ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2004Wege zur Optimierung der individuellen antidepressiven Therapie

MEDIZIN

Wege zur Optimierung der individuellen antidepressiven Therapie

Dtsch Arztebl 2004; 101(19): A-1337 / B-1107 / C-1071

Oeljeschläger, Barbara; Müller-Oerlinghausen, Bruno

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Depression ist weltweit eine der häufigsten und schwerwiegensten Erkrankungen mit hohem Rückfallrisiko und erhöhter Sterblichkeit. Sie wird in etwa der Hälfte der Fälle nicht diagnostiziert und oft nicht adäquat behandelt. Antidepressiva besitzen eine vergleichsweise niedrige Effektstärke; unspezifische Kontexteffekte spielen für das Endresultat eine wesentliche Rolle. Auch wenn durchschnittlich zwei Drittel der Patienten nach mehrwöchiger Therapie eine erniedrigte Depressivität zeigen, wird nur bei etwa 50 Prozent eine Vollremission erreicht. Derzeit ist keine valide Voraussage möglich, auf welches Antidepressivum der Patient ansprechen wird. Deshalb sollte neben der Optimierung der nichtmedikamentösen Wirkfaktoren inklusive psychotherapeutischer Strategien der eigentliche Medikamenteneffekt entsprechend den vorhandenen wissenschaftlichen Erkenntnissen maximiert werden, um häufiger und in einem akzeptablen Zeitrahmen eine Vollremission zu erreichen. Hierfür spielt wahrscheinlich die Auswahl eines speziellen Wirkstoffs eine untergeordnete Rolle. Wichtiger erscheint die Therapieoptimierung, beispielsweise durch die Bestimmung des Plasmaspiegels und eine daraus abgeleitete Anpassung der Dosis, adäquate Berücksichtigung von Risikofaktoren sowie die rechtzeitige Verordnung wissenschaftlich belegter Augmentationsstrategien.

Schlüsselwörter: Depression, Therapieerfolg, Psychopharmakotherapie, Serotoninwiederaufnahmehemmer, psychische Störung

Summary
Improving the Individual
Antidepressant Therapy
Depressive disorders belong to one of the most frequent and most severe diseases world-wide with a high risk of recurrence and increased mortality. Depression is not diagnosed in about 50 per cent of the cases and is often not treated adequately. Antidepressants have a relatively low effect size, and unspecific context effects play an essential role for the final outcome. Even if the average response rate is about 66 per cent, full remission is achieved in only about 50 per cent. Furthermore, at present no valid prediction exists to which antidepressant an individual patient will respond. Therefore, the obviously low true drug effect should be improved in order to achieve at least a higher rate of full remission instead of just partial remission within an acceptable time frame. Most likely, the selection of a special antidepressant compound does not play an essential role in this context. More important appears to be the optimization by e.g. therapeutic drug monitoring, adaptation of the individual dosage, appropriate consideration of risk factors and the early initiation of scientifically proven augmentation strategies.

Key words: depression, therapeutic success, psychopharmacotherapy, serotonin re-uptake inhibitor, psychic disorder


