ArchivDeutsches Ärzteblatt9/2004Östrogene für den Mann – sinnvoll oder gefährlicher Unfug?

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Östrogene für den Mann – sinnvoll oder gefährlicher Unfug?

Dtsch Arztebl 2004; 101(9): A-578 / B-479 / C-471

Jockenhövel, Friedrich; Lehnert, Hendrik

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LNSLNS Zusammenfassung
Östrogene sind ein wichtiger Bestandteil der hormonellen Gesundheit des Mannes. Sie wirken auf den Knochenstoffwechsel, die reproduktive Aktivität, Fertilität, Prostata, den Lipidstoffwechsel und die Gefäßreagibilität. Einen eigenständigen klinisch relevanten Mangel an Östrogenen gibt es nur bei Männern mit Mutationen des Enzyms Aromatase. Die bisherigen klinischen Studien zur Östrogentherapie bei Männern ohne Aromatasedefekt zeigen allerdings eindeutig eine erhöhte Rate kardiovaskulärer Komplikationen. Daher ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt eine Östrogentherapie bei Männern ohne Aromatasedefizienz sicher nicht indiziert.

Schlüsselwörter: geschlechtsspezifische Gesundheitsversorgung, Östrogen, Hormontherapie, kardiovaskuläre Morbidität, unerwünschte Arzneimittelwirkung

Summary
Estrogenes for Men – Useful or Dangerous Nonsense
Estrogens are an essential part of endocrine health in men. They are of specific importance for bone metabolism, reproductive activity, fertility, prostatic function, lipid metabolism and endothelial function. Only men with mutations of the aromatase gene experience clinical relevant estrogen deficiency. Clinical studies with estrogen substitution in men clearly demonstrate increased cardiovascular complications. Therefore, at present, therapy with estrogens is not indicated in men without proven aromatase deficiency.

Key words: gender-specific health care, estrogene, hormon therapy, cardiovascular morbidity, unexpected side effect


Seit Jahren wird von vermeintlich gut Informierten die Östrogentherapie für Männer propagiert. Auch finden sich vereinzelt Erfahrungsberichte über unkontrollierte und nicht von einer Ethikkommission genehmigte Studien in Zeitschriften, die keinem Reviewverfahren unterliegen (54). Dies hat – oft mit regionalen Schwerpunkten – zu einer gewissen Verbreitung des Einsatzes von Östrogenen bei älteren Männern geführt, wobei die Indikationen und Therapieziele häufig unklar sind. Dies wirft die Frage auf, welche Funktionen Östrogene überhaupt im männlichen Körper ausüben und welche gut dokumentierten Erfahrungen mit einer solchen Therapie beim Mann vorliegen.
Physiologie der Östrogene beim Mann
Die Östradiolkonzentrationen junger Männer sind vergleichbar mit den Konzentrationen in der frühen Follikelphase junger Frauen und liegen deutlich oberhalb der Spiegel von postmenopausalen Frauen. Östradiol ist das wichtigste biologisch aktive Östrogen beim Mann und stammt zu etwa 20 Prozent unmittelbar aus den Leydigzellen der Hoden. Der überwiegende Teil des zirkulierenden Östradiols entsteht in peripheren Geweben aus der Aromatisierung von Androgenen, hauptsächlich Testosteron. Entsprechend ist Testosteron ein Prohormon für Östradiol. Die Aromataseaktivität und damit die Konversionsrate von Androgenen zu Östrogenen nehmen mit dem Alter und der Körperfettmasse zu (57). Insbesondere die Menge des subkutanen abdominalen Fettgewebes, weniger des viszeralen Fettgewebes ist ein wichtiger Prädiktor der Östrogenkonzentrationen. Darüber hinaus verfügen zahlreiche weitere Gewebe (unter anderem Gehirn, Prostata, Knochen) über Aromataseaktivität und können so lokal aus Androgenen Östradiol herstellen. Normalerweise betragen die Serumspiegel des Gesamtöstradiols bei Männern 25 bis 85 pmol/L (7 bis 23 ng/L) und liegen damit an und teilweise sogar unter der Grenze der Erfassbarkeit mit Routineverfahren. Wie Testosteron wird auch Östradiol an das Sexualhormon-bindendes Globulin gebunden, allerdings mit geringerer Affinität als Testosteron.
