ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2004Diagnostik und Therapie der Porphyrien: Eine interdisziplinäre Herausforderung

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Diagnostik und Therapie der Porphyrien: Eine interdisziplinäre Herausforderung

Dtsch Arztebl 2004; 101(18): A-1250 / B-1030 / C-998

Gutiérrez, Pamela Poblete; Wiederholt, Tonio; Bolsen, Klaus; Gardlo, Kerstin; Schnabel, Claudia; Steinau, Gerd; Lammert, Frank; Bartz, Clemens; Kunitz, Oliver; Frank, Jorge

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Zusammenfassung
Die Porphyrien umfassen eine Gruppe heterogener Stoffwechselerkrankungen, die überwiegend aus hereditären, selten auch erworbenen Funktionsstörungen der Häm-Biosynthese resultieren. Basierend auf den klinischen Symptomen können die verschiedenen Porphyrien in akute und nichtakute Formen eingeteilt werden. Die Diagnose dieser Erkrankungen ist schwierig, da die Symptome meist unspezifisch sind und darüber hinaus bei einzelnen Porphyrieformen auch Überschneidungen der biochemischen Laborparameter beobachtet werden. Dies trifft insbesondere auf die akuten Porphyrien zu, die sich mit lebensbedrohlichen akuten neurologischen Attacken manifestieren können und eine sofortige Behandlung erfordern. Derartige Attacken werden hauptsächlich durch porphyrinogene Medikamente, aber auch durch Hormone, Alkohol und chronische Infektionen hervorgerufen. Die Diagnosestellung und Behandlung eines Porphyriepatienten stellen hohe Anforderungen an den betreuenden Arzt und verlangen eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit. Da es sich bei den Porphyrien um selten diagnostizierte Erkrankungen handelt, besteht oftmals Unsicherheit bezüglich des richtigen diagnostischen und therapeutischen Vorgehens.

Schlüsselwörter: Porphyrie, Diagnosestellung, Therapiekonzept, Häm-Biosynthese, Hautveränderung


Summary
Diagnosis and Therapy of the Porphyrias
The porphyrias are a heterogeneous group of predominantly inherited or, in some cases, acquired metabolic diseases resulting from a dysfunction in heme biosynthesis. With regard to clinical symptoms, the different types of porphyrias can be classified in acute and non-acute forms. Diagnosis of these diseases is difficult because the symptoms are often unspecific and, furthermore, the porphyrias can also reveal overlapping biochemical findings. This particularly holds true for the acute porphyrias, which can present with life threatening acute neurological attacks requiring immediate medical treatment. Such attacks are mainly provoked by porphyrinogenic drugs but also by hormones, alcohol ingestion, and chronic infections. Diagnosis and treatment of the porphyrias present an extraordinary challenge to the attending physicians and require a close interdisciplinary collaboration. Since the porphyrias are rarely diagnosed, an uncertainty regarding accurate diagnostic and therapeutic measures often prevails.

Key words: porphyria, diagnosis, therapeutic concept, heme biosynthesis, skin changes


