einer Hyperandrogenämie oder zu einem PCOS. Bei entsprechend prädisponierten Frauen allerdings können unterschwellige Veränderungen verstärkt und zur klinischen Manifestation gebracht werden (77). Dies entspricht der klinischen Beobachtung, dass nicht alle Frauen mit einer Insulinresistenz unter einem PCOS leiden und nicht alle Frauen mit einem PCOS insulinresistent sind. Daraus folgt, dass es weitere Faktoren geben muss, die für die Entwicklung eines PCOS prädestinieren.
Familienuntersuchungen legen nahe, dass es eine genetische Komponente bei der Entwicklung des PCOS gibt. Der Vererbungsmodus ist allerdings unklar. Trotz intensiver Suche konnten bisher
keine eindeutigen Kandidatengene identifiziert werden. Diskutiert wurden unter anderem eine Assoziation mit Polymorphismen im Gen der Cysteinprotease Calpain-10, im Proinsulin- und Insulinrezeptorgen beziehungsweise im IRS-1- und IRS-2-Gen (83).
Früher Marker eines Diabetes mellitus
Erstmals wurde 1921 eine Assoziation zwischen einer Hyperandrogenämie und einem Diabetes mellitus beschrieben (1). Adipositas, Insulinresistenz und eine in Relation zur Insulinresistenz verminderte Betazellfunktion (23, 26) bedingen ein erhöhtes Risiko für PCOS-Patientinnen, eine gestörte Glucosetoleranz beziehungsweise einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln (24). Bei positiver Familienanamnese steigt das Diabetesrisiko bei PCOS um einen Faktor von 2 bis 3 (27, 54). Ursache hierfür ist vermutlich ein erblicher Defekt der Insulinsekretion (10). In Querschnittsuntersuchungen konnte bei bis zu 40 Prozent der PCOS-Patientinnen im reproduktiven Alter eine gestörte Glucosetoleranz und bei bis zu 10 Prozent ein manifester Diabetes mellitus Typ 2 nachgewiesen werden (27, 54, 78). Die Prävalenz eines unerkannten Typ-2-Diabetes liegt nach solchen Studien bei PCOS etwa 7fach höher als in Kontrollkollektiven (54). Besonders wichtig ist, dass bereits ein Drittel der Jugendlichen mit PCOS im Alter zwischen 13 und 19 Jahren Hinweise für eine gestörte Glucosetoleranz zeigen (68). Entsprechend sind im Falle einer Schwangerschaft bis zu 23 Prozent der Patientinnen mit PCOS von einem Gestationsdiabetes betroffen (39, 57, 75). Nach Ergebnissen der Nurses Health Study II tragen Frauen mit einer Zykluslänge von 40 und mehr Tagen beziehungsweise mit einer sekundären Amenorrhoe ein etwa doppelt so hohes Diabetesrisiko wie Frauen mit regelmäßigen Zyklen (78). Aufgrund dieser Daten kann das PCOS als früher Risikomarker für das Vorliegen einer Insulinresistenz oder die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 dienen. Dies wird weiter gestützt durch Untersuchungen bei jüngeren Frauen mit einem Typ-2-Diabetes-mellitus, die in einzelnen, zahlenmäßig kleinen Beobachtungsserien eine hohe Prävalenz von Zyklusirregularitäten und Hirsutismus aufweisen (11, 72).
Kardiovaskuläres Risiko
Bei PCOS-Patientinnen findet man häufig metabolische Störungen, wie zum Beispiel niedriges HDL-Cholesterin, erhöhtes LDL-Cholesterin und eine Hypertriglyzeridämie (36, 59), die bei anderen Patientengruppen mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse einhergehen (15, 42). Entsprechend findet man auch Anzeichen einer frühen vaskulären Dysfunktion, wie zum Beispiel erhöhte CRP- (CRP, C-reaktives Protein) (48) und Endothelin-1-Spiegel (18, 44, 53, 76). Schätzungen aufgrund des kardiovaskulären Risikoprofils gehen davon aus, dass PCOS-Frauen im Alter zwischen 40 und 60 Jahren ein etwa 7fach erhöhtes Risiko für einen Myokardinfarkt aufweisen (14). Gegenwärtig ist die Datenlage allerdings kontrovers (5, 73, 85, 86). Eine Analyse der Nurses Health Study unterstützt die Annahme, dass Frauen mit Zyklusirregularitäten eine erhöhtes relatives Risiko (1,53; 95-Prozent-Konfidenzintervall: 1,24–1,90) für eine koronare Herzkrankheit (KHK) haben (79). Inwiefern all diese Frauen an einem PCOS litten, ist unklar.
Die bisherigen Untersuchungen legen den Schluss nahe, dass zumindest für insulinresistente PCOS-Patientinnen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko besteht. Inwiefern auch unabhängig vom Vorliegen eines Insulinresistenzsyndroms ein PCOS-assoziiertes kardiovaskuläres Risiko besteht, muss in prospektiven Untersuchungen geklärt werden.
Metabolische Kontrolle
Aufgrund des erhöhten Risikos für die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 bei PCOS-Patientinnen ist eine Frühdiagnostik beziehungsweise eine frühe metabolische Evaluation sinnvoll. Zur Abschätzung einer Insulinresistenz kann ein Quotient aus Nüchtern-Blutzucker (mg/dL) und Nüchterninsulin (µIE/mL) gebildet werden, der bei Vorliegen einer Insulinresistenz Werte unter 4,5 annimmt (55). Allerdings ist dieser in der Literatur genannte „cut-off“-Wert von dem verwandten Insulin-Assay abhängig und sollte daher Assay-spezifisch evaluiert werden. Trotz normaler Nüchternblutzuckerwerte kann die Glucosetoleranz im oralen Glucosetoleranztest (OGTT) bis hin zu einem Typ-2-Diabetes-mellitus gestört sein. Es erscheint daher gerechtfertigt als Screeningverfahren, einen OGTT mit 75 g Glucose durchzuführen. Dieser ist in regelmäßigen zum Beispiel 3- bis 5-jährigen Abständen zu wiederholen, da die Prävalenz einer Glucosestoffwechselstörung mit zunehmendem Alter ansteigt und prospektive Untersuchungen gezeigt haben, dass gut 7 Prozent der PCOS-Patientinnen mit einer initial normalen Glucosetoleranz und 54 Prozent der PCOS-Patientinnen mit einer zu Beginn der Studie gestörten Glucosetoleranz (IGT, Impaired Glucose Tolerance) innerhalb von 6,2 Jahren einen Typ-2-Diabetes entwickeln können (66). Im Textkasten 3 ist ein Vorschlag zur metabolischen Diagnostik bei PCOS vorgestellt, der allerdings noch weiterer prospektiver Evaluation bedarf.
