ArchivDeutsches Ärzteblatt7/2004Therapie der portalen Hypertension: Stellenwert des transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts

MEDIZIN

Therapie der portalen Hypertension: Stellenwert des transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts

Dtsch Arztebl 2004; 101(7): A-416 / B-349 / C-341

Grandt, Daniel; Sauerbruch, Tilman; Fleig, Wolfgang; Rössle, Martin

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LNSLNS Zusammenfassung
In den vergangenen 15 Jahren entwickelte sich der transjuguläre intrahepatische portosystemische Shunt (TIPS) zu einer effektiven und sicheren Behandlung der portalen Hypertonie. Das größte technische Problem, die hohe Verschluss- beziehungsweise Stenoserate von etwa 50 Prozent im ersten Jahr, ist offenbar mittlerweile durch die Verfügbarkeit von beschichteten Stents weitgehend gelöst. In der Behandlung der akuten Blutung aus Ösophagus- oder Magenvarizen ist der TIPS eine lebensrettende Option für Patienten, die nicht ausreichend auf eine medikamentöse und endoskopische Therapie ansprechen. Hierbei ist die Wahl des optimalen Zeitpunkts wichtig, damit die Blutung gestillt wird, bevor ein Multiorganversagen eintritt. Bei etwa 20 Prozent der Patienten, bei denen die akute Blutung durch eine medikamentöse oder endoskopische Behandlung beherrscht werden konnte, ist im späteren Verlauf eine TIPS-Implantation notwendig, um Rezidivblutungen zu verhindern. Zur Vermeidung von Komplikationen (Enzephalopathie, Leberversagen) ist die Selektion der Patienten besonders bedeutsam (Bilirubin < 3 mg/dL, keine manifeste Enzephalopathie). Zum therapierefraktären Aszites gibt es derzeit fünf randomisierte Studien, die den TIPS mit der Parazentese vergleichen. Sie zeigen eine gute Ansprechrate von etwa 70 Prozent auf den TIPS. Zum Überleben kann aufgrund der aktuellen Datenlage noch keine definitive Aussage gemacht werden.

Schlüsselwörter: TIPS, Leberzirrhose, Aszites, Pfortaderhochdruck, Shuntchirurgie, Ösophagusvarizenblutung

Summary
Therapy of Portal Hypertension – The Significance of the Transjugular Intrahepatic-Portosystemic Shunt
During the last 15 years the TIPS procedure has become an established treatment of portal hypertension. Its major obstacle, the high rate of shunt insufficiency is now reduced by the availability of covered stents. In the treatment of acute variceal bleeding TIPS has become the rescue treatment of choice because it combines high efficacy with low invasiveness. In this context, the timing of the rescue TIPS is of major importance to achieve definitive haemostasis before multi-organ failure develops. If rebleeding cannot be prevented by drugs or endoscopy, TIPS is accepted as a second line treatment required in about 20 per cent of patients. Thereby, patient selection according to bilirubin concentration (< 3 mg/dL) and risk of hepatic encephalopathy is of major importance to achieve favorable results. In patients with refractory ascites five randomized studies are now available comparing TIPS with paracentesis. Although the TIPS shows a high response rate of about 70 per cent the interpretations of authors and comments of reviewers are controversial and do not allow to express a definite recommendation.

Key words: TIPS, liver cirrhosis, ascites, portal hypertension, shunt-surgery, variceal bleeding


Die pathophysiologisch bedeutsamste Folge der Leberzirrhose ist die Erhöhung des Pfortaderdrucks, der beim Gesunden 3 bis 6 mm Hg beträgt. Steigt dieser auf mehr als 12 bis 15 mm Hg an, können Komplikationen der portalen Hypertonie auftreten, zu denen die Varizenblutung und der Aszites gehören. Der transjuguläre intrahepatische portosystemische Shunt (TIPS) kann den Pfortaderdruck in der Weise senken, dass diese Folgen reduziert oder ganz aufgehoben werden. Die Methode wurde erstmals 1988 beim Menschen eingesetzt und seitdem technisch kontinuierlich verbessert. Der Stellenwert des TIPS im Gesamtkonzept der Behandlung der Varizenblutung und des Aszites ist Schwerpunkt der vorliegenden Übersichtsarbeit.
Mit Ausnahme der genannten großen Indikationsgruppen wurde der TIPS auch bei verschiedenen selteneren Indikationen durchgeführt. An vorderster Stelle stehen hier das Budd-Chiari-Syndrom und die frische Pfortaderthrombose. Wegen der zahlenmäßigen Begrenztheit dieser Patienten wird an dieser Stelle nicht auf diese Krankheitsbilder und ihre Behandlung eingegangen.
