ArchivDeutsches Ärzteblatt6/2004Nichtlipidsenkende: Effekte von Statinen

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Nichtlipidsenkende: Effekte von Statinen

Dtsch Arztebl 2004; 101(6): A-352 / B-300 / C-293

Igel, Michael; Sudhop, Thomas; Bergmann, Klaus von

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LNSLNS Zusammenfassung
Statine (Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase, HMG-CoA-Reduktase) haben den klinischen Nutzen der lipidsenkenden Therapie sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit eindeutig bewiesen. Zusätzlich zu ihrer Hauptwirkung, der Clearance zirkulierenden Cholesterins via verminderter hepatischer Cholesterinsynthese und konsekutiv erhöhter Expression hepatischer Low-density-Lipoprotein- (LDL-)Rezeptoren, führt die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase auch zur verminderten Synthese von Zwischenprodukten der Cholesterinsynthese. Viele der nichtlipidsenkenden, auch pleiotrop genannten Effekte der Statine lassen sich mit der Hemmung der Synthese dieser Zwischenprodukte erklären. Es werden die Pathogenese der Arteriosklerose, die Pharmakologie der Statine und deren nichtlipidsenkende Effekte erläutert.

Schlüsselwörter: Arteriosklerose, Cholesterinstoffwechsel, Arzneimittelwirksamkeit, Statin, nichtlipidsenkender Effekt

Summary
Non Lipid-Lowering Effects of Statins
Statins have clearly shown the benefit of cholesterol lowering therapy in primary and secondary prevention trials of coronary heart disease. In addition to their main effect, the enhanced clearance of circulating cholesterol and lipids due to reduced hepatic cholesterol synthesis followed by upregulation of low-density lipoprotein receptor, inhibition of HMG-CoA reductase also results in the reduction of intermediates of cholesterol biosynthesis. Most of the non lipid-lowering or so called pleiotrophic effects of statins can be attributed to the inhibition of synthesis of these intermediates. The pathogenesis of atherosclerosis, the pharmacologic basis of statins, and their pleiotropic effects are discussed.

Key words: atherosclerosis, cholesterol metabolism, drug efficacy, statin, non lipid-lowering effect