Insulinresistenz und Therapie
Bei der Therapie des PCOS sind aktuell therapeutische und präventive Aspekte zu unterscheiden. Ziele der Behandlung sind einerseits Beseitigung oder Reduzierung der dermatologisch gynäkologisch reproduktiven Probleme (Hirsutismus, Zyklusstörungen, Sub-/ Infertilität) sowie andererseits die mittel- bis langfristige Normalisierung der metabolischen Veränderungen, um das Risiko für die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes oder einer kardiovaskulären Erkrankung zu minimieren. Einzelne Behandlungsziele können je nach individueller Situation besonders vorrangig oder auch unerwünscht sein, wie zum Beispiel eine Verbesserung der Fertilität. Die verschiedenen therapeutischen Möglichkeiten und ihr Einfluss auf einzelne Therapieziele beim PCOS sind in der Tabelle aufgeführt.
Therapeutische Ansätze, mit dem Ziel einer Verbesserung der Insulinresistenz und damit einer Reduktion der Hyperinsulinämie, können sich sowohl bei übergewichtigen als auch bei schlanken insulinresistenten Patientinnen mit PCOS günstig auswirken. Eine Verbesserung der Insulinsensitivität kann in einer Reduktion der Hyperandrogenämie beziehungsweise der androgenetischen Symptomatik, einer Verbesserung der dysmorphologischen Komponente der Ovarien sowie in einer Regularisierung oder Normalisierung des Zyklus und der Fertilität resultieren. Eine Änderung des Lebensstils mit Gewichtsreduktion bei adipösen Patientinnen und mit vermehrter körperlicher Bewegung kann bereits bei einer Reduktion des Körpergewichts um fünf Prozent Zyklusverhalten, Fertilität und Hirsutismus günstig beeinflussen (45, 50, 69, 70). Gewichtsabnahme und körperliche Aktivität sind darüber hinaus effektive Maßnahmen zur Primärprävention des Typ-2-Diabetes (17, 82), sodass bei insulinresistenten PCOS-Patientinnen vordringlich auf eine Änderung der „Lebensführung“ hingewirkt werden muss.
Medikamentöse Strategien zur Reduktion von Insulinresistenz oder Hyperinsulinämie bei PCOS beinhalten die Gabe von oralen Antidiabetika wie Metformin (12, 41, 43), Thiazolidindionen (3, 25, 28, 38) oder Acarbose (9, 37). Acarbose reduziert die enterale Glucoseaufnahme und damit vornehmlich die postprandiale Hyperinsulinämie, während die Insulinsensitivität durch Metformin und Thiazolidindione verbessert werden kann. In kontrollierten Studien konnten für die Gruppe
der Thiazolidindione günstige Effekte auf Stoffwechsel, Hyperandrogen-
ämie, Zyklusverhalten und nachfolgende Schwangerschaften gezeigt werden (3, 25, 28, 38). Die meisten Untersuchungen liegen allerdings zu Therapie mit Metformin vor (12, 32, 41, 43, 60). Metformin führt in randomisierten und placebo-kontrollierten Studien zu einer Abnahme der Insulinresistenz und der Hyperinsulinämie, zu einem Anstieg der HDL-Cholesterinwerte, zu einem Abfall der freien Testosteronspiegel sowie bei mehr als der Hälfte der behandelten Frauen zu einer Regulierung des Zyklus (12, 32, 41, 43, 60). Eine placebokontrollierte Studie konnte auch eine Abnahme des Hirsutismus unter Metformintherapie zeigen (49). Metformin in Kombination mit Clomiphen induziert in einem hohen Prozent-
satz bei PCOS-assoziierter Sub- beziehungsweise Infertilität Ovulationen mit nachfolgender Schwangerschaft (12, 64). Inwieweit auch die alleinige Gabe von Metformin die Schwangerschaftsrate verbessert, ist derzeit ungeklärt (12). Erste Studien zur Gabe von Metformin bei PCOS in der Schwangerschaft zeigen, dass die Abortrate (40, 46) und das Risiko eines Gestationsdiabetes reduziert werden können (39). Metformin ist allerdings entsprechend seiner Zulassung in Deutschland in der Schwangerschaft kontraindiziert. Metformin sollte daher nur unter strenger Zyklus- und Ovulationskontrolle beziehungsweise unter Kontrazeption im reproduktiven Alter der Frau verordnet werden. Wenn Metformin alleine oder begleitend bei fortpflanzungsmedizinischen Maßnahmen eingesetzt wird, sollte es mit dem Ovulationszeitpunkt abgesetzt werden. Dies gilt auch für die anderen eventuell eingesetzten oralen Antidiabetika. In zahlreichen Studien wurden weltweit mehr als 300 PCOS-Patientinnen mit Metformin in Dosen bis zu 2 550 mg/Tag behandelt (12, 41, 43). Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen liegen bisher nicht vor.
Aufgrund der aktuellen Studienlage ist eine Therapie vorzugsweise mit Metformin, bei insulinresistenten PCOS-Patientinnen nach entsprechender Aufklärung und mit Einwilligung, eine im Einzelfall erwägenswerte Behandlungsoption. Dies gilt insbesondere dann, wenn Änderungen des Lebenstils nicht umgesetzt werden konnten oder keinen ausreichenden Erfolg gezeigt haben, zumal jüngste Daten auch einen Einsatz von Metformin in der Primärprävention des Typ-2-Diabetes stützen (17). Einschränkend muss allerdings gesagt werden, dass es nur wenige gut kontrollierte Studien zum Einsatz von Metformin bei PCOS gibt. Dies gilt insbesondere für den längerfristigen Nutzen einer solchen Therapie, sodass vor einem generellen und breiten Einsatz von Metformin oder anderen oralen Antidiabetika in der Therapie des PCOS unbedingt weitere randomisierte, placebokontrollierte Studien abgewartet werden sollten.