Technik der TIPS-Anlage und Nachsorge
Der TIPS ist eine nichtoperative Intervention mit dem Ziel der portalen Dekompression. Sein Wirkprinzip entspricht dem chirurgischen Seit-zu-Seit-Shunt (zum Beispiel portocavaler Seit-zu-Seit-Shunt). Der Shunt liegt hierbei innerhalb des Leberparenchyms und verbindet einen intrahepatischen Pfortaderast mit einer Lebervene beziehungsweise der Vena cava inferior (Abbildung a, b). Hierbei ist die Implantation eines Metallgitterröhrchens (Stent) notwendig, um einen raschen Verschluss der Parenchymbrücke zu verhindern. Zuerst wird als Arbeitszugang zur Leber und ihren großen Gefäßen eine Schleusse (11 French = 3,3 mm) in die rechte Vena jugularis interna eingeführt. Nach Katheterisierung der Vena cava inferior wird mithilfe eines Spezialkatheters die Lebervene sondiert und eine 45 cm lange Punktionsnadel vorgeschoben. Unter Ultraschall und Durchleuchtung werden
ein zentraler Ast des intrahepatischen Pfortadersystems punktiert und die Milzvene katheterisiert. Die nachfolgende Angiographie sichert die korrekte Punktionsstelle und stellt das Portalsystem dar; durch den Angiographiekatheter kann dann der Pfortaderdruck gemessen werden. Höhergradige Varizen können nun selektiv katheterisiert und gegebenenfalls mit Histoacryl verschlossen werden. Danach wird der Punktionstrakt mit einem Ballonkatheter dilatiert, der Stent eingebracht und auf den optimalen Durchmesser gedehnt. Der Therapieerfolg wird durch Angiographie und Druckmessung kontrolliert. Der Eingriff erfolgt in Analgo-Sedierung und dauert bei Erfahrung mit dieser Vorgehensweise 40 bis 90 Minuten.
Gravierende technische Komplikationen sind eine intraabdominale Blutung nach Perforation der Leberkapsel, die postinterventionelle Sepsis und Fistelbildungen in Gallengängen oder Leberarterien. Diese technischen Komplikationen treten bei zwei bis fünf Prozent der Patienten auf, wobei die hierdurch bedingte Mortalität deutlich unter einem Prozent liegt (76). Obwohl ausreichende Vergleichsuntersuchungen fehlen, ist der TIPS dem chirurgischen Shunt hinsichtlich Invasivität und operativer Mortalität wahrscheinlich überlegen. Darüber hinaus beeinträchtigt der TIPS eine spätere Lebertransplantation nur in Ausnahmefällen.
Die Nachsorge besteht im Wesentlichen in Duplex-sonographischen Untersuchungen der Shuntfunktion (43). Hierbei kann eine Funktionsabnahme des Shunts als Folge einer Thrombosierung oder übermäßigen Verdickung der Neo-Intima gefunden werden. Dieser Befund alleine stellt nicht unbedingt eine Indikation für eine Shuntrevision dar. Die transjuguläre Shuntrevision ist jedoch immer dann indiziert, wenn erhebliche Symptome wiederkehren (zum Beispiel blutungsgefährdende Varizen, Rezidivblutung, Aszites). Bei fehlender Blutungsgefahr oder Ausbleiben des Aszites ist eine Revision zur Wiederherstellung der Shuntfunktion nicht angezeigt, da erneut die Gefahr einer Verschlechterung der hepatischen und zerebralen Funktion besteht. Bei Verwendung der herkömmlichen Metallstents muss mit einer Stenoserate von etwa 50 Prozent innerhalb des ersten Jahres gerechnet werden (76, 74). Die Inzidenz der Shuntinsuffizienz kann allerdings durch eine konsequente medikamentöse Nachbehandlung mit niedermolekularem Heparin über vier Wochen und einer Kombination von Ticlopidin (1 3 250 mg) und Trapidil (2 3 200 mg) über sechs Monate um etwa 50 Prozent signifikant reduziert werden (92).
Ein bedeutender Fortschritt ist auch die Entwicklung von Polyterafluoroethylen- (PTFE-)beschichteten Stents (Viatorr, Firma Gore). Erste Ergebnisse belegen eine Offenheitsrate von mehr als 90 Prozent im Einjahresverlauf (44). Die augenblicklichen hohen Kosten dieser Stents (etwa 2 500 Euro) limitieren noch ihre Verwendung.
Therapie der Varizenblutung
Im Krankheitsverlauf des Zirrhosepatienten sind hinsichtlich des Symptoms „Ösophagusvarizenblutung“ drei Stadien zu unterscheiden:
- Das frühe Stadium vor der Erstblutung: Die in diesem Stadium eingeleitete Behandlung wird als „Primärprophylaxe“ bezeichnet.
- Die akute Varizenblutung, die der „Akuttherapie“ bedarf, und
- die Phase nach überstandener akuter Blutung, in der versucht wird, die Rezidivblutung zu verhindern („Sekundärprophylaxe“).
Primärprophylaxe
Patienten mit Ösophagusvarizen ohne bisherige Blutung haben ein mittleres Risiko von 25 Prozent, innerhalb von 24 Monaten eine Ösophagusvarizenblutung zu erleiden (19, 27). Das Blutungsrisiko korreliert mit dem Varizendruck (70 Prozent bei > 16 mm Hg) (63), der Varizengröße, Dünnstellen auf Varizen und der Leberfunktion. In Abhängigkeit von diesen Faktoren kann das 2-Jahres-Blutungsrisiko zwischen 10 Prozent und 90 Prozent schwanken (98).