Bei jungen Männern besteht eine sehr gute Korrelation zwischen Testosteron und Östradiol sowie freiem Testosteron und freiem Östradiol. Entsprechend wäre bei sinkender Testosteronproduktion mit zunehmendem Lebensalter auch ein Abfall der Östradiol-Serumspiegel zu erwarten. Dies konnte in der Mehrzahl der Studien nicht beobachtet werden (57). Die umfangreichste Untersuchung dieser Art, die Massachusetts Male Aging Study, dokumentierte im Rahmen einer Querschnittsuntersuchung von 1 700 Männern keine altersassoziierte Veränderung der Östradiolspiegel (wohl aber den bekannten Testosteronabfall und eine Minderung des Östrons) (13, 19). Dem gegenüber wurde kürzlich eine leichte Reduktion des Serumöstradiols mit zunehmendem Lebensalter beschrieben. Männer nach dem 60sten Lebensjahr hatten im Vergleich zu unter 30-Jährigen um 30 Prozent niedrigere Östradiolserumspiegel (32), wie dies auch eine niederländische Untersuchung bestätigte (55). Diese widersprüchlichen Ergebnisse deuten an, dass wahrscheinlich nur der Teil der Männer erniedrigte Östrogenspiegel aufweist, der auch ein Testosterondefizit erleidet und diesen Substratmangel nicht durch eine gesteigerte Konversionsrate im Fettgewebe kompensiert. Hingegen wird bei der Mehrzahl der Männer der abfallende Spiegel des Prohormons Testosteron durch eine vermehrte Konversionsrate, unter anderem durch eine Zunahme des Fettgewebes kompensiert, sodass die Östradiolspiegel nicht abfallen.
Einen eigenständigen Östrogen-mangel ohne gleichzeitigen Mangel an Testosteron gibt es nur bei dem angeborenen Mangel an Aromatase. Dies wurde weltweit bisher nur bei vier Männern beschrieben und durch den Nachweis der Mutation im Aromatase-Gen auch belegt (6, 12, 22, 38). Das immer wieder postulierte Krankheitsbild einer „Aromataseschwäche“ ist bisher nicht identifiziert worden.
Physiologische Bedeutung der Östrogene beim Mann
Die Entdeckung der beiden Östrogen-rezeptoren a und b (ERa, ERb ), die Identifizierung von Männern mit inaktivierenden Mutationen der Gene des ERa oder des Aromataseenzyms und die Entwicklung von Mausmodellen mit inaktiviertem Östrogenrezeptor a und b oder (Estrogenrezeptor-Knockout, ERKO) haben in den letzten Jahren zu neuen Erkenntnissen in der Physiologie der Östrogene geführt. Beide Formen des Östrogenrezeptors werden auch beim Mann in vielen Geweben exprimiert. So findet man den Östrogenrezeptor a im Hypophysenvorderlappen, Hoden, Leber, Niere, Knochen und Hirn, den Östrogenrezeptor b im Knochen, Knorpel, Gastrointestinaltrakt, in der Schilddrüse, Prostata, Haut und Harnblase.
Reproduktionsmedizinische Aspekte
Schon lange ist bekannt, dass Östrogene für das negative Feedback auf die Gonadotropine follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) verantwortlich sind (14, 15). Östradiol reduziert sowohl die Pulshöhe und die Pulsfrequenz von LH und übt somit über das negative Feedback an der Hypophyse eine regulatorische Funktion für die Androgenbiosynthese im Hoden aus. Ferner lösen Östrogene in der Pubertät den Wachstumsschub aus, in dem sie die Sekretionsrate des Wachstumshormons durch die Steigerung der Pulsamplitude erhöhen (36, 53).