Für Patientinnen, bei denen eine Verbesserung der Insulinresistenz zu keiner ausreichenden Besserung der klinischen Symptomatik geführt hat, für nicht insulinresistente PCOS-Patientinnen und für Patientinnen mit gezielter Problematik stehen nach wie vor die klassischen Therapieansätze zur Verfügung. Orale Antikonzeptiva insbesondere solche mit einem antiandrogenen Progestagen werden häufig zur Kontrolle der Zyklusstörungen, zum Schutz des Endometriums und zur Besserung der klinischen Symptome der Hyperandrogenämie eingesetzt. Unter einer solchen Therapie kann es allerdings zu einer Verschlechterung der Stoffwechselsituation kommen (8, 52, 61, 71). Zur Therapie des Hirsutismus können gegebenenfalls neben Epilation, Rasur oder Laserbehandlung auch Cyproteronacetat, Spironolacton, Flutamid oder Finasterid eingesetzt werden (35). Im Rahmen einer Fertilitätsbehandlung stehen Clomiphen und FSH zur Verfügung. Medikament der ersten Wahl ist Clomiphen, da hierbei meistens eine monofollikuläre Stimulation möglich ist. Bei Clomiphenresistenz ist gegebenenfalls eine FSH-Therapie notwendig, wobei es hierbei häufig zu polyfollikulären Reaktionen oder auch zu einem schwerwiegenden und potenziell lebensbedrohlichen Hyperstimulationssyndrom kommen kann, das einen Abbruch der Therapie erforderlich macht (47, 67). Neben diesen medikamentösen Verfahren führt auch eine laparoskopische Diathermie der Ovarien in gleicher Weise zu biphasischen ovulatorischen Zyklen (31). Die Fertilitätsbehandlung von PCOS-Patientinnen gehört aufgrund der erforderlichen Expertise sicherlich in die Hände eines auf diesem Gebiet erfahrenen und endokrinologisch bewanderten Reproduktionsmediziners.
Resümee
Das PCOS ist mit anovulatorischen Zyklen, Hyperandrogenämie und potenziell schwerwiegenden metabolischen Veränderungen bis hin zu einem Typ-2-Diabetes-mellitus assoziiert. Eine Insulinresistenz, die bei einer großen Anzahl der betroffenen Patientinnen nachzuweisen ist, scheint pathogenetisch ein wichtiger Amplifikator für die Entwicklung der reproduktiven Störungen zu sein. Umgekehrt kann die Diagnose eines PCOS als Indikator für metabolische Veränderungen gesehen werden, die entscheidende Risikofaktoren für die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes-mellitus und kardiovaskuläre Erkrankungen darstellen. Longitudinal betrachtet manifestieren sich die klinischen Zeichen eines PCOS zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Während in der Pubertät, Adoleszenz und der reproduktiven Phase dermatologisch gynäkologische Symptome im Vordergrund stehen, werden die internistischen Folgen der metabolischen Veränderungen sehr viel später manifest. Präventive diagnostische und therapeutische Maßnahmen zur Abschätzung der metabolischen Probleme sollten früh eingeleitet werden. Insbesondere bei Bestehen einer Adipositas sollte auf das Vorliegen einer Insulinresistenz beziehungsweise einer Glucosestoffwechselstörung und prospektiv auf die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 hin untersucht werden. Therapeutisch ist bei insulinresistenten PCOS-Patientinnen auch im Sinne der Primärprävention auf eine Änderung des Lebensstils mit Gewichtsabnahme und vermehrter körperlicher Bewegung hinzuwirken. Wie in einigen Studien gezeigt, kann die zusätzliche Gabe von Metformin, den Stoffwechsel verbessern und es bestehen deutliche Hinweise, dass es unter dieser Therapie zu einer Zyklusnormalisierung und verbesserten Fertilität kommen kann. Vor einem generellen Einsatz von Metformin oder anderen oralen Antidiabetika in der Therapie des PCOS sollten jedoch unbedingt weitere randomisierte, placebokontrollierte Studien abgewartet werden. Aufgrund ihrer dermatologisch gynäkologischen Symptomatik sind PCOS-Patientinnen einfach und frühzeitig zu identifizieren, sodass sich hier eine günstige Chance bietet durch eine enge Kooperation zwischen Gynäkologen, Endokrinologen und Internisten beziehungsweise Allgemeinmedizinern rechtzeitig im Sinne der Primärprävention eines Typ-2-Diabetes-mellitus und seiner Folgen zu intervenieren. Da das PCOS eine der häufigsten Endokrinopathien der Frau im reproduktiven Alter ist, erscheint dies mit Hinblick auf die steigende Zahl an Typ-2-Diabetikern und der damit assozierten kardiovaskulären Folgen auch von gesundheitsökonomischer Relevanz.

Manuskript eingereicht: 16. Mai 2003; revidierte Fassung angenommen: 26. September 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 346–351 [Heft 6]
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Christof Schöfl
Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und
Endokrinologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
E-Mail: schoefl.christof@mh-hannover.de


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0604 abrufbar ist.
1.
Achard C, Thiers J: Le virilisme pilaire et son assonciaton a l´insuffisance glycolytique (diabete des femmes a barb). Bull Acad Natl Med 1921; 86: 51–64.
2.
Asuncion M, Calvo RM, San Millan JL, Sancho J, Avila S, Escobar-Morreale HF: A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected caucasian women from spain. J Clin Endo Metab 2000; 85: 2434–2438. MEDLINE
3.
Azziz R, Ehrmann DA, Legro SR, Whitcomb RW, Hanley R, Fereshetian GA, O´Keefe M, Ghazzi MN: Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endo Metab 2001; 86: 1626–1632. MEDLINE
4.
Balen AH, Tan SL, MacDougall J, Jacobs HS: Miscarriage rates following in-vitro fertilization are increased in women with polycystic ovaries and reduced by pituitary desensitization with buserelin. Hum Reprod 1993; 8: 959–964. MEDLINE
5.
Birdsall MA, Farquhar CM, White HD: Association between polycystic ovaries and extent of coronary artery disease in women having cardiac catheterization. Ann Intern Med 1997; 126: 32–35. MEDLINE
6.
Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE: Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endo Metab 1980; 50: 113–116. MEDLINE
7.
Ciaraldi TP, Morales AJ, Hickman MG, Odom-Ford R, Yen SS, Olefsky JM: Lack of insulin resistance in fibroblasts from subjects with polycystic ovary syndrome. Metabolism 1998; 47: 940–946. MEDLINE
8.
Cibula D, Sindelka G, Hill M, Fanta M, Skrha J, Zivny J: Insulin sensitivity in non-obese women with polycystic ovary syndrome during treatment with oral contraceptives containing low-androgenic progestin. Hum Reprod 2002; 17: 76–82. MEDLINE
9.
Ciotta L, Calogero AE, Farina M, De Leo V, La Marca A, Cianci A: Clinical, endocrine and metabolic effects of acarbose, an alpha-glucosidase inhibitor, in PCOS patients with increased insulin response and normal glucose tolerance. Hum Reprod 2001; 16: 2066–2072. MEDLINE
10.
Colilla S, Cox NJ, Ehrmann DA: Heritability of insulin secretion and insulin action in women with polycystic ovary syndrome and their first degree relatives. J Clin Endo Metab 2001; 86: 2027–2031. MEDLINE
11.