Porphyrine sind Farbstoffe, die in der Natur weit verbreitet sind. Häm, das Endprodukt der Porphyrin-Häm-Biosynthese, besteht aus einem Tetrapyrrolring, worin Protoporphyrin IX mit Fe2+ einen Chelatkomplex bildet. Häm vermag Sauerstoff zu binden und auch wieder abzuspalten und nimmt daher eine zentrale Rolle im Stoffwechsel zahlreicher evolutionsgeschichtlich äußerst unterschiedlicher Tier-, Pflanzen-, Bakterien- und Hefenspezies ein. Eine Reihe metabolisch bedeutsamer Zellproteine beinhalten Häm als prosthetische Gruppe, darunter zum Beispiel Hämoglobin, Myoglobin, Peroxidase und die Gruppe der Cytochrome (1, 4).
Ätiologie und Pathophysiologie
Bei den Porphyrien handelt es sich um vorwiegend genetisch bedingte Erkrankungen des Porphyrinstoffwechsels mit variabler klinischer Symptomatik. Ursache ist eine partielle katalytische Defizienz eines der Enzyme der Porphyrin-Häm-Biosynthese (Grafik 1) mit konsekutiver Akkumulation eines oder mehrerer Intermediärmetaboliten vor dem jeweiligen Syntheseschritt, wobei es sich bei den akkumulierenden Substanzen um die oxidierten Substrate des defekten Enzyms handelt (1, 4). Diese Metaboliten entfalten, zumeist erst unter dem Einfluss triggernder Faktoren (beispielsweise porphyrinogene Medikamente, Hormone, Alkohol, UV-Strahlung), zyto- und gewebstoxische Effekte, die das jeweilige Krankheitsbild bestimmen (14).
Die Regulation der Häm-Biosynthese erfolgt durch negative Rückkopplung des Enzyms d-Aminolävulinsäure-Synthase (ALA-S) (Grafik 1). Hohe Konzentrationen an freiem Häm inhibieren die katalytische Aktivität der ALA-S; umgekehrt führt ein Häm-Mangel zur Induktion und Aktivitätssteigerung (1, 4).
Ist die Funktion eines oder mehrerer Enzyme der Häm-Biosynthese gestört, kann es zur unphysiologischen Anhäufung von Intermediärprodukten in verschiedenen Organen kommen, bevorzugt jedoch in der Leber, im hämatopoetischen System und in der Haut. Die einzelnen Porphyrieformen manifestieren sich biochemisch in der Regel mit Exkretion und Akkumulation von spezifischen Porphyrinen oder deren Vorstufen d-Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG) in Urin, Stuhl und Blut (Tabelle 1). Nachfolgend lösen diese Metaboliten zytotoxische Effekte aus, die den klinischen Symptomen der Porphyrien zugrunde liegen (1, 4, 14).
Klinik
Traditionell wurden die Porphyrien auf der Basis der organspezifischen Expression des defizienten Enzyms in hepatische und erythropoetische Formen unterteilt. Aus klinischer Sicht ist es heutzutage jedoch sinnvoller, akute und nichtakute Porphyrieformen zu unterscheiden (Tabellen 2 und 3) (1, 4, 17).
Die akuten Porphyrien manifestieren sich in erster Linie unter dem Bild eines akuten Abdomens mit krampfartigen, diffusen und lang anhaltenden Bauchschmerzen. Begleitend findet man oftmals Übelkeit und rekurrentes Erbrechen, das im weiteren Verlauf zu einer Störung des Elektrolythaushalts mit konsekutiver Dehydratation führen kann. Über eine inadäquate Sekretion von antidiuretischem Hormon (ADH) aufgrund einer Beteiligung des Hypothalamus kann es nachfolgend zur Hyponatriämie kommen. Weitere klinische Symptome sind unter anderem arterielle Hypertonie, Tachykardie, Konvulsionen, Para- und Tetraplegie, Lähmung der Atemhilfsmuskulatur sowie Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma (1, 2, 4, 12, 13, 17).
Die nichtakuten Porphyrien manifestieren sich mit einer gesteigerten Photosensitivität und Hautveränderungen an den lichtexponierten Arealen des Körpers. Man findet unter anderem Blasen, brennende Erytheme, Erosionen, Ulzerationen, Krusten, Milien sowie hypo- und hyperpigmentierte Narben (1, 4, 17)(Abbildungen 1 a und b).
Die Porphyria variegata und die hereditäre Koproporphyrie können sich sowohl mit neurologischen, als auch mit kutanen Symptomen präsentieren und werden daher auch als neurokutane Porphyrien bezeichnet (1, 4, 6).
Akute Porphyrien
Die akute intermittierende Porphyrie (AIP) ist, mit Ausnahme des Vorkommens in Chile und Südafrika, die häufigste akute Porphyrieform (1, 4, 5, 7). Es handelt sich um eine autosomal dominant vererbte Erkrankung mit inkompletter Penetranz und variabler klinischer Manifestation. Durch Mutationen im Porphobilinogen-Desaminase- (PBG-D-)Gen auf Chromosom 11q24.1–q24.2 kommt es zu einer Funktionseinschränkung des gleichnamigen dritten Enzyms der Häm-Biosynthese (auch Uroporphyrinogen-I-Synthase genannt).