Paradoxerweise spielen gerade Östrogene auch eine entscheidende Rolle für die Maskulinisierung des ZNS während der pränatalen Entwicklungsphase (17, 18, 31). Auch beim erwachsenen Mann scheinen Östrogene die Libido und sexuelle Aktivität zu stimulieren. Die Behandlung eines aromatasedefizienten Mannes mit Östrogenen erhöhte die Libido, die Häufigkeit sexueller Fantasien, Masturbationen und des Geschlechtsverkehrs (7). ERab-KO-Mäusen zeigen völliges sexuelles Desinteresse (39), sodass offensichtlich Östrogene ein wichtiger Stimulus der männlichen Sexualität sind.
Auch für die Fertilität des Mannes sind Östrogene von Bedeutung. Die Sertoli- und Leydigzellen, der Nebenhoden und die testikulären Ausführungsgänge exprimieren Östrogenrezeptoren, ebenso wie die Keimzellen selbst. ERKOa-Mäuse, nicht jedoch ERKOb-Mäuse, sind aufgrund einer gestörten Funktion des Nebenhodens und Rete testis infertil (39). Männer mit inaktiviertem Östrogenrezeptor oder Aromatasemangel sind ebenfalls subfertil (6, 22, 38,51).
Der Einfluss von Östrogenen auf die Prostata ist bisher kaum verstanden. Beide ER werden in der Prostata exprimiert, der ERa wurde nur in Stromazellen identifiziert, der ERb in Stromazellen und im Epithel (27, 50). Welche Funktionen Östrogene in der Prostata ausüben, ist unklar.
ERabKO-Mäuse zeigen keine auffälligen histologischen Befunde der Prostata, allerdings weisen alte ERb-KO-Mäuse eine Prostatahyperplasie auf, was eine antiproliferative oder proapoptotische Wirkung von Östrogenen andeutet (27). Ferner werden die ER differenziert reguliert. So weisen normale Basalzellen den ERb auf, nicht jedoch hochgradig dysplastische Zellen, wohl aber wieder die Mehrzahl der mäßig differenzierten invasiven Prostatakarzinome. Mit steigendem Gleasonscore gehen die ERb wieder verloren, sind aber bei androgenunabhängigen metastasierten Tumoren vorhanden (50). Dies könnte darauf hinweisen, dass Östrogene eigenständige, androgenunabhängige Wirkungen auf die Proliferation und die Differenzierung von Prostatazellen ausüben. Letztlich ist unklar, ob sie wachstumshemmend oder -fördend wirken.
Bedeutung für den Knochenstoffwechsel
Das auffälligste Merkmal der Patienten mit Aromatasemangel ist die eindrucksvolle Störung des Knochenstoffwechsels. Das klinische Bild dieser Patienten ist durch eine schwerste Osteoporose mit Frakturen schon vor dem 30sten Lebensjahr und offene Epiphysenfugen mit kontinuierlichem Längenwachstum auch im Erwachsenenalter charakterisiert (6, 12, 22, 38). Bei drei Patienten mit Aromatasemangel führte die Gabe von Östradiol zum Verschluss der Epiphysenfugen und einer rasanten Zunahme der Knochenmasse (6, 22, 38). Demnach ist auch beim Mann Östradiol das entscheidende Sexualsteroid für den Knochenstoffwechsel.
Osteoblasten und Osteoklasten verfügen über Aromatase, sodass der Bedarf an Östrogenen durch eine lokale Produktion aus Testosteron gedeckt werden kann (5, 28). Auch bei älteren Männern wurde kürzlich ein Zusammenhang zwischen Serumöstradiolspiegeln und der Knochendichte gefunden (55).
Kardiovaskuläre Aspekte
Es gibt eine Vielzahl von Untersuchungen zum Einfluss von Östrogenen auf den Fettstoffwechsel, die Endothelfunktion, Gefäßmuskulatur und einzelne Aspekte der Herzfunktion und -leistung. Überwiegend wurden diese Studien mit Frauen durchgeführt und zeigen meistens günstige Auswirkungen auf die Surrogatparameter für Morbidität und Mortalität. Kürzlich wurde auch für gesunde, ältere Männer gezeigt, dass eine kurzzeitige Gabe (9 Wochen) von bis zu 2 mg Östradiol oral die Spiegel von Homocystein, Fibrinogen und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) senkt und das Lipidprofil günstig beeinflusst ohne Marker des Thromboserisikos zu erhöhen (16).