Conn JJ, Jacobs HS, Conway GS: The prevalence of polycystic ovaries in women with type 2 diabetes mellitus. Clin Endocrinol 2000; 52: 81–86. MEDLINE
12.
Costello MF, Eden JA: A systematic review of the reproductive system effects of metformin in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003; 79: 1–13. MEDLINE
13.
Coulam CB, Annegers JF, Kranz JS: Chronic anovulation syndrome and associated neoplasia. Obstet Gynecol 1983; 61: 403–407. MEDLINE
14.
Dahlgren E, Janson PO, Johansson S, Lapidus L, Oden A: Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial infarction. Acta Obstet Gynecol Scand 1992; 71: 599–603. MEDLINE
15.
DeFronzo RA, Ferrannini E: Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991; 14: 173–194. MEDLINE
16.
DeVane GW, Czekala NM, Judd HL, Yen SS: Circulating gonadotropins, estrogens, and androgens in polycystic ovarian disease. Am J Obstet Gynecol 1975; 121: 496–500. MEDLINE
17.
Diabetes Prevention Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Eng J Med 2002; 346: 393–403. MEDLINE
18.
Diamanti-Kandarakis E, Spina G, Kouli C, Migdalis I: Increased endothelin-1 levels in women with polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin therapy. J Clin Endo Metab 2001; 86: 4666–4673. MEDLINE
19.
Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, Filandra FA, Tsianateli TC, Spina GG, Zapanti ED, Bartzis MI: A survey of the polycystic ovary syndrome in the greek island of lesbos: hormonal and metabolic profile. J Clin Endo Metab 1999; 84: 4006–4011. MEDLINE
20.
Dunaif A, Futterweit W, Segal KR, Dobrjansk A: Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in the polycystic ovary syndrome. Diabetes 1989; 38: 1165–1174. MEDLINE
21.
Dunaif A, Thomas A: Current concepts in the polycystic ovary syndrome. Annu Rev Med 2001; 52: 401–419. MEDLINE
22.
Dunaif A: Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev 1997; 18: 774–800. MEDLINE
23.
Dunaif A, Finegood DT: b-cell dysfunction independent of obesity and glucose intolerance in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 1996; 81: 942–947. MEDLINE
24.
Dunaif A, Graf M, Mandeli J, Laumas V, Dobrjansky A: Characterization of groups of hyperandrogenic women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance and/or hyperinsulinemia. J Clin Endo Metab 1987; 65: 499–507. MEDLINE
25.
Dunaif A, Scott D, Finegood D, Quintana B, Whitcomb R: The insulin-sensitizing agent troglitazone improves metabolic and reproductive abnormalities in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 1996; 81: 3299–3306. MEDLINE
26.
Ehrmann DA, Sturis J, Byrne MM, Karrison T, Rosenfield RL, Polonsky KS: Insulin secretory defects in polycystic ovary syndrome. J Clin Invest 1995; 96: 520–527. MEDLINE
27.
Ehrmann DA, Barnes R, Rosenfield RL, Cavaghan MK, Imperial J: Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 1999; 22: 141–146. MEDLINE
28.
Ehrmann DA, Schneider DJ, Sobel BE, Cavaghan MK, Imperial J, Rosenfield RL, Polonsky KS: Troglitazone improves defects in insulin action, insulin secretion, ovarian steroidogenesis, and fibrinolysis in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 1997, 82: 2108–2116. MEDLINE
29.
Epstein FH: The biology of hair follicles. New Engl J Med 1999; 341: 491–497. MEDLINE
30.
Farah L Lazenby AJ, Boots LR, Azziz R: Prevalence of polycystic ovary syndrome in women seeking treatment from community electrologists. J Reprod Med 1999; 44: 870–874. MEDLINE
31.
Farquhar C, Vandekerckhove P, Lilford R: Laparoscopic „drilling“ by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library 2001, 4, Oxford: Update Software. MEDLINE
32.
Fleming R, Hopkinson ZE, Wallace AM, Greer IA, Sattar N: Ovarian function and metabolic factors in women with oligomenorrhea treated with metformin in a randomized double blind placebo-controlled trial. J Clin Endo Metab 2002; 87: 569–574. MEDLINE
33.
Franks S: Polycystic ovary syndrome. N Eng J Med 1995; 333: 853–861. MEDLINE
34.
Fulghesu AM, Ciampelli M, Guido M, Murgia F, Caruso A, Mancuso S, Lanzone A: Role of opioid tone in the pathophysiology of hyperinsulinemia and insulin resistance in polycystic ovarian disease. Metabolism 1998; 47: 158–162. MEDLINE
35.
Geisthövel F: Funktioneller Hyperandrogenismus (sogenanntes „Syndrom polyzystischer Ovarien“). Neue Aspekte zur Klassifizierung, Ätiologie, Diagnostik und Therapie. Gynäkologe 2002; 35: 48–63.
36.
Geisthövel F, Olbrich M, Frorath B, Thiemann M, Weitzell R: Obesity and hypertestosteronaemia are independently and synergistically associated with elevated insulin concentrations and dyslipidaemia. Hum Reprod 1994; 9: 610–616. MEDLINE
37.
Geisthövel F, Forath B, Brabant G: Acarbose reduces elevated testosterone serum concentrations in hyperinsulinaemic premenopausal women: a pilot study. Hum Reprod 1996; 11: 2377–2381. MEDLINE
38.
Ghazeeri G, Kutteh WH, Bryer-Ash ;M, Haas D, Ke RW: Effect of rosiglitazone on spontaneous and clomiphen citrate induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003; 79: 562–566. MEDLINE
39.
Glueck CJ, Wang P, Kobayashi S, Phillips H, Sieve-Smithe L: Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002; 77: 520–525. MEDLINE
40.
Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P: Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril 2001; 75: 46–52. MEDLINE
41.
Haas DA, Carr BR, Attia GR: Effects of metformin on body mass index, menstrual cyclicity, and ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003; 79: 469–481. MEDLINE
42.
Haffner SM, Valdez RA, Hazuda HP, Mitchell BD, Morales PA, Stern MP: Prospective analysis of the insulin resistance syndrome (syndrome X). Diabetes 1992; 41: 715–722. MEDLINE
43.
Harborne L, Fleming R, Lyall H, Norman J, Sattar N: Descriptive review of the evidence for the use of metformin in polycystic ovary syndrome. Lancet 2003; 361: 1894–1901. MEDLINE
44.
Hopfner RL, Gopalakrishnan V: Endothelin: emerging role in diabetic vascular complications. Diabetologia 1999; 42:1383–1394. MEDLINE
45.