Die charakteristischen klinischen Zeichen der AIP sind kolikartige Bauchschmerzen (90 Prozent), Erbrechen (80 Prozent) und Obstipation (75 Prozent), was nicht selten zur Fehldiagnose eines „akuten Abdomens“ und einer konsekutiven Laparotomie führt. Neurologische Zeichen (50 bis 60 Prozent) sind in ihrer klinischen Ausprägung sehr variabel und beinhalten motorische und sensorische Störungen, Hirnnervenbeteiligung und generalisierte Krampfanfälle. Es treten keine kutanen Veränderungen auf (1, 4, 5, 16).
Die neurologischen Symptome der Porphyria variegata (PV) sind von denen der AIP nicht zu unterscheiden. Daneben kann jedoch auch die Haut betroffen sein, wobei ausschließlich an den lichtexponierten Arealen des Körpers eine erhöhte kutane Verletzlichkeit, Druckempfindlichkeit, Photosensitivität, Blasenbildung, Erosionen, Krusten, Milien und Narben auftreten können (Abbildungen 1 a und b). Die Erkrankung resultiert aus Mutationen im Protoporphyrinogenoxidase-(PPO-) Gen auf Chromosom 1q22, das für das gleichnamige siebte Enzym der Häm-Biosynthese kodiert (1, 46).
Bei der hereditären Coproporphyrie (HCP) handelt es sich um eine autosomal dominant vererbte Erkrankung. Die neurologischen Veränderungen sind, verglichen mit der AIP und VP, meist geringer ausgeprägt. Hautsymptome, die klinisch nicht von denen
der Porphyria variegata abgegrenzt werden können, findet man in etwa
30 Prozent der Fälle. Ursächlich sind Mutationen im Coproporphyrinogenoxidase-(CPO-)Gen, das auf Chromosom 3q12 lokalisiert ist und für das gleichnamige sechste Enzym der Häm-Biosynthese kodiert (1, 4, 5).
Die d-Aminolävulinsäuredehydratase-Defizienzporphyrie
(Synonym: Doss-Porphyrie) ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung. Als seltenste Form der akuten Porphyrien mit weltweit sieben dokumentierten Patienten kommt ihr eine nur untergeordnete klinische Bedeutung zu (1, 4, 5).
Nichtakute Porphyrien
Bei der Porphyria cutanea tarda (PCT) handelt es sich um die weltweit häufigste Porphyrieform. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung mit Hautveränderungen, die nicht von denen der PV und HCP unterschieden werden können. Die PCT nimmt eine Sonderstellung ein, da es sich um die einzige Porphyrieform handelt, die nicht ausschließlich monogen vererbt wird. Zum jetzigen Zeitpunkt unterscheidet man mindestens zwei Formen der PCT: die erworbene (sporadische) PCT, oder Typ-I-PCT und die hereditäre (familiäre) PCT, oder Typ-II-PCT, die autosomal dominant vererbt wird und auf Mutationen im Uroporphyrinogendecarboxylase- (URO-D-)Gen auf Chromosom 1p34 zurückzuführen ist (1, 4, 5).
Die erythropoetische Protoporphyrie (EPP) wird autosomal dominant vererbt und resultiert aus Mutationen im Ferrochelatase- (FC-)Gen auf Chromosom 18q21.3, die eine katalytische Defizienz des gleichnamigen achten Enzyms der Häm-Biosynthese zur Folge haben. Die Erkrankung manifestiert sich im Allgemeinen bereits im Kindesalter mit brennenden Erythemen, Erosionen und Krusten an den lichtexponierten Hautarealen (1, 4, 5, 9).
Die congenitale erythropoetische Porphyrie (CEP), auch als Morbus Günther bekannt, ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung. Zugrunde liegen homozygote oder verbunden heterozygote Mutationen im Uroporphyrinogen-III-Cosynthase- (URO-S-) Gen auf Chromosom 10q25.3-26.3, die zu einer fast vollständigen enzymatischen Defizienz des gleichnamigen vierten Enzyms der Häm-Biosynthese führen. Klinisch weisen diese Patienten eine hochgradige Photosensitivität und teilweise mutilierende Hautveränderungen auf. Mit weltweit circa 150 dokumentierten Fällen handelt es sich um eine seltene Erkrankung (1, 4, 5, 8).
Die hepatoerythropoetische Porphyrie (HEP) ist die rezessiv vererbte Form der PCT. Die Erkrankung resultiert aus homozygoten oder verbunden heterozygoten Mutationen im URO-D-Gen, die mit einer starken enzymatischen Defizienz des gleichnamigen Enzyms einhergehen. Im Gegensatz zur PCT manifestiert sich die HEP bereits im frühen Kindesalter, wobei sie klinisch der CEP ähnelt. Die Erkrankung ist sehr selten und wurde bislang lediglich in Europa und den USA beschrieben (1, 4, 5).