Statine (Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase) sind in der Therapie der Hypercholesterinämie etablierte und effektive Arzneimittel, deren Nutzen sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit nachgewiesen wurde. Zuletzt wurde in der Heart Protection Study (4) erneut der positive Einfluss von Simvastatin auf die Gesamtsterblichkeit, unabhängig von der Höhe des Gesamtcholesterins vor Therapiebeginn, nachgewiesen. Subgruppenanalysen vorhergehender großer Statinstudien (2, 83, 89) legen ebenfalls nahe, dass der klinische Erfolg der Statintherapie nicht allein mit der Low-density-Lipoprotein- (LDL-)Cholesterinsenkung assoziiert ist. In der FATS-Studie (13) konnte als Hinweis auf eine plaquestabilisierende Wirkung der Statine eine 70-prozentige Reduktion der Inzidenz koronarer Ereignisse erzielt werden, obwohl sich die vaskulären Läsionen nur um 0,7 Prozent verkleinerten. Auch die MIRACL-Studie (87) lässt weitere endotheliale Effekte der Statine vermuten, da bereits 16 Wochen nach akuter Koronarischämie eine signifikante Reduktion der Restenoserate nachweisbar war und dieser Zeitraum zu kurz ist, um relevante Veränderungen im Sinne eines vaskulären „Cholesterin-Remodeling“ zu bewirken. Eine Reduktion ischämischer Insulte unter Statintherapie ist ebenfalls nachgewiesen (18), obwohl weder in der Framingham Heart Study (46) noch in der MRFIT-Studie (1) ein Zusammenhang zwischen der Cholesterinkonzentration und ischämischem Insult nachweisbar war.
Diese Befunde lassen vermuten, dass Statine außer ihrer cholesterinsenkenden Wirkung weitere klinische Effekte auf die vaskuläre Integrität und die Vulnerabilität arteriosklerotischer Veränderungen ausüben.
Pathogenese der Arteriosklerose
Verletzung der Gefäßintegrität, eine erhöhte Permeabilität für Makrophagen und Lipoproteine sowie eine Reduktion der Reparaturmechanismen sind Folgen der kardiovaskulären Risikofaktoren (wie Hypercholesterinämie, arterielle Hypertonie, Nikotinabusus). Verletzungen des Endothels führen sofort zur Freisetzung freier Sauerstoffradikale, die Plasmalipoproteine oxidieren und die endotheliale Funktion beeinträchtigen. Die vaskuläre Dysfunktion führt unter anderem zur Freisetzung von Wachstumsfaktoren mit der Folge der Gefäßmuskelproliferation und subintimalen Migration von Makrophagen. Diese exprimieren an ihrer Oberfläche Scavenger-Rezeptoren, die oxidiertes LDL-Cholesterin binden und zur Transformierung der Makrophagen in Schaumzellen führen. Damit ist der Beginn der
Plaquebildung eingeleitet. Oxidiertes LDL beschleunigt die Plaquebildung. Es hemmt die Synthese vasorelaxierender und antiaggregatorisch wirkender Substanzen wie Stickstoffmonoxid (NO) und Prostacyclin (PGI) und fördert die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (TNF-a, IL-1b, IL-6). Diese Faktoren begünstigen das Plaquewachstum und reduzieren dessen Stabilität. Am Ende des Prozesses findet man einen großen subendothelialen Lipidkern, der von Makrophagen beziehungsweise Schaumzellen umgeben und luminal nur durch ein dünnes Plaquedach abgedeckt ist. Die Plaqueruptur, häufig im Bereich der Plaqueschulter, löst das akute vaskuläre Ereignis aus (58, 64).
Pharmakologie der Statine
Fünf Statine (Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin) sind aktuell rezeptierbar, zwei weitere (Pitavastatin, Rosuvastatin) befinden sich in der klinischen Prüfung oder sind in anderen Ländern, auch innerhalb der EU, zugelassen. Pharmakodynamische Unterschiede bestehen im Gegensatz zu den pharmakokinetischen (Lipophilie, Metabolismus, äquipotente Dosis, Interaktionen) nicht (40), wobei die Lipophilie möglicherweise der Hauptdiskriminator für pleiotrope Effekte ist.
Jedoch lässt sich nicht generell sagen, dass die pleiotropen Effekte nur bei lipophilen Statinen auftreten, da diese auch bei hydrophilen Statinen (Pravastatin, Rosuvastatin) nachgewiesen wurden und die Hemmung der hepatischen 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-
A- (HMG-CoA-)Reduktase die Serumspiegel zirkulierender Zwischenprodukte der Cholesterinbiosynthese vermindert. Somit kann ein Substanzklasseneffekt angenommen werden.