Nichtselektive Betablocker sind kosteneffektiv (96) und reduzieren das Blutungsrisiko um 50 Prozent und die Mortalität um 25 Prozent (6). Ihre Effektivität ist dann gegeben, wenn sie den portosystemischen Druckgradienten um mindestens 20 Prozent oder unter 12 mm Hg senken (26). Andernfalls ist die endoskopische Varizenligatur zu diskutieren, wenn ein überdurchschnittlich hohes Blutungsrisiko existiert. Allerdings wurde unlängst durch eine Metaanalyse (4 Studien, 283 Patienten) gezeigt, dass die Ligatur zwar die Blutungsrate reduziert, jedoch keinen Einfluss auf das Überleben hat (46). Untersuchungen zum TIPS bei diesen Patienten wurden nicht durchgeführt, da man ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis befürchtete. Hierbei besteht das Risiko in einer Verschlechterung der Leberfunktion und Zunahme der Inzidenz der hepatischen Enzephalopathie. Dies wurde bereits durch Studien aus den 70er-Jahren zur primär prophylaktischen offenen Shuntoperation belegt.
Akute Varizenblutung
Eine akute Varizenblutung gilt als gesichert, wenn die Blutung endoskopisch nachgewiesen wurde, oder bei Vorliegen von Blut im Magen, Haematemesis oder Melaena in Anwesenheit von Varizen und Ausschluss anderer Blutungsquellen. In dieser Situation hat zunächst die Stabilisierung von Herz, Kreislaufsystem und Atmung Vorrang. Zusätzlich senkt die Verabreichung eines Antibiotikums (zum Beispiel 2 3 400 mg Norfloxacin oder 1 000 mg/Tag Ciprofloxacin über 4 bis 10 Tage) die Mortalität signifikant und verbessert die Wirksamkeit der Blutstillungsmaßnahmen (7).
Standardtherapie. Die aktuelle Standardtherapie besteht aus Terlipressin (1 bis 2 mg/4 Stunden subkutan oder intravenös) oder Octreotid (50 µg/h intravenös nach 250 µg Bolus) und/oder aus der endoskopischen Therapie. Sie führt bei 90 Prozent der Patienten zum Blutungsstopp. Die medikamentöse Therapie ist der Sklerotherapie überlegen (20), sodass die Entscheidung zur Notfallendoskopie hauptsächlich aus diagnostischen Gründen erfolgt. Bei der Wahl des Medikaments ist nach neuester Studienlage dem Terlipressin der Vorzug einzuräumen (38). Hinsichtlich der Ligaturbehandlung liegen für die akute Blutung noch keine vergleichenden Studien vor. Für die Embolisationsbehandlung mit Histoacryl liegt lediglich eine vergleichende Studie vor, die bei gleicher Hämostaserate eine signifikant geringere Rezidivblutungsrate zeigte, wenn die Sklerotherapie mit einer Histoacrylinjektion kombiniert wurde (10 Prozent versus 44 Prozent bei alleiniger Sklerotherapie während der ersten 10 Monate) (25). Die zusätzliche Therapie mit Medikamenten (Terlipressin, Octreotid, Somatostatin) nach erfolgreicher endoskopischer Blutstillung verringert zwar die Rate an frühen Rezidivblutungen (5 Tage), nicht jedoch die Mortalität (19).
Versagen der Standardtherapie und Indikation für TIPS. Eine klare Definition des Versagens der medikamentösen und endoskopischen Therapie ist unerlässlich, um die nachfolgenden Therapieschritte zu planen und rechtzeitig einzuleiten, bevor es zum irreversiblen Multiorganversagen kommt. Gemäß der Übereinkunft in Baveno (22) ist das Versagen der Standardtherapie gegeben, wenn eine anhaltende Blutung vorliegt, oder wenn eine klinisch signifikante Rezidivblutung (Hb-Abfall > 2 g/dL, Transfusionsbedürftigkeit, Schock) während eines Zeitfensters von 48 Stunden nach Klinikaufnahme auftritt. Die Mortalität beträgt dann bis zu 80 Prozent, weshalb jetzt die Indikation zu einer sofortigen TIPS-Implantation gegeben ist (22, 12). Diese Patienten sind schlechte Kandidaten für einen chirurgischen Shunt, daher wurde dieser für diese Indikation weitgehend aufgegeben. Eine überbrückende Ballontamponade ändert an der Indikation zum TIPS nichts, auch wenn sie zu einem Blutungsstopp und zwischenzeitiger Stabilisierung des Patienten führen sollte.
Wenn die enge Definition des Versagens der Standardtherapie nicht berücksichtigt wird, kann der Zeitpunkt für eine Notfall-TIPS-Implantation rasch überschritten werden. Dies ist der Fall, wenn bereits Koma, Sepsis, Beatmungsnotwendigkeit oder Nierenversagen eingetreten sind. Bei diesen Patienten beträgt die Mortalität unabhängig von den weiteren Therapiemaßnahmen nahezu 100 Prozent (69, 91). Im Gegensatz zur elektiven TIPS-Anlage spielt in der Notfallsituation das Vorliegen einer Leberinsuffizienz oder hepatischen Enzephalopathie keine entscheidende Rolle, da sie Folge der akuten Blutung (Schock) sein können und nicht notwendigerweise eine primär schlechte Leberfunktion anzeigen.