Die unipolare Depression („major depressive episode“) wird nach einer Hochrechnungen der WHO im Jahre 2020 weltweit die zweithäufigste Erkrankung darstellen (28, 52). Die Lebenszeitprävalenz für eine einzelne depressive Phase liegt nach neueren europäischen Studien bei etwa 12 bis 17 Prozent bei einer 6-Monats-Prävalenz von circa 5 Prozent (73), die Rezidivrate beträgt 50 Prozent, die Chronifizierungsrate 15 bis 25 Prozent (8, 74); es besteht eine 21fach erhöhte Sterblichkeit durch Suizide (26) sowie eine gegenüber der Normalbevölkerung um das Zwei- bis Dreifache erhöhte Gesamtmortalität (68). Die Sterblichkeit somatischer Erkrankungen, wie beispielsweise des Myokardinfarktes, kann durch eine gleichzeitig bestehende Depression stark erhöht werden (12). Die meisten Erkrankten konsultieren an erster Stelle den Hausarzt, gefolgt vom Psychiater und Psychologen (45). Es ist wiederholt – und kürzlich auch an dieser Stelle – betont worden, dass die Erkennung und Behandlung der Depression, gerade auch im Hinblick auf die ausgeprägte somatische Komorbidität, verbessert werden muss (28, 35). Wenn eine Depression korrekt diagnostiziert wird, akzeptieren die meisten Patienten eine antidepressive Pharmakotherapie und/oder Psychotherapie. Bei der Mehrheit der Patienten werden aber diagnostische und therapeutische Defizite beobachtet (35, 45), auch wenn die Standards der Behandlung in zahlreichen nationalen und internationalen Leitlinien dokumentiert sind (27). Eine kompetent durchgeführte antidepressive Behandlung kann zu erheblichen Kosteneinsparungen, beispielsweise durch die Verringerung stationärer Aufenthalte, führen (47).
Die Gründe für die Kluft zwischen dem Stand des klinisch psychiatrischen Wissens und seiner Verbreitung und praktischen Nutzung sind vielschichtig. In diesem Zusammenhang sind generelle Schwierigkeiten bei der Implementierung von Leitlinien in die Behandlungsroutine, Defizite in der klinisch pharmakologischen Aus- und Weiterbildung, budgetäre Restriktionen der Haus- und Fachärzteschaft sowie durch Marketing bestimmte Einflüsse der pharmazeutischen Hersteller zu nennen (35, 36, 38). Das Kompetenznetz Depression, über das bereits im Deutschen Ärzteblatt berichtet wurde (28), versucht, diese Kluft zu vermindern und den Transfer praktischer Erfahrung in die akademische Forschung und vice versa zu befördern. Jedoch scheinen bei den Bemühungen, die Depressionstherapie zu verbessern und ihre Kenntnis zu verbreiten, einige kritische Aspekte, die für das Verständnis und die Gestaltung einer effektiven antidepressiven Therapie bedeutsam sind, wenig Aufmerksamkeit zu finden. Im Wesentlichen handelt es sich dabei um die Einsicht in die nach wie vor beschränkte Kenntnis des Wirkmechanismus sowie die oft überschätzte reale Wirksamkeit von Antidepressiva und die sich daraus ergebende Notwendigkeit, die Therapie individuell zu optimieren.
Wirkungsweise von Antidepressiva
Die ätiopathogenetischen Konzepte der Depression wurden noch vor zehn Jahren als wenig fundiert und von eher hypothetischer Natur bezeichnet (48). Grund hierfür ist ganz wesentlich die Heterogenität und ausgeprägte Komorbidität auch scheinbar gut abgegrenzter nosologischer Einheiten wie der unipolaren oder bipolaren Depression (24, 46, 70). Zwar existieren teilweise gut ausformulierte pathogenetische Modelle, doch „fehlen bisher in entscheidenden Bereichen die empirischen Belege“ (8). Als verursachende oder beteiligte Faktoren werden neurobiochemische und mikroanatomisch strukturelle Veränderungen (60), sowie vorangegangener oder aktueller biopsychosozialer Stress (20, 64) diskutiert, die eine entsprechende Vulnerabilität bedingen sollen. Wie bedeutsam oder entscheidend eine bestimmte Variable oder eine Variablenkonstellation hinsichtlich der Entwicklung und Rezidivierung/Chronifizierung einer Depression aber letztlich sind, ist bisher