Huber-Buchholz MM, Carey DGP, Norman RJ: Restoration of reproductive potential by lifestyle modification in obese polycystic ovary syndrome: role of insulin sensitivity and luteinizing hormone. J Clin Endo Metab 1999; 84: 1470–1474. MEDLINE
46.
Jakubowicz DJ, Iourno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE: Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 2002; 87: 524–529. MEDLINE
47.
Keck C, Geisthövel F: Long-term FSH-Therapie zur Behandlung der Sterilität beim gonatropin-hypersensitiven Ovar. Geburtsh Frauenhlk 1999; 59: 215–219.
48.
Kelly CC, Lyall H, Petrie JR, Gould GW, Connell JM, Sattar N: Low grade chronic inflammation in women with polycystic ovarian syndrome. J Clin Endo Metab 2001; 86: 2453–2455. MEDLINE
49.
Kelly CJG, Gordon D: The effect of metformin on hirsutism in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2002; 147: 217–221. MEDLINE
50.
Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Bush A, Short F, Anyaoku V, Reed MJ, Franks S: Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 36: 105–111. MEDLINE
51.
Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, Waggoner W, Boots LR, Azziz R: Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southerneastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3078–3082. MEDLINE
52.
Korytkowski MT, Mokan M, Horwitz MJ, Berga SL: Metabolic effects of oral contraceptives in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 1995; 80: 3327–3334. MEDLINE
53.
Lagrand WK, Visser CA, Hermens WT, Nissen HW, Verheugt FW, Wolbink GJ, Hack CE: C-reactive protein as a cardiovascular risk factor : more than an epiphenomenon? Circulation 1999; 100: 96–102. MEDLINE
54.
Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A: Prevalence and Predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endo Metab 1999; 84: 165–169. MEDLINE
55.
Legro RS, Finegood D, Dunaif A: A fasting glucose to insulin ratio is a useful measure of insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 1998; 83: 2694–2698. MEDLINE
56.
Marshall JC, Eagleson CA: Neuroendocrine aspects of polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin N Am 1999; 28: 295–324. MEDLINE
57.
Mikola M, Hiilesmaa V, Halttunen M, Suhonen L, Tiitinen A: Obstetric outcome in women with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2001; 16: 226–229. MEDLINE
58.
Moghetti P, Castello R, Negri C, Tosi F, Spiazzi GG, Brun E, Balducci R, Toscano V, Muggeo M: Insulin infusion amplifies 17-hydroxycorticosteroid intermediates response to adrenocorticotropin in hyperandrogenic women: apparent relative impairment of 17, 20-lyase activity. J Clin Endo Metab 1996; 81: 881–886. MEDLINE
59.
Moghetti P: Insulin resistance: what is its role in the polycystic ovary syndrome? Curr Opin Endocrinol Diabetes 2002; 9: 444–450.
60.
Moghetti P, Castello R, Negri C, Tosi F, Perrone F, Caputo M, Zanolin E, Muggeo M: Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long term clinical evaluation. J Clin Endo Metab 2000; 85: 139–146. MEDLINE
61.
Morin-Papunen LC, Vauhkonen I, Koivunen RM, Ruokonen A, Martikainen K, Tapanainen JS: Endocrine and metabolic effects of metformin versus ethinyl estradiol-cyproterone acetate in obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized study. J Clin Endo Metab 2000; 85: 3161–3168. MEDLINE
62.
Nestler JE, Barlascini CO, Matt DW, Steingold KA, Plymate SR, Clore JN, Blackard WG: Suppression of serum insulin by diazoxide reduces serum testosterone levels in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 1989; 68: 1027–1032. MEDLINE
63.
Nestler JE, Jakubowicz DJ: Decreases in ovarian cytochrome P450c17 activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. N Eng J Med 1996; 335: 617–623. MEDLINE
64.
Nestler JE, Jakubowicz DJ, Evans WS, Pasquali R: Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Eng J Med 1998; 338: 1876–1880. MEDLINE
65.
Nestler JE, Powers LP, Matt DW, Steingold KA, Plymate SR, Rittmaster RS, Clore JN, Blackard WG: A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone-binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 1991; 72: 83–89. MEDLINE
66.
Norman RJ, Masters L, Milner CR, Wang JX, Davies MJ: Relative risk of conversion from normoglycemia to impaired glucose tolerance or non-insulin dependent diabetes mellitus in polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2001; 16: 1995–1998. MEDLINE
67.
Nugent D, Vandekerckhove P, Hughes E, Arnot M, Lilford R: Gonadotrophin therapy for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library 2001, 4, Oxford: Update Software. MEDLINE
68.
Palmert MR, Gordon CM, Kartashov AI, Legro RS, Emans SJ, Dunaif A: Screening for abnormal glucose tolerance in adolescents with polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 2002; 87: 1017–1023. MEDLINE
69.
Pasquali R, Antenucci D, Casimirri F, Venturoli S, Paradisi R, Fabbri R, Balestra V, Melchionda N, Barbara L: Clinical and hormonal characteristics of obese amenorrheic hyperandrogenic women before and after weight loss. J Clin Endo Metab 1989; 68: 173–179. MEDLINE
70.
Pasquali R, Gamberini A: Treatment of the polycystic ovary syndrome with lifestyle intervention. Curr Opin Endocrinol Diabetes 2002; 9: 459–468.
71.
Pasquali R, Gamberini A, Anconetani B, Vicenati V, Colitta D, Caramelli E, Casimirri F, Morselli-Labate AM: The natural history of the metabolic syndrome in young women with the polycystic ovary syndrome and the effect of long term oestrogen-progestagen treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 50: 517–527. MEDLINE
72.
Peppard HR, Marfori J, Iuorno MJ, Nestler JE: Prevalence of polycystic ovary syndrome among premenopausal women with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001: 24: 1050–1052. MEDLINE
73.
Pierpoint T, McKeigue PM, Isaacs AJ, Wild SH, Jacobs HS: Mortality of women with polycystic ovary syndrome at long-term follow up. J Clin Epidemiol 1998; 51: 581–586. MEDLINE
74.
Polson DW, Adams J, Wadsworth J, Franks S: Polycystic ovaries-a common finding in normal women. Lancet 1988; 1: 870–872. MEDLINE
75.
Radon PA, McMahon MJ, Meyer WR: Impaired glucose tolerance in pregnant women with polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol 1999; 94: 194–197. MEDLINE
76.
Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N: C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Eng J Med 2000; 342: 836–843. MEDLINE
77.
Rosenfield RL: Evidence that idiopathic functional adrenal hyperandrogenism is caused by dysregulation of adrenal steroidogenesis and that hyperinsulinemia may be involved. J Clin Endo Metab 1996; 81: 878–880. MEDLINE
78.