Durch die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase kommt es zur verminderten Produktion von Zwischenprodukten der Cholesterinbiosynthese, insbesondere der beiden Isoprenylderivate Farnesylpyrophosphat und Geranylgeranylpyrophosphat (34). Diese dienen unter anderem als Lipidanker für intrazelluläre Signaltransduktionsmoleküle (wie die GTPasen Rho, Ras, Rac) (44). Die Reduktion ihrer Synthese beeinträchtigt den intrazellulären Transport und die subzelluläre Lokalisation membranassoziierter Proteine. Zahlreiche In-vitro-Befunde deuten darauf hin, dass die pleiotropen Effekte der Statine auf diesem Mechanismus beruhen (56).
Nichtlipidsenkende Effekte
Endothelfunktion
Ein besonders frühes Charakteristikum der Arteriosklerose ist die gestörte Synthese, Freisetzung und Aktivität endothelialen Stickstoffmonoxids (NO), welches die Gefäßmuskulatur relaxiert sowie die Thrombozytenaggregation und Leukozytenadhäsion reduziert (41). Statine erhöhen die lokale Verfügbarkeit von NO, indem sie die Geranylgeranylierung der GTPase Rho stören. Dadurch vermindert sich die Aktivität der Rho-Kinase, sodass die Expression der Stickoxidsynthase (52) und die Stabilität ihrer mRNA erhöht wird (53).
Freie Sauerstoffradikale verschlechtern die endotheliale Funktion, indem sie NO direkt inaktivieren (24, 37). Durch Senkung von LDL-Cholesterin reduzieren Statine zwar generell den oxidativen Stress (14), jedoch ist ein Teil dieser Wirkung unabhängig von der LDL-Cholesterinsenkung, da Statine direkt die vaskuläre Superoxid- und Hydroxyradikalproduktion beeinflussen (22, 79). Auch reduziert die verminderte Synthese von Geranylgeranylpyrophosphat die Aktivität der Rac-abhängigen NADH-Oxidase (103). Statine verstärken den vasodilatierenden Effekt von Acetylcholin (67) und schwächen die
vasokonstriktorische Wirkung von Noradrenalin ab (95). Darüber hinaus vermindern sie die Genexpression des Angiotensin-Typ-1-Rezeptors und somit die vasokonstriktorische Wirkung von Angiotensin II (102). Eine positive Beeinflussung arteriosklerotisch vorgeschädigter Koronararterien konnte bereits 24 Stunden nach der einmaligen Gabe von einem Statinpräparat nachgewiesen werden (101).
LDL-Oxidation, Makrophagen, Monozyten und oxidativer Stress
Die oxidative Modifikation von LDL begünstigt dessen Aufnahme in Makrophagen und das Wachstum derselben. Da Statine direkt antioxidativ wirken (33) und die Oxidation von LDL verzögern (85), reduzieren sie die endotheliale Monozytenadhäsion (104) und die Cholesterinaufnahme und -anreicherung in Makrophagen (7, 48). Obwohl die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Makrophagenoberfläche durch Statine erhöht wird, nimmt deren Affinität zum LDL ab (8). Des Weiteren wird die Bildung von Cholesterinestern und konsekutiv deren Aufnahme durch Makrophagen durch das Enzym Acyl-CoA-Cholesterin-O-Acyltransferase (ACAT) gestört (49). Statine vermindern somit das Makrophagenwachstum, welches durch oxidiertes LDL induziert wird (84). Darüber hinaus steigern sie die Aktivität der Paraoxonase, einer mit High-density-Lipoprotein-(HDL-)assoziierten Esterase, deren Aktivität negativ mit der Lipidperoxidkonzentration korreliert (96). Sie verhindern auch die Synthese des chemotaktischen Makrophagenproteins MCP-1, welches an der Entstehung der Arteriosklerose beteiligt zu sein scheint, da MCP-1-Knock-out-Mäuse keine arteriosklerotischen Läsionen entwickeln (81). Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass Statine vielfältig den arteriosklerotischen Prozess beeinflussen, der durch Cholesterin überladene und Zytokine sezernierende Makrophagen und Monozyten gesteigert wird. Diese Zellen führen zur Migration der glatten Muskelzellen in den subendothelialen Raum. F2-Isoprostane, zu denen das vasokonstriktorisch wirkende und das Plättchen aktivierende Prostaglandin-F2 zählt, gelten als In-vivo-Marker des oxidativen Stresses (55), und ihre erhöhte renale Ausscheidung korreliert positiv mit kardiovaskulären Risikofaktoren wie Diabetes mellitus (20), Tabakkonsum (63, 75) und Hypercholesterinämie (19, 76). Da unter der Therapie mit Statinen die PGF2-Urinkonzentration deutlich sinkt (22), ist anzunehmen, dass Statine den oxidativen Stress reduzieren.
Proliferation von Gefäßmuskelzellen