Eine vierwöchige Therapie hypogonadaler Männern mit niedrigeren Dosen konjugierter Östrogene (0,3 mg pro Tag) zeigte dagegen keine Beeinflussung des Fettstoffwechsels (41). Auch Lipoprotein(a) fällt unter einer Östrogentherapie ab (23). Informationen zum Einfluss auf die Gefäßfunktion sind widersprüchlich. Während eine Studie keine Abschwächung der Acetylcholin-induzierten koronaren Vasokonstriktion zeigte (9), demonstrierten andere Untersuchungen sehr wohl vasodilatatorische Wirkungen akut intravenös applizierter konjugierter Östrogene nach Acetylcholin oder Kältestress bei Männern mit koronarer Herzkrankheit oder nach Herztransplantation (4, 45, 46). Diese Effekte scheinen über nichtgenomische Mechanismen ausgelöst zu werden, die zumindest nicht des ERa bedürfen, wie die rasche Vasodilatation nach sublingualer Östradiolgabe bei einem Patienten mit ERa-Mutation zeigt (52). Die Blutfluss-induzierte Vasodilatation blieb jedoch in Konkordanz mit Untersuchungen an der ERKO-Maus aus, sodass dieser Effekt vermutlich über den ERa vermittelt wird (48). Ferner scheint es eine geschlechtsspezifische Verteilung der ER in der glatten Gefäßmuskulatur zu geben. Während bei Frauen der ERa häufiger als der ERb zu finden ist, sind bei Männern beide gleich häufig (24). Ob diese Geschlechtsunterschiede von Relevanz sind, ist ebenso unklar, wie die Bedeutung der ER auf Kardiomyozyten (20). Allerdings werden bei Gefäßverletzungen die ERb vermehrt exprimiert (33).
Trotz der günstigen Effekte auf Vasodilatation und Lipidparameter können Östrogene das Risiko von Thromboembolien erhöhen, wie dies in den wenigen klinischen Studien mit Östrogenen bei Männern gezeigt wurde (10, 11, 40, 49). Venöse Thromboembolien sind eine wesentliche Komplikation der hochdosierten Hormontherapie bei Mann-zu-Frau-Transsexuellen (56). Ferner dokumentierte eine Fall­kontroll­studie bei Männern mit Herzinfarkt höhere Östradiolspiegel als bei Männern mit vergleichbarer Herzkranzgefäßerkrankung ohne Infarkt (42, 43, 44).
Klinische Studien mit „harten“ Endpunkten
Vor dem Hintergrund einer rasant ansteigenden Häufigkeit der Mortalität an kardiovaskulären Ereignissen wurden ab 1966 8 341 Männer mit Herzinfarkt zur Vorbeugung eines zweiten Infarktes unter anderem entweder mit 2,5 mg konjugierten Östrogenen (n = 1 101), 5 mg konjugierten Östrogenen (n = 1 119) oder Placebo (n = 2 789) behandelt. Doch bereits 1970 wurde in der Studie die Untersuchungen zur Behandlung mit 5 mg Östradiol abgebrochen, da die Rate nichttödlicher Herzinfarkte gegenüber Placebo zweifach erhöht war. Ferner traten Thrombophlebitiden doppelt und Lungenembolien vierfach häufiger in der 5-mg-Östrogengruppe als in der Placebogruppe auf (10). Drei Jahre später traten die beschriebenen Effekte auch bei der Gruppe mit 2,5 mg Östradiol auf.
Gegenüber Placebo hatte sich keine Senkung der kardiovaskulären Ereignisse oder Todesfälle ergeben, wohl aber waren Thrombophlebitiden und Lungenembolien fast doppelt so häufig (11). Retrospektiv waren diese enttäuschenden Ergebnisse vorhersehbar. Denn bereits 1969 hatte eine Studie der Veterans Administration mit insgesamt 570 Männern mit Herzinfarkt ebenfalls keinen günstigen Effekt von 1,25 mg konjugierten Östrogenen nachweisen können. Zwar nicht statistisch signifikant, so war doch die Mortalitätsrate der Östrogengruppe gegenüber Placebo leicht erhöht (49). Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 38,4 Monaten waren in der Gruppe derjenigen, die einer Östrogen-Monotherapie unterzogen wurden, von 141 Männern 27 (19,1 Prozent) verstorben, davon 25 (17,7 Prozent) an einem Herzinfarkt und 26 (18,4 Prozent) hatten einen nichttödlichen Re-Infarkt erlitten. In der Placebogruppe (n = 143) waren 27 (18,9 Prozent) Männer, davon 23 (16,1 Prozent) an Herzinfarkt, verstorben und 19 (13,3 Prozent) hatten einen Re-Infarkt erlitten.