Solomon CG, Hu FB, Dunaif A, Rich-Edwards J, Willett WC, Hunter DJ, Colditz GA, Speizer FE, Manson JE: Long or highly irregular menstrual cycles as a marker for risk of type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001: 286: 2421–2426. MEDLINE
79.
Solomon CG, Hu FB, Dunaif A, Rich-Edwards JE, Stampfer MJ, Willett WC, Speizer FE, Manson JE: Menstrual cycle irregularity and risk for future cardiovascular disease. J Clin Endo Metab 2002; 87: 2013–2017. MEDLINE
80.
Speiser PW, Serrat J, New MI, Gertner JM: Insulin insensitivity in adrenal hyperplasia due to nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endo Metab 1992; 75: 1421–1424. MEDLINE
81.
Stein I, Leventhal M: Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935; 29: 181–191.
82.
Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, Keinanen-Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Eng J Med 2001; 344: 1343–1350. MEDLINE
83.
Urbanek M, Spielman RS: Genetic analysis of candidate genes for the polycystic ovary syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes 2002; 9: 492–501.
84.
Waldstreicher J, Santoro NF, Hall JE, Filicori M, Crowley JrWF: Hyperfunction of the hypothalamicpituitary axis in women with polycystic ovarian disease: indirect evidence for partial gonadotroph desensitization. J Clin Endo Metab 1988; 66: 165–172. MEDLINE
85.
Wild RA: Polycystic ovary syndrome: a risk for coronary artery disease. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 35–43. MEDLINE
86.
Wild S, Pierpont T, McKeigue P, Jacobs H: Cardiovascular disease in women with PCOS at long-term follow up: a retrospective cohort study. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52: 595–600. MEDLINE
87.
Willis D, Mason H, Gilling-Smith C, Franks S: Modulation by insulin of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone actions in human granulosa cells of normal and polycystic ovaries. J Clin Endo Metab 1996; 81: 302–309. MEDLINE
88.
Zawadski JK, Dunaif A: Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach. In: Dunaif A, Givens JR, Haseltine FP, Merriam GR eds.: Polycystic ovary syndrome. Boston: Blackwell Scientific Publications 1992; 377–384.
1. Achard C, Thiers J: Le virilisme pilaire et son assonciaton a l´insuffisance glycolytique (diabete des femmes a barb). Bull Acad Natl Med 1921; 86: 51–64.
2. Asuncion M, Calvo RM, San Millan JL, Sancho J, Avila S, Escobar-Morreale HF: A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected caucasian women from spain. J Clin Endo Metab 2000; 85: 2434–2438. MEDLINE
3. Azziz R, Ehrmann DA, Legro SR, Whitcomb RW, Hanley R, Fereshetian GA, O´Keefe M, Ghazzi MN: Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endo Metab 2001; 86: 1626–1632. MEDLINE
4. Balen AH, Tan SL, MacDougall J, Jacobs HS: Miscarriage rates following in-vitro fertilization are increased in women with polycystic ovaries and reduced by pituitary desensitization with buserelin. Hum Reprod 1993; 8: 959–964. MEDLINE
5. Birdsall MA, Farquhar CM, White HD: Association between polycystic ovaries and extent of coronary artery disease in women having cardiac catheterization. Ann Intern Med 1997; 126: 32–35. MEDLINE
6. Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE: Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endo Metab 1980; 50: 113–116. MEDLINE
7. Ciaraldi TP, Morales AJ, Hickman MG, Odom-Ford R, Yen SS, Olefsky JM: Lack of insulin resistance in fibroblasts from subjects with polycystic ovary syndrome. Metabolism 1998; 47: 940–946. MEDLINE
8. Cibula D, Sindelka G, Hill M, Fanta M, Skrha J, Zivny J: Insulin sensitivity in non-obese women with polycystic ovary syndrome during treatment with oral contraceptives containing low-androgenic progestin. Hum Reprod 2002; 17: 76–82. MEDLINE
9. Ciotta L, Calogero AE, Farina M, De Leo V, La Marca A, Cianci A: Clinical, endocrine and metabolic effects of acarbose, an alpha-glucosidase inhibitor, in PCOS patients with increased insulin response and normal glucose tolerance. Hum Reprod 2001; 16: 2066–2072. MEDLINE
10. Colilla S, Cox NJ, Ehrmann DA: Heritability of insulin secretion and insulin action in women with polycystic ovary syndrome and their first degree relatives. J Clin Endo Metab 2001; 86: 2027–2031. MEDLINE
11. Conn JJ, Jacobs HS, Conway GS: The prevalence of polycystic ovaries in women with type 2 diabetes mellitus. Clin Endocrinol 2000; 52: 81–86. MEDLINE
12. Costello MF, Eden JA: A systematic review of the reproductive system effects of metformin in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003; 79: 1–13. MEDLINE
13. Coulam CB, Annegers JF, Kranz JS: Chronic anovulation syndrome and associated neoplasia. Obstet Gynecol 1983; 61: 403–407. MEDLINE
14. Dahlgren E, Janson PO, Johansson S, Lapidus L, Oden A: Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial infarction. Acta Obstet Gynecol Scand 1992; 71: 599–603. MEDLINE
15. DeFronzo RA, Ferrannini E: Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991; 14: 173–194. MEDLINE
16. DeVane GW, Czekala NM, Judd HL, Yen SS: Circulating gonadotropins, estrogens, and androgens in polycystic ovarian disease. Am J Obstet Gynecol 1975; 121: 496–500. MEDLINE
17. Diabetes Prevention Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Eng J Med 2002; 346: 393–403. MEDLINE
18. Diamanti-Kandarakis E, Spina G, Kouli C, Migdalis I: Increased endothelin-1 levels in women with polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin therapy. J Clin Endo Metab 2001; 86: 4666–4673. MEDLINE
19. Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, Filandra FA, Tsianateli TC, Spina GG, Zapanti ED, Bartzis MI: A survey of the polycystic ovary syndrome in the greek island of lesbos: hormonal and metabolic profile. J Clin Endo Metab 1999; 84: 4006–4011. MEDLINE
20. Dunaif A, Futterweit W, Segal KR, Dobrjansk A: Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in the polycystic ovary syndrome. Diabetes 1989; 38: 1165–1174. MEDLINE
21. Dunaif A, Thomas A: Current concepts in the polycystic ovary syndrome. Annu Rev Med 2001; 52: 401–419. MEDLINE
22. Dunaif A: Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev 1997; 18: 774–800. MEDLINE
23. Dunaif A, Finegood DT: b-cell dysfunction independent of obesity and glucose intolerance in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 1996; 81: 942–947. MEDLINE
24. Dunaif A, Graf M, Mandeli J, Laumas V, Dobrjansky A: Characterization of groups of hyperandrogenic women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance and/or hyperinsulinemia. J Clin Endo Metab 1987; 65: 499–507. MEDLINE