nicht geklärt worden. Dies trifft auch auf psychologische Konzepte wie beispielsweise „erlernte Hilflosigkeit“ zu. Der immer noch gebräuchliche Ansatz, von der präklinischen Pharmakologie angewandter Psychopharmaka auf ein komplementäres (oder dem Krankheitsgeschehen gar vorgängiges) pathologisches Substrat im Gehirn der Erkrankten zu schließen, hat sich als kaum tragfähig herausgestellt. Unbestreitbar ist zwar, dass als Antidepressiva klinisch angewandte Substanzen neuro- oder verhaltenspharmakologische Effekte hervorrufen und dass aufgrund solcher Effekte neue Substanzen entwickelt werden können. Diese Effekte sind aber offenbar weder notwendig noch hinreichend für die klinisch antidepressive Wirksamkeit (51). Derzeit wird beispielsweise sehr kontrovers diskutiert, ob Effekte auf die hippocampale Neurogenese tatsächlich konstitutiv für die therapeutische Wirkung von Antidepressiva sind (31, 58, 71). Darüber hinaus modulieren verschiedene Faktoren den virtuellen, nicht präzise festzustellenden antidepressiven Pharmakoneffekt. Letzterer sei hier als Nettoremissionsrate im randomisierten, klinisch kontrollierten Versuch definiert. Thase und Kupfer führen 80 bis 90 Prozent der Varianz im Ansprechen bei der Behandlung leichter bis mittelschwerer Depressionen auf so genannte unspezifische Faktoren zurück (23, 66); hier sind insbesondere die Arzt-Patient-Beziehung (44) und so genannte Kontexteffekte (16) zu nennen.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften besitzen Antidepressiva ein unterschiedliches Nebenwirkungsspektrum. Das jeweilige Nebenwirkungsprofil einer Substanz wird schon seit der Frühphase der Antidepressivatherapie als wichtiges Auswahlkriterium neben der individuellen Vorerfahrung von Arzt oder Patient mit einer spezifischen Substanz empfohlen. Dies bedeutet, dass eine Inbeziehungsetzung der pharmakologischen Wirkungsmechanismen und der (individuellen) Pathogenese der Krankheit – und damit eine valide Prädiktion des (individuellen) Behandlungsergebnisses – derzeit nicht möglich ist. Auch wenn es interessante Ansätze zur Voraussage des Therapieeffektes bei nach neurobiologischen Hypothesen definierten Patientengruppen gibt (10, 30, 43, 75), hat sich bis heute daraus kein für die Praxis wesentlicher Prädiktor ergeben (13, 46).
Wirkungsstärke von Antidepressiva
Es besteht weitgehend Übereinstimmung in der wissenschaftlichen Literatur, dass im randomisierten, kontrollierten Versuch etwa zwei Drittel der Patienten innerhalb von vier bis acht Wochen auf Antidepressiva ansprechen (7). Die Vollremission wird allerdings nur bei weniger als der Hälfte erreicht (40, 53). Je nach Studienprotokoll sind sehr hohe Ansprechraten auf Placebo zu beobachten (22, 72). Die mittlere Differenz zwischen dem Ansprechen auf Verum und Placebo beträgt circa 20 Prozent. Die Effektstärke von Antidepressiva liegt im Mittel bei circa 0,2 bis 0,4 (49) und ist damit entsprechend den bei Greenberg et al. (22) zitierten Kriterien trotz der kritischen Diskussion von Quitkin et. al. (57) niedrig. Zusammen mit der Heterogenität affektiver Störungen dürfte dies der entscheidende Grund dafür sein, dass in zahlreichen klinischen Studien eine Wirksamkeit von Antidepressiva gar nicht nachzuweisen war. Darüber hinaus ist überraschenderweise der Zeitverlauf der Remission bei depressiven Patienten unter der Therapie mit pharmakologisch unterschiedlichen Antidepressiva und Placebo nach den Ergebnissen einer Zürcher Arbeitsgruppe analog (62). Somit ist der jeweilige Anteil eines vermutlich genetisch vermittelten spezifischen und unspezifischen Remissionsfaktors unklar. Frühe Symptombesserung ist ein starker Prädiktor für eine spätere Remission (63). Wirksamkeitsunterschiede, hier reflektiert als unterschiedliche Ansprechraten, zwischen den verschiedenen Substanzen inklusive Placebo resultieren Metaanalysen zufolge vor