Weiterhin konnte auch eine britische Studie mit der Gabe von 200 µg Äthinyl-Östradiol eine Zunahme der Mortalität (13 von 50 versus 10 von 50) gegenüber Placebo feststellen (40). Diesen überzeugenden Daten steht lediglich eine kleinere Studie gegenüber, in der bei Männern eine Senkung der Mortalität durch konjugierte Östrogene (1,25 bis 2,5 mg) beobachtet wurde (35). Initial waren in der Östrogengruppe 62 Männer und in der Kontrollgruppe 123 Männer eingeschlossen worden, nach 39 Monaten nahmen noch 6 Männer Östrogene ein und wurden mit 34 Männern der Kontrollgruppe verglichen. Zu jedem Zeitpunkt der Untersuchung lag die Mortalitätsrate in der Kontrollgruppe höher als in der Östrogengruppe. Allerdings wurde in dieser Studie eine unbenannte Zahl von Männern, die bereits nach zehn Wochen die Östrogene abgesetzt hatten, noch für die folgenden Jahre in der Östrogengruppe registriert. Daher sind diese Daten nicht verwertbar. Seit diesen Studien wurden keine größeren Untersuchungen zum Einfluss von Östrogenen auf die kardiovaskuläre Mortalität mehr aufgelegt.
Neuere Erkenntnisse liefern urologische Studien, in denen Männer mit Prostatakarzinom zur Suppression von Testosteron mit hochdosierten Östrogenen behandelt werden. In einer prospektiven, randomisierten Studie bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom wurden 227 Männern mit Poly-Östradiol-Phosphat behandelt und 217 orchiektomiert. Während die Progression des Prostatakarzinoms in beiden Gruppen nicht divergierte, erlitten in der Östrogengruppe 24 (11 Prozent) Männer kardiovaskuläre Komplikationen (Herzinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie) woran 14 Männer (6 Prozent) verstarben. In der Orchiektomiegruppe traten bei 10 Männer (5 Prozent) solche Ereignisse auf und 5 (2 Prozent) verstarben daran (37). Selbst bei Ausschluss von Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, lag die Rate kardiovaskulärer Komplikationen bei Patienten, die aufgrund eines Prostatakarzinoms mit Östrogenen behandelt wurden höher als bei Patienten, die orchiektomiert wurden (21).
Die dominierende Relevanz klinischer Studien mit harten Endpunkten gegenüber Studien mit Surrogatparametern oder gar In-vitro-Studien wird eindrucksvoll von der Entwicklung der Hormonsubstitution postmenopausaler Frauen unterstrichen. Während etliche retrospektive epidemiologische Untersuchungen wie auch zahllose Surrogatparameterstudien bei Frauen günstige Effekte auf kardiovaskuläre Ereignisse oder deren Risikofaktoren zeigten, demonstrierten HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) und WHI (Women's Health Initiative) entweder keine Vorteile gegenüber Placebo oder sogar eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität (26, 47). Insbesondere die Analogie der erhöhten Rate an Thrombosen und Lungenembolien zwischen WHI und der Studie des „coronary drug project“ bei Männern ist eindrucksvoll.