Statine reduzieren die Proliferationstendenz vaskulärer glatter Muskelzellen durch Hemmung der nukleären Effekte des „platelet-derived growth factor“ (PDGF) (106) und durch Stillstand des Zellzyklus nach der G1-Phase (54). Dieser antiproliferative Effekt beruht wahrscheinlich auf der Blockade der Isoprenylierung der GTPasen Rho und Ras. Rho ist an der PDGF-induzierten DNA-Synthese vaskulärer Muskelzellen beteiligt, wohingegen Ras den Zellzyklus über die Aktivierung des MAP-Kinase-Weges steuert (38). Da die Anzahl glatter Gefäßmuskelzellen in arteriosklerotischen Läsionen auch durch Apoptose kontrolliert wird und Statine diesen durch DNA-Fragmentation gekennzeichneten Zelltod in Gefäßmuskelzellen induzieren, reduzieren sie die Stärke der Neovaskularisierung sowie der Restenosierung (36).
Plaque-Stabilisierung
Ein dünnes Plaquedach mit vermindertem Kollagen, erhöhter Neovaskularisierung und instabilen Muskelfasern kennzeichnet die vulnerable arteriosklerotische Plaque (28). Durch Sekretion
proteolytischer Matrix-Metalloproteasen schwächen aktivierte Makrophagen beziehungsweise Schaumzellen das Plaquedach insbesondere im Bereich der schwachen Schulter, was letztlich zur Plaqueruptur führen kann (88). Statine verbessern die Plaquestabilität durch direkte Hemmung der Expression proteolytischer Matrix-Metalloproteasen (5).
Thrombozyten
Hypercholesterinämie ist mit einer erhöhten Thrombozytenaggregation assoziiert (69), die unter anderem auf einer verstärkten Expression von Thromboxan A2 beruht (21) und sich auch in der Aktivität von CD62 und CD63 (P-Selektin und GP53) an der Thrombozytenoberfläche widerspiegelt. Statine hemmen die Thromboxan-A2-Synthese (98) und reduzieren die Dichte der Oberflächenproteine CD62 und CD63 (39). Diese Veränderungen bewirken eine Verringerung des thrombogenen Potenzials (6).
Blutgerinnung und Fibrinolyse
Die extrinsische Aktivierung des Gerinnungssystems wird nach Verletzungen durch das Gewebsthromboplastin (GT) eingeleitet, welches Faktor VII bindet und aktiviert. GT wird an der Oberfläche von Endothelzellen und Monozyten exprimiert und bei entzündlichen Vorgängen durch IL-1b und TNF-a aus Monozyten freigesetzt. Statine reduzieren die Synthese von GT durch Hemmung der Geranylgeranylierung von Rho und konsekutiv der Rho-Kinase, die für die Synthese von GT essenziell ist (27). Im fibrinolytischen System erhöhen Statine die Expression des Gewebeplasminogenaktivator bis zum Dreifachen (26). Auch hemmen sie die Expression und Aktivität seines Gegenspielers, dem Gewebeplasminogenaktivator-Inhibitor-1 (43).
Entzündungsparameter
Statine reduzieren direkt die Expression proinflammatorischer Zytokine (IL-1b, IL-6, TNF-a) in Makrophagen (70) und Monozyten (30) sowie die mRNA-Konzentration der Cyclooxygenase-2 (COX-2) in Endothelzellen durch Aktivierung des „peroxisome proliferator activated receptor alpha“ (PPAR) (42). C-reaktives Protein (CRP), ein in der Leber als Antwort auf proinflammatorische Zytokine synthetisiertes Akutphaseprotein, gilt als klinischer Marker für eine Entzündung (10). Seine Serumkonzentration korreliert nicht nur positiv mit dem KHK-Risiko (50), sondern auch mit dem für Myokardinfarkte, apoplektische Insulte, plötzlichen Herztod und Erkrankungen der peripheren Gefäße (78). Sowohl in der CARE- (77) als auch in der AFCAPS/TexCAPS-Studie (23) zeigte sich nach der Gabe von Statin eine signifikant geringere Konzentration von CRP, die auch mit einer geringeren Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse einherging, und eine aktuelle Datenbankanalyse bestätigt eine signifikante Beeinflussung der CRP-Serumkonzentration durch Statine (9). Fibrinogen und Homocystein gelten als weitere Risikoindikatoren der Arteriosklerose. Statine senken die Serumkonzentrationen sowohl von Fibrinogen (93) als auch von Homocystein (61). Darüber hinaus hemmen sie auch die Aktivierung humaner B-Lymphozyten (82). Die Beeinflussung proinflammatorischer Zytokine könnte den positiven Einfluss bei Patienten mit Herzinsuffizienz erklären (65). Ferner verzögern Statine unabhängig von Veränderungen des Cholesterinspiegels bei transplantierten Organen die Infiltration inflammatorischer Zellen (CD4+, CD8+, CD11b+) und die Entwicklung arteriosklerotischer Läsionen (91).
Beeinflussung venöser Thrombosen
Klinische Studien und epidemiologische Untersuchungen lassen einen Zusammenhang zwischen Hypercholesterinämie, der Einnahme von Statinen und dem Risiko der Entstehung einer venösen Thrombose oder Thromboembolie vermuten (47, 74). In der Heart-and-