Diese inzwischen gesicherten Erkenntnisse wurden bei den acht Publikationen über TIPS bei refraktärer Varizenblutung nicht immer berücksichtigt (2, 17, 32, 42, 47, 51, 57, 84). Da diese Studien aus nahe liegenden Gründen ohne Vergleichsgruppe durchgeführt wurden, können als Maßstab des Therapieerfolgs lediglich Erfahrungswerte und historische Ergebnisse dienen. Trotz dieser Einschränkungen können die Ergebnisse der TIPS-Anlage mit einer Hämostaserate von 97 bis 100 Prozent, einer Rezidivblutungsrate von 16 bis 30 Prozent und einer Überlebensrate von 45 bis 83 Prozent positiv bewertet werden (22, 76).
Leider wurde nur selten eine selektive Varizenembolisation bei der TIPS-Anlage vorgenommen. Hierdurch wurde eine einfache Chance vergeben,
das Rezidivblutungsrisiko nach TIPS-Anlage weiter zu senken. Wenn eine dekompensierte Leberfunktion den Shunt verbietet, kann im Einzelfall auch eine transjuguläre Varizenembolisation ohne anschließende Shuntanlage sinnvoll sein.
Akute Blutung aus Magenvarizen. Bei etwa 20 Prozent der Patienten mit portaler Hypertension werden Magenvarizen beobachtet. Sie werden in gastroösophageale Varizen (90 Prozent) und isolierte Magenvarizen (10 Prozent) unterteilt (88). Magenvarizenblutungen stellen eine Domäne für die intravasale Injektion von Histoacryl dar (94). Im Vergleich zur endoskopischen Ligaturbehandlung zeigte die Histoacrylinjektion einen signifikanten Vorteil hinsichtlich Hämostase (87 versus 45 Prozent, p = 0,03), Rezidivblutung (31 versus 54 Prozent, p = 0,0005) und Mortalität (29 Prozent versus 48 Prozent, p = 0,05) (53). Wenn diese Therapie versagt, kann eine Linton-Nachlas-Sonde die Blutung vorübergehend zum Stillstand bringen und so den Transport in ein TIPS-Zentrum ermöglichen (97). In dieser Situation ist der Notfall-TIPS sehr effektiv (90 Prozent Hämostase) und zeigt eine gute Überlebenswahrscheinlichkeit (3). Insgesamt entsprechen die Ergebnisse jenen der Ösophagusvarizenblutung (99).
Sekundärprophylaxe
Nach der ersten Varizenblutung tritt mit 80-prozentiger Wahrscheinlichkeit eine Rezidivblutung innerhalb von zwei Jahren mit einer Letalität von etwa 30 Prozent auf, sodass eine Sekundärprophylaxe zwingend erforderlich ist (19). Diese kann medikamentös, endoskopisch, durch TIPS oder einen chirurgischen Shunt erfolgen. Andere Therapieoptionen, wie die Devaskularisationsoperation durch Ösophagustransektion oder die Splenektomie wurden in der westlichen Welt nicht eingeführt. Die Transplantation ist für Patienten mit Varizenblutung eine Option, wenn gleichzeitig eine deutlich reduzierte Leberfunktion vorliegt.
Standardtherapie. Wie in einer Metaanalyse von zwölf Studien gezeigt wurde, reduziert die Therapie mit einem nichtselektiven Betablocker (zum Beispiel Propranolol) das Rezidivblutungsrisiko von 55 Prozent auf 37 Prozent und die Mortalität von 33 Prozent auf 26 Prozent (5). Diese Behandlung sollte deshalb, wenn immer möglich, erfolgen. Der Vergleich von Beta-blocker mit Sklerotherapie (9 Studien, 730 Patienten) zeigte einen geringen Vorteil für die Sklerotherapie hinsichtlich Rezidivblutung (45 versus 61 Prozent, p < 0,001), jedoch keinen Unterschied in Bezug auf das Überleben (6). Wenn beide Therapieoptionen kombiniert werden, verbessert sich die Rezidivblutungsrate, jedoch hat dies ebenfalls keinen Effekt auf das Überleben (19).
In den letzten Jahren hat die endoskopische Ligatur die Sklerotherapie verdrängt, da sie effektiver ist und weniger Nebenwirkungen aufweist (49). Trotz des im Vergleich zur Sklerotherapie besseren Abschneidens der Ligaturbehandlung konnte gezeigt werden, dass die kombinierte medikamentöse Therapie, bestehend aus einem Betablocker (Nadolol) und Isosorbidmononitrat, sowohl hinsichtlich Rezidivblutung (33 Prozent versus 49 Prozent, p < 0,04), als auch 2-Jahres-Überleben (74 versus 65 Prozent) der Ligatur überlegen ist (102). Diese Ergebnisse wurden durch eine zweite Stude mit 102 randomisierten Patienten bestätigt (70). Eine dritte Studie mit 121 Patienten zeigte eine größere Effektivität der Ligatur (20 Prozent versus 42 Prozent Rezidivblutungen), jedoch ebenfalls keinen Unterschied im Überleben (54).