Auch die Daten zu den kardiovaskulären Effekten der Kombination von Östrogen plus Progesteron zeigen eindeutig, dass diese Therapie keine protektiven kardiovaskulären Wirkungen besitzt und sogar das Risiko gesunder postmenopausaler Frauen erhöht (34). Ebenso führt die Gabe von 17-b-Östradiol alleine oder gemeinsam mit Medroxyprogesteron zu keinem signifikanten Effekt auf die Progression der Atherosklerose (25). Daher darf angesichts harter Endpunktstudien nicht mit günstigen Effekten auf Surrogatparametern argumentiert werden. Pointiert formuliert: Es nützt dem Patienten wenig, mit niedrigem LDL-Cholesterin und guter Gefäßreagibilität an einer Lungenembolie zu sterben.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Neben der erhöhten kardiovaskulären Mortalität entwickeln Männer durch die Östrogentherapie regelhaft eine mitunter schmerzhafte und kosmetisch störende Gynäkomastie (Textkasten). Dieser Effekt ist dosisabhängig und wurde in größeren klinischen Studien mit einer Inzidenz von 40 bis 98 Prozent (!) beobachtet (10, 11, 40, 49). Ob eine mehrjährige Östrogentherapie das Risiko für Mammakarzinome auch beim Mann erhöht, ist unbekannt, aber angesichts der Datenlage zur postmenopausalen Hormonsubstitution denkbar (3, 8).
Ferner ist zu erwarten, dass die Östrogentherapie dosisabhängig über die Suppression der Gonadotropine auch zu einer Verminderung des Serum-Testosterons führt. Dies kann sich nachteilig auf die Potenz und Fertilität auswirken. Ob der fehlende anabole Effekt des Testosterons auch eine Muskelatrophie begünstigt und damit dem altersassoziierten Verlust an Muskelmasse Vorschub leistet, ist denkbar, aber nicht untersucht. Nicht zuletzt ist unbekannt, welchen Einfluss Östrogene auf die Entstehung oder die Progression von Erkrankungen der Prostata haben.
Fazit
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt kann von einer Östrogentherapie bei Männern nur eindringlich abgeraten werden. Die klinischen Studien dokumentieren, dass (zu) hohe Dosen an Östrogenen bei Männern die Mortalität nicht senken sondern erhöhen. Ob niedrigere Dosen anders wirken, ist unbekannt, da nicht untersucht. Die günstigen Auswirkungen der Östrogene auf Surrogatparameter (Lipidstoffwechsel, Endothelfunktion, Gefäßreagibilität) wiegen die erhöhte Mortalität nicht auf. Es gibt derzeit keinen Beleg, dass eine Östrogentherapie für ältere Männer in irgendeiner Hinsicht von Nutzen ist. Die vielfach postulierte Verbesserung der Befindlichkeit ist in keiner kontrollierten klinischen Studie dokumentiert.
Ferner ist unklar, ob ältere Männer überhaupt einen klinisch relevanten Mangel an Östradiol erleiden und ob dies nicht vielmehr Ausdruck einer nachlassenden Testosteronproduktion ist. Daher entbehrt die Östrogentherapie beim Mann zur Behandlung von Altersbeschwerden jeglicher rationalen Grundlage. Für die Funktion zahlreicher Organe beim Mann und seine Lebensqualität ist ein ausgewogenes Verhältnis von Androgenen zu Östrogenen wichtig. Daher sollte ein gegebenenfalls vorhandener Bedarf einer Hormontherapie im Rahmen des altersassoziierten Hypogonadismus mit der Gabe von Testosteron ausgeglichen werden, das durch seine Metabolisierung zu Östrogenen auch die Serumkonzentration von 17-Östradiol anhebt und für das auch Daten zur Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vorliegen (29, 30).
Ob in Zukunft andere Strategien hinzukommen, wie zum Beispiel die Substitution von Dehydroepiandrosteron (DHEA), das bei Männern ebenfalls die Östrogenspiegel anhebt (2), bleibt abzuwarten. Im Gegensatz zur Testosteronsubstitution ist für die DHEA-Substitution bei Männern noch kein klinisch relevanter Nutzen nachgewiesen (1).

Manuskript eingereicht: 16. 5. 2003, revidierte Fassung angenommen: 26. 10. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 578–582 [Heft 9]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0904 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Friedrich Jockenhövel
Medizinische Abteilung
Evangelisches Krankenhaus Herne
Wiescherstraße 24
44623 Herne
E-Mail: F.Jockenhoevel@EVK-Herne.de
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