Die charakteristischen Merkmale der einzelnen akuten und nichtakuten Porphyrieformen sind in Tabelle 2 und Tabelle 3 dargestellt.
Diagnose
Die Diagnostik bei Verdacht auf Vorliegen einer Porphyrieerkrankung stützt sich auf vier Säulen (Grafik 2):
- Inspektion des Patienten (Hautveränderungen, neuroviszerale Symptome) sowie Eigen- und Familienanamnese,
- biochemische Untersuchungen in Urin, Stuhl, Erythrozyten und Plasma,
- enzymatische Untersuchungen,
- molekulargenetische Untersuchungen.
Da die Porphyrien aus einer Dysregulation der Häm-Biosynthese resultieren, manifestieren sie sich laborchemisch mit Exkretion und Akkumulation von spezifischen Porphyrinen und Porphyrinvorstufen, die im Urin, Stuhl und Blut gemessen werden können (1, 4, 17).
Bei Verdacht auf eine akute Porphyrie sollten zunächst im Urin die Gesamtporphyrine sowie die beiden Porphyrinvorläufer ALA und PBG untersucht werden. Typischerweise findet man stark erhöhte Werte für alle drei Metaboliten, wobei eine akute Porphyrieattacke stets von einem Anstieg des PBG um das 20- bis 50-fache der Norm begleitet ist. Bei Verdacht auf Vorliegen einer PV oder HCP ist die Untersuchung einer Stuhlprobe unerlässlich. Charakteristischerweise findet man bei diesen beiden Erkrankungen eine Erhöhung des Protoporphyrins und des Coproporphyrins im Stuhl, die wegweisend ist. Bei der PCT zeigt sich im Gegensatz zu den drei zuvor genannten Porphyrieformen keine Erhöhung der Porphyrinvorläufer ALA und PBG im Urin, sondern ausschließlich eine Erhöhung der Porphyrine. Charakteristischerweise kann begleitend im Stuhl Isocoproporphyrin nachgewiesen werden. Zur Diagnostik der EPP ist die Untersuchung des Protoporphyrins in den Erythrozyten erforderlich (1, 4).
Die biochemische Untersuchung von Urin, Stuhl und Blut wird von zahlreichen Laboratorien in Deutschland angeboten und sollte bei Verdacht auf eine Porphyrie stets durchgeführt werden. Hingegen ist die Messung der residuellen Aktivität einzelner Enzyme der Häm-Biosynthese sowie die molekulargenetische Untersuchung zur Detektion krankheitsverursachender Mutationen in den für diese Enzyme kodierenden Genen in der Regel wenigen Speziallaboratorien vorbehalten, hierunter auch einigen in Deutschland.
Therapie
Akute Porphyrien
Die Behandlung einer akuten Porphyrieattacke erfordert initial oftmals ei-
ne intensivmedizinische Überwachung. Während die Mehrzahl der Patienten im Laufe ihres Lebens nur ein oder zwei Porphyrieattacken erleiden, kommt es bei einem geringen Prozentsatz, insbesondere bei Frauen, auch zu regelmäßig (alle drei bis vier Wochen) auftretenden akut lebensbedrohlichen Attacken, ohne dass ein Auslöser eruiert werden kann. Therapeutisch wird bei allen Patienten Hämin-Arginat als intravenöse Kurzinfusion eingesetzt. Bei frühzeitiger Gabe von Hämin-Arginat klingen die Beschwerden meist innerhalb von 24 bis
48 Stunden ab. Die früher praktizierte alleinige Anwendung von glucosehaltigen Infusionen ist unzureichend und somit als obsolet anzusehen. Neben der Behandlung mit Hämin-Arginat ist die Therapie weitgehend symptomatisch und richtet sich nach den führenden klinischen Beschwerden, wobei stets auf eine adäquate Analgesie und ausreichende Flüssigkeitssubstitution zu achten ist (4, 11, 13, 15, 17). Patienten, die regelmäßig wiederkehrende akute Attacken präsentieren, sollten dauerhaft in sieben bis zehntägigen Intervallen je eine Ampulle Hämin-Arginat intravenös erhalten, da unter dieser Behandlung
die Anfallshäufigkeit drastisch reduziert werden kann und den Patienten die regelmäßige mehrtägige stationäre Aufnahme zur Therapie der akuten Krisen erspart wird. Die prophylaktische Gabe von Hämin-Arginat bei regelmäßig auftretenden Porphyrieattacken ist nicht nur geeignet, den Patienten wieder eine geregelte Lebensführung zu ermöglichen, sondern darüber hinaus auch aus gesundheitsökonomischer Sicht empfehlenswert.