25. Dunaif A, Scott D, Finegood D, Quintana B, Whitcomb R: The insulin-sensitizing agent troglitazone improves metabolic and reproductive abnormalities in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 1996; 81: 3299–3306. MEDLINE
26. Ehrmann DA, Sturis J, Byrne MM, Karrison T, Rosenfield RL, Polonsky KS: Insulin secretory defects in polycystic ovary syndrome. J Clin Invest 1995; 96: 520–527. MEDLINE
27. Ehrmann DA, Barnes R, Rosenfield RL, Cavaghan MK, Imperial J: Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 1999; 22: 141–146. MEDLINE
28. Ehrmann DA, Schneider DJ, Sobel BE, Cavaghan MK, Imperial J, Rosenfield RL, Polonsky KS: Troglitazone improves defects in insulin action, insulin secretion, ovarian steroidogenesis, and fibrinolysis in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 1997, 82: 2108–2116. MEDLINE
29. Epstein FH: The biology of hair follicles. New Engl J Med 1999; 341: 491–497. MEDLINE
30. Farah L Lazenby AJ, Boots LR, Azziz R: Prevalence of polycystic ovary syndrome in women seeking treatment from community electrologists. J Reprod Med 1999; 44: 870–874. MEDLINE
31. Farquhar C, Vandekerckhove P, Lilford R: Laparoscopic „drilling“ by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library 2001, 4, Oxford: Update Software. MEDLINE
32. Fleming R, Hopkinson ZE, Wallace AM, Greer IA, Sattar N: Ovarian function and metabolic factors in women with oligomenorrhea treated with metformin in a randomized double blind placebo-controlled trial. J Clin Endo Metab 2002; 87: 569–574. MEDLINE
33. Franks S: Polycystic ovary syndrome. N Eng J Med 1995; 333: 853–861. MEDLINE
34. Fulghesu AM, Ciampelli M, Guido M, Murgia F, Caruso A, Mancuso S, Lanzone A: Role of opioid tone in the pathophysiology of hyperinsulinemia and insulin resistance in polycystic ovarian disease. Metabolism 1998; 47: 158–162. MEDLINE
35. Geisthövel F: Funktioneller Hyperandrogenismus (sogenanntes „Syndrom polyzystischer Ovarien“). Neue Aspekte zur Klassifizierung, Ätiologie, Diagnostik und Therapie. Gynäkologe 2002; 35: 48–63.
36. Geisthövel F, Olbrich M, Frorath B, Thiemann M, Weitzell R: Obesity and hypertestosteronaemia are independently and synergistically associated with elevated insulin concentrations and dyslipidaemia. Hum Reprod 1994; 9: 610–616. MEDLINE
37. Geisthövel F, Forath B, Brabant G: Acarbose reduces elevated testosterone serum concentrations in hyperinsulinaemic premenopausal women: a pilot study. Hum Reprod 1996; 11: 2377–2381. MEDLINE
38. Ghazeeri G, Kutteh WH, Bryer-Ash ;M, Haas D, Ke RW: Effect of rosiglitazone on spontaneous and clomiphen citrate induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003; 79: 562–566. MEDLINE
39. Glueck CJ, Wang P, Kobayashi S, Phillips H, Sieve-Smithe L: Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002; 77: 520–525. MEDLINE
40. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P: Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril 2001; 75: 46–52. MEDLINE
41. Haas DA, Carr BR, Attia GR: Effects of metformin on body mass index, menstrual cyclicity, and ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003; 79: 469–481. MEDLINE
42. Haffner SM, Valdez RA, Hazuda HP, Mitchell BD, Morales PA, Stern MP: Prospective analysis of the insulin resistance syndrome (syndrome X). Diabetes 1992; 41: 715–722. MEDLINE
43. Harborne L, Fleming R, Lyall H, Norman J, Sattar N: Descriptive review of the evidence for the use of metformin in polycystic ovary syndrome. Lancet 2003; 361: 1894–1901. MEDLINE
44. Hopfner RL, Gopalakrishnan V: Endothelin: emerging role in diabetic vascular complications. Diabetologia 1999; 42:1383–1394. MEDLINE
45. Huber-Buchholz MM, Carey DGP, Norman RJ: Restoration of reproductive potential by lifestyle modification in obese polycystic ovary syndrome: role of insulin sensitivity and luteinizing hormone. J Clin Endo Metab 1999; 84: 1470–1474. MEDLINE
46. Jakubowicz DJ, Iourno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE: Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 2002; 87: 524–529. MEDLINE
47. Keck C, Geisthövel F: Long-term FSH-Therapie zur Behandlung der Sterilität beim gonatropin-hypersensitiven Ovar. Geburtsh Frauenhlk 1999; 59: 215–219.
48. Kelly CC, Lyall H, Petrie JR, Gould GW, Connell JM, Sattar N: Low grade chronic inflammation in women with polycystic ovarian syndrome. J Clin Endo Metab 2001; 86: 2453–2455. MEDLINE
49. Kelly CJG, Gordon D: The effect of metformin on hirsutism in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2002; 147: 217–221. MEDLINE
50. Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Bush A, Short F, Anyaoku V, Reed MJ, Franks S: Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 36: 105–111. MEDLINE
51. Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, Waggoner W, Boots LR, Azziz R: Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southerneastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3078–3082. MEDLINE
52. Korytkowski MT, Mokan M, Horwitz MJ, Berga SL: Metabolic effects of oral contraceptives in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 1995; 80: 3327–3334. MEDLINE
53. Lagrand WK, Visser CA, Hermens WT, Nissen HW, Verheugt FW, Wolbink GJ, Hack CE: C-reactive protein as a cardiovascular risk factor : more than an epiphenomenon? Circulation 1999; 100: 96–102. MEDLINE
54. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A: Prevalence and Predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endo Metab 1999; 84: 165–169. MEDLINE
55. Legro RS, Finegood D, Dunaif A: A fasting glucose to insulin ratio is a useful measure of insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 1998; 83: 2694–2698. MEDLINE
56. Marshall JC, Eagleson CA: Neuroendocrine aspects of polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin N Am 1999; 28: 295–324. MEDLINE
57. Mikola M, Hiilesmaa V, Halttunen M, Suhonen L, Tiitinen A: Obstetric outcome in women with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2001; 16: 226–229. MEDLINE
58. Moghetti P, Castello R, Negri C, Tosi F, Spiazzi GG, Brun E, Balducci R, Toscano V, Muggeo M: Insulin infusion amplifies 17-hydroxycorticosteroid intermediates response to adrenocorticotropin in hyperandrogenic women: apparent relative impairment of 17, 20-lyase activity. J Clin Endo Metab 1996; 81: 881–886. MEDLINE
59. Moghetti P: Insulin resistance: what is its role in the polycystic ovary syndrome? Curr Opin Endocrinol Diabetes 2002; 9: 444–450.