Zur Beantwortung der Frage, ob der TIPS die gängige Standardtherapie ersetzen kann, wurden elf randomisierte Studien durchgeführt (14, 15, 31, 39, 48, 59, 71, 75, 85, 89, 90), deren Ergebnisse in zwei Metaanalysen ausgewertet wurden (55, 68). Die Daten von insgesamt 750 Patienten zeigen eine signifikant niedrigere Rezidivblutungsrate von 19 Prozent für TIPS im Vergleich zu 47 Prozent für die Endoskopie (OR 3,8; 95-Prozent-Konfidenzintervall [CI] 2,8–5,2; p < 0,001) bei gleicher Überlebensrate für beide Verfahren (OR 0,97; 95-Prozent-CI 0,71–1,34) (Grafik 1). Die Ergebnisse einer aktualisierte Metaanalyse (13), in die zwei weitere Studien aufgenommen wurden (41, 61), zeigen, dass etwa vier Patienten mit einem TIPS behandelt werden müssen, um eine Rezidivblutung zu verhindern.
Umgekehrt verursacht der TIPS im Gegensatz zur endoskopischen Therapie ein höheres Enzephalopathierisiko (34 Prozent bei TIPS versus 19 Prozent nach Endoskopie; OR 0,43; 95-Prozent-CI 0,30–0,60; p < 0,001).
So führt die TIPS-Anlage bei einem von acht Patienten zur Neuentwicklung oder Verschlechterung einer vorbestehenden hepatischen Enzephalopathie (13). Dies begründet, dass der medikamentösen und/oder endoskopischen Therapie in der Regel der Vorrang gegeben wird und der TIPS erst bei Versagen dieser Maßnahmen (Rezidivblutungen) eingesetzt werden sollte (21).
In der Vergangenheit wurden häufig zu große Shunts mit unnötig starker Senkung des portosystemischen Druckgradienten geschaffen. Es ist inzwischen nachgewiesen worden, dass geringere Senkungen des Gradienten um 20 bis 50 Prozent ausreichen, um eine Rezidivblutung wirksam zu verhindern (24, 26, 30, 58, 78). Das starre Ziel, den Gradienten auf < 12 mm Hg abzusenken, sollte aus diesem Grund auch bei der Anlage eines TIPS verlassen werden.
Die generelle Anlage dünnlumiger Shunts (zum Beispiel 8 mm Durchmesser) wird zu einer Reduzierung der hepatischen Enzephalopathierate führen (30, 78, 87).
Indikation für den TIPS. Wie für die akute Blutung, muss auch bei der Rezidivblutung das Versagen der Standardtherapie definiert werden, um den optimalen Zeitpunkt des Wechsels der therapeutischen Strategie festzulegen. Hierüber liegen bislang keine klaren Richtlinien vor. Aus den randomisierten Studien zum Vergleich von endoskopischer Therapie und TIPS geht eine durchschnittliche 1-Jahres-Rezidivblutungsrate des endoskopischen (und medikamentösen) Arms von 47 Prozent hervor (68). Ein Abbruch der Standardtherapie unter der Bedingung einer einzigen Rezidivblutung würde für nahezu die Hälfte der Patienten die Anlage eines TIPS bedeuten.
Diese Strategie wäre nicht sehr praktikabel und kosteneffektiv. Aus diesem Grund ist zu empfehlen, mindestens zwei Rezidivblutungen zuzulassen, bevor die Entscheidung zur TIPS-Anlage getroffen wird. Dieses Vorgehen erfordert dann bei etwa 20 Prozent der Patienten mit Varizenblutung einen Therapiewechsel (79).
Die Frage, ob bei Versagen der Standardtherapie ein TIPS oder ein chirurgischer Shunt zu bevorzugen ist, ist noch nicht beantwortet. Aktuell existiert lediglich eine randomisierte Studie, die diese beiden Therapieverfahren vergleicht (81). Diese Studie, die in allen Studienendpunkten einen Vorteil der chirurgischen Therapie findet, weist deutliche Unstimmigkeiten der Randomisation der Patienten auf, wodurch ihre Ergebnisse zweifelhaft sind.
So war der Anteil dringlicher und notfallmäßiger Behandlungen in der TIPS-Gruppe fast doppelt so hoch, wie in der chirurgischen Shuntgruppe (37 Prozent versus 20 Prozent). Auch hinsichtlich der Lebererkrankung waren die TIPS-Patienten benachteiligt (Aszites: 74 Prozent versus 69 Prozent, Enzephalopathie: 37 Prozent versus 23 Prozent, Child-Pugh-Klasse C: 37 Prozent versus 23 Prozent). Aus diesen Gründen hatte diese Studie keine Auswirkung auf das praktische Vorgehen, das zu einem fast vollständigen Verschwinden des chirurgischen Shunts in Deutschland geführt hat (103).