Als Stufenplan zur Behandlung einer akuten Porphyrieattacke empfiehlt sich folgendes therapeutische Vorgehen (4, 11, 17):
- initial gegebenenfalls intensivmedizinische Überwachung,
- Gabe von Hämin-Arginat intravenös (über einen 24-Stunden-Notfallservice als Normosang bei der Firma Orphan Europe GmbH, Telefon 0 60 74/81 21 60) erhältlich,
- Dosierung für Hämin-Arginat: 3 mg/kg KG 1 3 täglich intravenös (als Kurzinfusion in 100 mL isotoner NaCl-Lösung über 15 bis 20 Minuten) über vier Tage (maximal sieben Tage),
- Identifikation und Elimination möglicher porphyrinogener Faktoren,
- gegebenenfalls adjuvante Gabe von Glucose intravenös (4 bis 6 g Kohlenhydrate/kg KG/Tag; zum Beispiel als fünfprozentige oder zehnprozentige Glucoselösung, bei Kontrolle des Blutzuckerspiegels),
- suffiziente Schmerztherapie (Pethidin, Opiate),
- Therapie von Übelkeit und Erbrechen (Chlorpromazin oder Promazin; eventuell 5HT3-Antagonisten),
- Ausstellen eines Porphyrie-Notfallausweises.
Nichtakute Porphyrien
Bei den nichtakuten Porphyrien stehen die kutanen Symptome im Vordergrund. Allgemein gilt, dass die Patienten topisch applizierbare Lichtschutzpräparate mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF > 30) verwenden und durch geeignete Kleidung (Kopfbedeckung, Kleidung mit langen Ärmeln et cetera) einer direkten Exposition der Haut gegenüber UV-Licht vorbeugen sollten.
Zur Behandlung der PCT empfiehlt sich eine niedrig dosierte Therapie mit 125 mg Chloroquin zweimal pro Woche (zum Beispiel montags und donnerstags), wobei unbedingt auf die genaue Einhaltung dieser Dosierung zu achten ist, da bei höherer Dosierung die klinischen Beschwerden aggraviert werden können. Auf die früher empfohlene Aderlasstherapie kann, in Abhängigkeit vom Ferritinspiegel und sofern keine Kontraindikationen gegenüber Chloroquin bestehen, heute verzichtet werden.
In der Behandlung der EPP hat sich die orale Gabe von Betacaroten zur Prävention oder Reduzierung der Photosensitivität in bis zu 60 Prozent der Fälle als wirkungsvoll erwiesen. Um eine optimale Photoprotektion zu gewährleisten, sollten täglich 60 bis 180 mg Betacaroten eingenommen werden, bis die Carotenspiegel im Serum bei mindestens 600 g/dL liegen. Es empfiehlt sich, die Betacarotentherapie im Februar einzuleiten und bis zum Oktober durchzuführen.
Die Behandlung der CEP und HEP ist schwierig und in aller Regel erfolglos, da es sich um autosomal rezessiv vererbte Erkrankungen handelt, die mit einer drastischen Reduktion der residuellen Enzymaktivitäten und äußerst schwerwiegender Photosensitivität und Hautaffektion bis hin zur Mutilation, einhergehen. Ein adäquater Lichtschutz ist für beide Erkrankungen unerlässlich (1, 4, 8).
Die Empfehlungen zur Behandlung der akuten und nichtakuten Porphyrien sind zusammenfassend in Tabelle 4 dargestellt. Da es sich bei den Porphyrien, mit Ausnahme der Typ-I-PCT, um genetisch determinierte Erkrankungen handelt, sind alle zuvor beschriebenen Therapiestrategien rein präventiv und/oder symptomatisch und nicht kurativ. Der einzig denkbare kausale Behandlungsansatz wäre eine Enzymsubstitutions- beziehungsweise Gentherapie (3, 5).
Fazit
Bei den Porphyrien handelt es sich um klinisch, laborchemisch und molekulargenetisch sehr komplexe Erkrankungen, die auch den erfahrenen Arzt oftmals vor große differenzialdiagnostische Schwierigkeiten stellen und daher zumeist nicht oder erst zu einem späten Zeitpunkt diagnostiziert werden. Diagnose und Therapie insbesondere der akuten Porphyrieformen erfordern somit in vielen Fällen eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit mit Kollegen aus verschiedenen medizinischen Fachrichtungen, um den Patienten die bestmögliche Betreuung zukommen zu lassen.

Manuskript eingereicht: 1. 8. 2003, revidierte Fassung
angenommen: 6. 2. 2004

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 1250–1255 [Heft 18]


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1804 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Jorge Frank
Klinik für Dermatologie und Allergologie
Universitätsklinikum der RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen
E-Mail: jfrank@ukaachen.de
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