allem aus der unterschiedlichen Rate von Studienabbrechern aufgrund nicht tolerierter Nebenwirkungen und fehlendem Therapieerfolg. Das Fazit von Stassen et al. (62), dass nur 20 bis 25 Prozent der Behandelten sensu stricto Verum-Responder sind, wirft insbesondere in Anbetracht der hohen Zahl nur teilweise gebesserter Patienten sowohl im Verum- als auch Placeboarm die Frage auf, wie der medikamentöse Gesamteffekt einer antidepressiven Akuttherapie maximiert werden kann; denn die Teilremission mit bestehender Restsymptomatik stellt einen wesentlichen Risikofaktor für das Auftreten eines Rezidivs dar (18). Jedes Rezidiv erhöht aber das Risiko der Chronifizierung und des Suizids. Im Folgenden soll primär auf die Optimierung des pharmakologischen Effekts eingegangen werden.
Ziel ist Vollremission
Vorrangiges Ziel einer Therapieoptimierung muss die Erhöhung der Zahl voll remittierter Patienten in der Akut- und Erhaltungstherapie sein. Geht man davon aus, dass sich die Wirksamkeit („efficacy“) einer antidepressiven Pharmakotherapie im kontrollierten Versuch tatsächlich als ein dem Placebo überlegener Verumeffekt darstellt – und nicht als der
Gesamteffekt eines Verums als aktives Placebo (42) – so sollte sich die Verbesserung des Ergebnisses einer medikamentös antidepressiven Therapie theoretisch möglichst nur auf medikationsbezogene Variablen zurückführen lassen. Ob dies der Fall ist, wird in der Regel klinisch zunächst in Studien mit jeweils modifizierter Dosis untersucht.
Auf die komplexen methodischen Fragen hinsichtlich dieses Ansatzes und seiner praktischen Umsetzung in der antidepressiven Pharmakotherapie wird an anderer Stelle ausführlich eingegangen (54). Die Empfehlung für eine Hochdosierung von Antidepressiva bei unzureichendem Therapieerfolg wird in der internationalen Literatur häufig mit der Übersichtsarbeit von Quitkin (56) begründet. Wie Oeljeschläger (54) kritisch ausführt, wird de facto auf fünf Studien Bezug genommen, von denen vier Imipramin betreffen. Aber nur zwei befassen sich explizit mit dem Effekt verschiedener Imipramindosen und nur eine stellt
eine randomisierte, doppelblinde Dosis-Effekt-Vergleichsstudie (150 mg/d versus 300 mg/d Imipramin) dar. Nach heutigem methodischem Standard weist aber selbst diese Untersuchung (59) gravierende methodische Mängel auf. So kam es unter anderem zu einer Auswahlverzerrung bei der Randomisierung, die zu einem doppelt so hohen Anteil wahnhaft depressiver Patienten im 150-mg-Arm im Vergleich zum 300-mg-Arm geführt hatte. Vor diesem Hintergrund ist das ohnehin nicht überzeugende Ergebnis der ausgeprägteren Reduktion von Einzelsymptomen auf der in Studien gebräuchlichsten Hamilton-Depressions-Skala (HAMD-17) zurückhaltend zu interpretieren.
Die Behandlungseffekte, definiert als Ansprechraten beziehungsweise Vollremissionsraten, haben sich durch im Studienprotokoll vorgesehene Dosiserhöhungen meist nicht verbessern lassen. Auch die Wahl neuerer Antidepressiva, wie aus der Gruppe der selektiven Serotoninrückaufnahmeinhibitoren (SSRI), haben bisher keine generellen klinischen Vorteile gegenüber dem Einsatz eines nichtselektiven Monoaminrückaufnahmeinhibitors (NSMRI) erbracht. Vielmehr belegen verschiedene Metaanalysen für die Akutbehandlung eine vergleichbare Wirksamkeit und eine weitgehend vergleichbare Verträglichkeit von SSRI und NSMRI (1, 21). Zwar wurde für die NSMRI eine etwas höhere Abbruchrate aufgrund von Unverträglichkeit im Vergleich zu den SSRI berichtet (4); deren klinische Relevanz muss jedoch zurückhaltend bewertet werden, weil bloße Abbruchraten keine einfach interpretierbaren Daten darstellen. Die Übersichten der Cochrane-Gruppe und andere hier nicht aufgeführte Metaanalysen informieren zudem nicht über die jeweils erzielten Vollremissionsraten, sofern diese in den jeweils in die Metaanalysen aufgenommenen Einzelstudien überhaupt ausgewiesen wurden. Vollremissionsraten sind aber aus einschlägigen Einzelstudien und anderen Untersuchungen bekannt (14, 15, 55, 61). Sie sollten bei der Beurteilung der klinischen Wirksamkeit eines bestimmten Antidepressivums mit berücksichtigt werden.