Bewertung. Die Tabelle 1 fasst die Therapiemodalitäten in der Primärprophylaxe, der akuten Varizenblutung und in der Sekundärprophylaxe zusammen. Die medikamentöse Behandlung steht hierbei am Anfang, gefolgt von der endoskopischen Therapie. Der TIPS sollte als Reservetherapie bei unstillbarer akuter Blutung oder schweren Rezidivblutungen trotz kompetent durchgeführter medikamentöser und endoskopischer Therapie eingesetzt werden. Befolgt man diese strikten Indikationskriterien, dann benötigen bei der akuten Blutung etwa zehn Prozent und bei der Sekundärprophylaxe etwa 20 Prozent der Patienten einen TIPS. In der Primärprophylaxe besitzt der transjuguläre intrahepatische portosystemische Shunt keinen Stellenwert. !
Therapie des refraktären Aszites
Der Aszites entsteht durch eine unphysiologische Zunahme des transkapillären Filtrationsvolumens im Bereich des Bauchraums. Hierbei spielt die portale Hypertension sicherlich die Hauptrolle. Ein weiterer wichtiger Faktor ist der verminderte intravasale onkotische Druck, eine Folge des Albumindefizits bei Zirrhosepatienten (Grafik 2). Es ist entscheidend für die anhaltende Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron- und Sympathikussystems verantwortlich. Hierdurch soll der im Rahmen der portalen Hypertension auftretenden systemisch/splanchnischen Vasodilatation begegnet werden.
Von einem refraktären Aszites spricht man, wenn bei einer kochsalzarmen Diät (etwa 2 g NaCl pro Tag) und einer Diuretikatherapie in der für den individuellen Patienten tolerierbaren Maximaldosierung (Furosemid bis 160 mg/Tag plus Spironolacton bis 400 mg/Tag) der Aszites nicht ausgeschwemmt werden kann, beziehungsweise wenn ein frühzeitiges Rezidiv dadurch nicht verhindert werden kann (1). Der in der Folge auftretende Spannungsbauch, der gelegentlich mehr als 20 L Flüssigkeit enthalten kann, beeinträchtigt die Lebensqualität erheblich und ist mit einem schlechten 1-Jahres-Überleben von weniger als 50 Prozent assoziiert (23, 82). Deshalb muss bei diesen Patienten die Indikation zu einer Lebertransplantation geprüft werden.
Standardtherapie des refraktären Aszites
Bei der Mehrzahl der Patienten, die auf die diätetische und diuretische Therapie nicht mehr ansprechen, ist die Transplantation aus verschiedenen Gründen (zum Beispiel persistierender Alkoholabusus, hohes Alter, schlechter Allgemeinzustand, hepatozelluläres Karzinom) ausgeschlossen. Für sie ist die wiederholte, großvolumige Parazentese von mindestens 4 bis 5 L, zusammen mit der Fortsetzung der diätetischen und diuretischen Behandlung, die Therapie der ersten Wahl. Sie verbessert sofort die durch den Aszites bedingten klinischen Symptome (Zwerchfellhochstand, Atemnot), lässt aber wesentliche Begleitprobleme wie die Umbilikalhernie, die spontan bakterielle Peritonitis, und den hepatischen Hydrothorax unberücksichtigt. Im Falle des hepatorenalen Syndroms ist sogar mit einem negativen Effekt der Parazentese zu rechnen. Er limitiert den Einsatz der Parazentese insbesondere bei Patienten mit instabiler Nierenfunktion. Ein Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität um mehr als das Zweifache, gemessen sechs Tage nach der Parazentese, kündigt die Unverträglichkeit der Parazentese an und kann als Marker für ein drohendes hepatorenales Syndrom gewertet werden (36). Die Verabreichung von Humanalbumin (etwa 40 g), während oder kurz nach der großvolumigen Parazentese, reduziert den negativen Effekt der Parazentese, der als „postparacentesis circulatory dysfunction“ bezeichnet wird von 30 Prozent auf 15 Prozent, hat jedoch keinen Einfluss auf die Mortalität (34), was die Verabreichung von Albumin infrage stellt (83).
TIPS bei refraktärem Aszites und assoziierten Komplikationen
Da der Aszites im Wesentlichen die Folge der portalen Hypertension ist, ist die Dekompression durch chirurgische (11, 29) oder interventionelle portosystemische Shunts erfolgreich. Wegen des meist sehr schlechten Allgemeinzustandes der Patienten ist die chirurgische Shuntanlage die absolute Ausnahme.