60. Moghetti P, Castello R, Negri C, Tosi F, Perrone F, Caputo M, Zanolin E, Muggeo M: Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long term clinical evaluation. J Clin Endo Metab 2000; 85: 139–146. MEDLINE
61. Morin-Papunen LC, Vauhkonen I, Koivunen RM, Ruokonen A, Martikainen K, Tapanainen JS: Endocrine and metabolic effects of metformin versus ethinyl estradiol-cyproterone acetate in obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized study. J Clin Endo Metab 2000; 85: 3161–3168. MEDLINE
62. Nestler JE, Barlascini CO, Matt DW, Steingold KA, Plymate SR, Clore JN, Blackard WG: Suppression of serum insulin by diazoxide reduces serum testosterone levels in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 1989; 68: 1027–1032. MEDLINE
63. Nestler JE, Jakubowicz DJ: Decreases in ovarian cytochrome P450c17 activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. N Eng J Med 1996; 335: 617–623. MEDLINE
64. Nestler JE, Jakubowicz DJ, Evans WS, Pasquali R: Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Eng J Med 1998; 338: 1876–1880. MEDLINE
65. Nestler JE, Powers LP, Matt DW, Steingold KA, Plymate SR, Rittmaster RS, Clore JN, Blackard WG: A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone-binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 1991; 72: 83–89. MEDLINE
66. Norman RJ, Masters L, Milner CR, Wang JX, Davies MJ: Relative risk of conversion from normoglycemia to impaired glucose tolerance or non-insulin dependent diabetes mellitus in polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2001; 16: 1995–1998. MEDLINE
67. Nugent D, Vandekerckhove P, Hughes E, Arnot M, Lilford R: Gonadotrophin therapy for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library 2001, 4, Oxford: Update Software. MEDLINE
68. Palmert MR, Gordon CM, Kartashov AI, Legro RS, Emans SJ, Dunaif A: Screening for abnormal glucose tolerance in adolescents with polycystic ovary syndrome. J Clin Endo Metab 2002; 87: 1017–1023. MEDLINE
69. Pasquali R, Antenucci D, Casimirri F, Venturoli S, Paradisi R, Fabbri R, Balestra V, Melchionda N, Barbara L: Clinical and hormonal characteristics of obese amenorrheic hyperandrogenic women before and after weight loss. J Clin Endo Metab 1989; 68: 173–179. MEDLINE
70. Pasquali R, Gamberini A: Treatment of the polycystic ovary syndrome with lifestyle intervention. Curr Opin Endocrinol Diabetes 2002; 9: 459–468.
71. Pasquali R, Gamberini A, Anconetani B, Vicenati V, Colitta D, Caramelli E, Casimirri F, Morselli-Labate AM: The natural history of the metabolic syndrome in young women with the polycystic ovary syndrome and the effect of long term oestrogen-progestagen treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 50: 517–527. MEDLINE
72. Peppard HR, Marfori J, Iuorno MJ, Nestler JE: Prevalence of polycystic ovary syndrome among premenopausal women with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001: 24: 1050–1052. MEDLINE
73. Pierpoint T, McKeigue PM, Isaacs AJ, Wild SH, Jacobs HS: Mortality of women with polycystic ovary syndrome at long-term follow up. J Clin Epidemiol 1998; 51: 581–586. MEDLINE
74. Polson DW, Adams J, Wadsworth J, Franks S: Polycystic ovaries-a common finding in normal women. Lancet 1988; 1: 870–872. MEDLINE
75. Radon PA, McMahon MJ, Meyer WR: Impaired glucose tolerance in pregnant women with polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol 1999; 94: 194–197. MEDLINE
76. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N: C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Eng J Med 2000; 342: 836–843. MEDLINE
77. Rosenfield RL: Evidence that idiopathic functional adrenal hyperandrogenism is caused by dysregulation of adrenal steroidogenesis and that hyperinsulinemia may be involved. J Clin Endo Metab 1996; 81: 878–880. MEDLINE
78. Solomon CG, Hu FB, Dunaif A, Rich-Edwards J, Willett WC, Hunter DJ, Colditz GA, Speizer FE, Manson JE: Long or highly irregular menstrual cycles as a marker for risk of type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001: 286: 2421–2426. MEDLINE
79. Solomon CG, Hu FB, Dunaif A, Rich-Edwards JE, Stampfer MJ, Willett WC, Speizer FE, Manson JE: Menstrual cycle irregularity and risk for future cardiovascular disease. J Clin Endo Metab 2002; 87: 2013–2017. MEDLINE
80. Speiser PW, Serrat J, New MI, Gertner JM: Insulin insensitivity in adrenal hyperplasia due to nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endo Metab 1992; 75: 1421–1424. MEDLINE
81. Stein I, Leventhal M: Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935; 29: 181–191.
82. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, Keinanen-Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Eng J Med 2001; 344: 1343–1350. MEDLINE
83. Urbanek M, Spielman RS: Genetic analysis of candidate genes for the polycystic ovary syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes 2002; 9: 492–501.
84. Waldstreicher J, Santoro NF, Hall JE, Filicori M, Crowley JrWF: Hyperfunction of the hypothalamicpituitary axis in women with polycystic ovarian disease: indirect evidence for partial gonadotroph desensitization. J Clin Endo Metab 1988; 66: 165–172. MEDLINE
85. Wild RA: Polycystic ovary syndrome: a risk for coronary artery disease. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 35–43. MEDLINE
86. Wild S, Pierpont T, McKeigue P, Jacobs H: Cardiovascular disease in women with PCOS at long-term follow up: a retrospective cohort study. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52: 595–600. MEDLINE
87. Willis D, Mason H, Gilling-Smith C, Franks S: Modulation by insulin of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone actions in human granulosa cells of normal and polycystic ovaries. J Clin Endo Metab 1996; 81: 302–309. MEDLINE
88. Zawadski JK, Dunaif A: Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach. In: Dunaif A, Givens JR, Haseltine FP, Merriam GR eds.: Polycystic ovary syndrome. Boston: Blackwell Scientific Publications 1992; 377–384.

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