Estrogen/Progestin-Replacement-Studie zeigte sich ein geringeres Risiko für die Entstehung tiefer Beinvenenthrombosen und Lungenembolien bei mit Statinen behandelten Patientinnen (35). Eine 22-prozentige Risikoreduktion bezüglich tiefer Beinvenenthrombosen wurde in einer Kohortenstudie mit mehr als 125 000 Personen dokumentiert (73).
Knochenstoffwechsel
Obwohl der genaue Mechanismus des Einflusses von Statinen auf den Knochenstoffwechsel und insbesondere auf die Osteoblastendifferenzierung nicht bekannt ist, weisen sowohl epidemiologische Daten als auch In-vitro-Untersuchungen auf einen Osteoblasten-stimulierenden Effekt hin (100). Eine retrospektive Analyse der 4S-Studie ergab unter der Statintherapie eine geringere Frakturinzidenz (72), und in einer Fall-Kontroll-Studie, in der Frauen mit nichtpathologischen Frakturen untersucht wurden, fand man ein signifikant geringeres Frakturrisiko bei den Patientinnen, die mit einem Statin behandelt wurden (17). Inkubiert man humane Osteoblasten mit einem Statin, so erhöht sich deren Osteocalcin- und BMP-2-Expression (BMP, „bone morphogenetic protein“), ein Effekt, der dem pathogenetischen Geschehen der Osteoporose entgegen wirkt (68). Durch die Zugabe von Geranylgeranylpyrophosphat kann dieser Effekt in vitro aufgehoben werden, hingegen verstärkte die Zugabe von Hydroxyfasudil, einem spezifischen Inhibitor der Rho-Kinase, die Expression von BMP-2 und Osteocalcin. Dennoch stehen eindeutige Ergebnisse laufender klinischer Studien noch aus, um Statine als etablierte Therapie der Osteoporose zu empfehlen (11, 32, 51).
Apoplektische Insulte
Eine deutliche Minderung des Schlaganfallrisikos während der Statintherapie fand man in mehreren klinischen Studien (18) und konnte erneut in der HPS-Studie mit einer Reduktion um 27 Prozent bestätigt werden, und zwar unabhängig von der Höhe des Serumcholesterins (4). Ebenso wurde in einer Metaanalyse von 45 prospektiven Untersuchungen keine Korrelation zwischen ischämischen Insulten und der Serumcholesterinkonzentration nachgewiesen (3). Dieser neuroprotektive Effekt von Statinen wird auf die positive Beeinflussung des NO-Stoffwechsels (25), der Endothelfunktion und der Gerinnung zurückgeführt (57), kann aber auch auf der Plaquestabilisierung mit verminderter Embolierate beruhen (15, 16).
Morbus Alzheimer
Erhöhte Cholesterinserumkonzentrationen werden als Risikofaktor für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit kontrovers diskutiert (66, 80, 94). In vitro begünstigt Cholesterin die Bildung von b-Amyloid (12, 31, 62), wohingegen Statine dies verhindern (29). Dieser Zusammenhang wird durch epidemiologische Untersuchungen gestützt, die eine geringere Prävalenz für M. Alzheimer und vaskuläre Demenz bei Patienten nachweisen, die mit einem Statin behandelt werden (45, 97, 105). Im ZNS wird Cholesterin zu 24S-Hydroxycholesterin abgebaut. Die Serumkonzentration von 24S-Hydroxycholesterin gilt als Indikator einer neuronalen Degeneration (71, 99) und ist bei Alzheimer-Patienten im frühen Stadium erhöht (60, 86). Statine reduzieren nicht nur die 24S-Hydroxycholesterinkonzentration im Serum und im Liquor (59), sondern auch die von b-Amyloid (92). Ob jedoch Statine in prospektiven Untersuchungen die Inzidenz von M. Alzheimer senken, bleibt nachzuweisen (90).
Zusammenfassend ist festzustellen, dass die Vielzahl der Stoffwechselvorgänge, in die Statine eingreifen, beeindruckend ist. Die Beobachtungen unterstreichen den Stellenwert der Cholesterinbiosynthese in der Physiologie der Zelle. Ob alle genannten Effekte auch tatsächlich klinische Relevanz haben, bleibt abzuwarten und sollte gezielt in prospektiven Studien untersucht werden.

Manuskript eingereicht: 27. 8. 2003, revidierte Fassung angenommen: 10. 11. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 352–356 [Heft 6]
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Klaus von Bergmann
Abteilung für Klinische Pharmakologie
Universitätsklinikum Bonn
Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität
Sigmund-Freud-Straße 25
53127 Bonn
E-Mail: vonbergmann@uni-bonn.de


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0604 abrufbar ist.
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