Der Effekt des TIPS auf den refraktären Aszites wird durch neun Kohortenstudien belegt, die eine durchschnittliche Ansprechrate von 75 Prozent zeigen (4, 18, 28, 52, 56, 62, 65, 72, 95). Außerdem konnte dargelegt werden, dass der TIPS den Ernährungszustand, den Child-Pugh-Score (65, 100) und die Lebensqualität verbesserte (40). In jüngster Zeit wurden fünf randomisierte Studien publiziert, deren Ergebnisse in Tabelle 2 zusammengefasst sind (37, 50, 77, 86, 101). Im Gegensatz zu den Ergebnissen der kleinen französischen Studie (neun Patienten erhielten einen TIPS [50]) wies der TIPS in der Freiburger/Münchner Studie (77) eine im Vergleich mit der großvolumigen Parazentese sehr hohe Ansprechrate von 80 Prozent (hiervon 61 Prozent komplettes Ansprechen) und eine Verlängerung der 2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit (58 Prozent versus 32 Prozent) auf. Eine unlängst publizierte spanische Studie (37) zeigte einen positiven Effekt des TIPS auf den Aszites, die Nierenfunktion und die Entwicklung eines hepatorenalen Syndroms, jedoch keine Lebensverlängerung. Die Studie aus Italien (101) liegt lediglich als Abstract vor. Sie lässt einen leichten Überlebensvorteil für die TIPS-Patienten vermuten. Die unlängst publizierte Studie aus Nordamerika (86) konnte keinen signifikanten Überlebensvorteil der TIPS-Therapie nachweisen. Allerdings muss betont werden, dass die amerikanische Studie (86) durch eine ganz ungewöhnlich hohe Patientenselektion (lediglich 25 Prozent der Kandidaten wurden randomisiert) gekennzeichnet ist. Hierbei wurden, um die Parazentese nicht zu gefährden, Patienten mit einem Kreatinin > 1,5 mg/dL ausgeschlossen, jedoch solche mit einem Bilirubin von bis zu 5 mg/dL eingeschlossen. Letztere sind für einen Shunt ungeeignet; ihr Einschluss führt zwangsläufig zu einem schlechten Resultat. Hieraus wird gefolgert, dass das Design dieser Studie eine unausgewogene Patientenselektion mit einem Vorteil für die Parazentesegruppe zur Folge hatte. Dies erklärt den Verlust des in der Freiburger/Münchner Studie nachgewiesenen Überlebensvorteils für die TIPS-Patienten in der nordamerikanischen Studie.
Im Gegensatz zu der Parazentese wirkt sich der TIPS auch günstig auf sämtliche Begleitphänomene des Aszites sowie auf begleitende Blutungskomplikationen aus. Große Umbilikalhernien können durch Mazeration und Ruptur ein lebensbedrohliches Problem darstellen. Ihre chirurgische Versorgung ist nach einer TIPS-Anlage im Allgemeinen problemlos möglich. Das Auftreten einer spontan bakteriellen Peritonitis wird reduziert (37). Auch der hepatische Hydrothorax, der bei etwa zehn Prozent der Patienten mit therapierefraktärem Aszites angetroffen wird und durch die aszitesbedingte Überdehnung des Zwerchfells hervorgerufen wird, spricht gut auf die TIPS-Anlage an (80). Die Ansprechraten sind mit etwa 70 Prozent jenen der Aszitespatienten vergleichbar. Die 1-Jahres-Überlebensrate von 50 Prozent muss als sehr positiv für diese Patientengruppe gewertet werden (93).
Etwa 20 Prozent der Patienten mit Aszites entwickeln innerhalb von einem Jahr ein hepatorenales Syndrom (HRS) und 40 Prozent innerhalb von fünf Jahren. Die durchschnittliche Lebenserwartung dieser Patienten ist auf Wochen bis wenige Monate limitiert (35). Hierbei ist die Prognose des langsam progredienten oder stationären HRS (Typ 2) günstiger, als jene des rasch progredienten HRS (Typ 1). Beide Formen sind Folge der splanchnischen und peripheren Vasodilatation mit ihren entsprechenden Konsequenzen (Grafik 2). Der TIPS greift in dieses Geschehen nicht nur durch Verminderung des Filtrationsvolumens durch Senkung des Pfortaderdrucks ein. Er bewirkt auch eine rasche Steigerung der Natriumexkretion und wirkt der Aktivierung vasokonstriktiver Hormone, insbesondere dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), entgegen (33, 37, 50, 72, 86, 95, 104, 105) (Grafik 3). Die Ursache hierfür ist nicht ganz klar, zumal die systemischen Kreislaufparameter (insbesondere der periphere Widerstand) nicht durch den TIPS verbessert werden (45). Die nachgewiesene Zunahme des Plasmavolumens nach TIPS-Anlage um etwa 30 Prozent könnte hierfür teilweise verantwortlich sein (106).
Entsprechend der positiven Auswirkungen des TIPS auf die Nierenfunktion konnte in einer Phase-2-Studie, die 41 Patienten mit HRS einschloss, eine signifikante Verbesserung der Nierenfunktion und möglicherweise des Überlebens festgestellt werden (8). Weitere randomisierte Studien müssen nun folgen, um die Gültigkeit dieser Befunde zu bestätigen.
Bewertung
Die Autoren empfehlen die in Grafik 4 dargestellte Stufentherapie. Sie wird auch in ähnlicher Form durch den International Ascites Club vorgeschlagen (60). Nach mehrfach durchgeführten Parazentesen und Optimierung der diätetischen Maßnahmen und diuretischen Therapie kann die Parazentese fortgesetzt werden, wenn der Aszites nicht allzu rasch nachläuft (etwa sechs Parazentesen pro Jahr) und keine schweren zusätzlichen Komplikationen auftreten. Werden Parazentesen in hoher Frequenz (> einmal pro Monat) nötig und/oder treten zusätzliche, durch den TIPS positiv zu beeinflussende Komplikationen auf, ist die TIPS-Anlage nicht zuletzt auch aus Gründen der Verbesserung der Lebensqualität zu erwägen.
Kontraindikationen für eine TIPS-Anlage und Selektion der Patienten
Thrombozytopenie und plasmatische Gerinnungsstörungen, typische Folgen der Lebererkrankung, stellen keine Kontraindikation für einen TIPS dar. Die organisierte Thrombose der Vena portae macht die TIPS-Anlage unmöglich. Eine deutliche Reduktion der kardialen Auswurfleistung, zum Beispiel im Rahmen einer Herzinsuffizienz oder eines Vitiums auf < 40 Prozent, stellt eine Kontraindikation dar, da die arterielle Perfusion der Leber nicht ausreichend gesteigert werden kann, um die portale Durchblutungseinbuße zu kompensieren. Dementsprechend ist auch eine flussrelevante Stenose der A. hepatica oder des Truncus coeliacus vor Anlage eines TIPS durch Duplex-Sonographie auszuschließen. Angiographische oder computertomographische Untersuchungen sind zur Vorbereitung auf die TIPS-Anlage nicht erforderlich, sofern ei-
ne kompetente Duplex-sonographische Untersuchung gewährleistet ist. !
Die TIPS-Anlage setzt eine kompensierte Leberfunktion voraus. Zahlreiche Publikationen belegen, dass die Bilirubinkonzentration ein besonders zuverlässiger Marker für den postinterventionellen Verlauf darstellt. Bilirubinkonzentrationen von > 3 mg/dL sind mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden (Relatives Risiko: 5,4; 95-Prozent-CI: 1,4–10,2)(16). Eine weitere Zunahme darüber hinaus erhöht die 30-Tage-Mortalität nach TIPS um 40 Prozent für jedes 1 mg/dL Bilirubinanstieg (73). Deshalb stellt eine Bilirubinkonzentration von > 3 mg/dL eine relative Kontraindikation für einen TIPS dar (9, 76). Eine ähnliche Bedeutung für die Patientenselektion besitzt die hepatische Enzephalopathie (64). Jede klinisch erkennbare Form der Enzephalopathie muss Anlass sein, die TIPS-Anlage zu vermeiden, es sei denn, die Dringlichkeit überwiegt. Diese Aussage gilt nicht uneingeschränkt. Wenn die Enzephalopathie auf eine Ursache zurückzuführen ist, die durch den TIPS behoben werden kann (zum Beispiel intestinale Blutung, Exsikkose unter forcierter diuretischer Therapie, spontan bakterielle Peritonitis), ist die TIPS-Anlage mit englumigem Stent, gegebenenfalls unter zusätzlicher Therapie mit Propranolol, möglich (10).
Die Option einer Lebertransplantation spielt für die Indikation zur TIPS-Anlage keine Rolle. Die Erfahrung zeigt, dass der TIPS den Krankheitsverlauf so stark beeinflussen kann, dass die frühere Entscheidung für oder gegen eine Transplantation und eine eventuelle Listung für die Transplantation oft geändert werden müssen. Insbesondere bei Patienten mit therapierefraktärem Aszites sind erhebliche Veränderungen des Krankheitsverlaufs in beide Richtungen möglich, was eine Neuorientierung erfordert (66).
Zusammenfassung
Anhaltende Varizenblutung, Notwendigkeit einer Ballontamponade, oder Rezidivblutung innerhalb von 48 Stunden trotz adäquater medikamentöser und endoskopischer Notfalltherapie sind Indikationen für die Anlage eines TIPS im Rahmen der Akuttherapie. Bei unbefriedigendem Langzeiterfolg der medikamentösen und/oder endoskopischen Behandlung kann eine elektive TIPS-Anlage erfolgen, falls die Bilirubinkonzentration unter 3 mg/dL liegt und keine klinisch manifeste hepatische Enzephalopathie erkennbar ist.
Bei therapierefraktärem Aszites ist die großvolumige Parazentese zunächst Therapie der Wahl. Wenn eine hohe Frequenz der Parazentesen (zum Beispiel alle vier Wochen oder häufiger) die Lebensqualität stark beeinträchtigt oder andere Komplikationen hinzukommen (Varizenblutung, Hernien, spontan bakterielle Peritonitis, Hydrothorax, Niereninsuffizienz) ist der Zeitpunkt für die TIPS-Anlage gekommen. Bei optimaler Selektion der Patienten, die insbesondere auch die Leberfunktion zu berücksichtigen hat, kann eventuell eine Verbesserung der Lebensqualität erreicht werden; eine Lebensverlängerung durch den TIPS erscheint bei entsprechender Selektion möglich. Die Implantation eines beschichteten Stents kann das Problem der Stenosierung reduzieren. Diese neue Entwicklung schränkt die Ergebnisse der in der Vergangenheit durchgeführten Therapiestudien ein und macht neue Untersuchungen notwendig.

Manuskript eingereicht: 31. 7. 2003, revidierte Fassung angenommen: 18. 8. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 416–428 [Heft 7]
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Martin Rössle
Praxiszentrum für Gastroenterologie
und Endokrinologie
Bertoldstraße 48, 79098 Freiburg
E-Mail: Martin-Roessle@t-online.de


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0704 abrufbar ist.
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