Außerdem ist davon auszugehen, dass etliche in Metaanalysen einbezogene Studien durch Nichtberücksichtigung hinsichtlich pharmakokinetischer Variablen wie Metabolisierungsstatus und Geschlecht (34) sowie durch Einsatz einfacher Standarddosierung anstelle plasmaspiegelgesteuerter Dosierung methodisch nicht optimiert durchgeführt wurden. Über die möglichen Gründe für diese Unterlassungen kann spekuliert werden. Inwieweit aber Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen und fehlendem Ansprechen eher durch nicht adäquate Studienprotokolle als durch den Einsatz bestimmter Substanzen (wie NSMRI) zustande gekommen sind, bleibt nach Meinung der Autoren eine offene Frage. Klare Wirksamkeitsunterschiede zwischen Imipramin und Mirtazapin zeigten sich zum Beispiel dann, wenn die Imipramindosis nach dem Blutspiegel titriert wurde (9).
Wichtiger als fragliche Verträglichkeitsvorteile der SSRI und weiterer neuerer Substanzen ist die Tatsache, dass für einige NSMRI therapeutisch optimale Blutspiegelbereiche dokumentiert sind (Gegebenenfalls sind dabei aktive Metabolite zu berücksichtigen [19]). Deren Einbeziehung bei der individuellen Dosierung führt zu einem signifikanten Anstieg der Vollremissionsrate innerhalb der Gesamtansprechrate im Vergleich zur Dosierung ohne therapeutisches Drug-Monitoring (7, 11).
Substanzen, für die entsprechende Daten vorliegen (17, 33, 69), bieten somit Anwendungsvorteile gegenüber älteren und neueren Antidepressiva, bei denen ein therapeutisch optimaler Blutspiegelbereich (noch) nicht belegt ist (Tabelle). Die Eintitrierung adäquater Blutspiegel kann durch Berücksichtigung der individuellen pharmakogenetischen Ausstattung des Patienten wesentlich verbessert werden (40, 41).
Fazit für die Praxis
Angesichts der Tatsache, dass die Substanzauswahl nur eine sehr beschränkte Bedeutung für die zuverlässige Voraussage des individuellen Therapieerfolges hat, sollte alles getan werden, um die jeweils angesetzte Therapie so weit wie möglich zu optimieren (37). Die erwähnten theoretischen Erörterungen bedeuten für eine optimierte Therapie in der Praxis insbesondere Folgendes:
Eine rationale antidepressive Therapie beginnt mit der Erstellung präziser Therapieziele. Auch wenn die Linderung des akuten depressiven Syndroms kurzfristiges Therapieziel ist, kommt doch mittelfristig der Erzielung der Vollremission und langfristig der Prävention von weiteren depressiven Phasen sowie des Suizids mindestens gleich große Bedeutung zu. Eine klare Vorstellung über die Therapieziele ist Voraussetzung für die Wahl der jeweilig anzuwendenden Substanz und der initialen Dosis. Stehen zum Beispiel Angst, Agitation und Schlafstörungen im Vordergrund, wird unter Umständen eine eher sedierende Substanz vorzuziehen sein; ist mit Suizidalität zu rechnen, sollte an Präparate mit geringer Toxizität und keinen exzitatorischen Nebenwirkungen gedacht werden. Liegt eine bipolare Depression vor, ist gegebenenfalls von vornherein das Antidepressivum mit Lithiumsalzen zu kombinieren, um den Umschlag in eine Manie zu verhindern. Ein wesentliches Kriterium für die Substanzauswahl, das heißt für die Verträglichkeit, sind Komorbidität und Komedikation. Genaue Hinweise hierzu finden sich in der Neuauflage der Depresssionsleitlinie der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (2) sowie bei Hegerl und Hoff (29).
Weitere wichtige Kriterien zur Auswahl des optimalen Medikaments sind die individuelle Erfahrung von Arzt und Patient mit einer bestimmten
Substanz, eventuell das Ansprechen in einer früheren Krankheitsphase und die Kosten. Für die Anwendung von NSMRI bei geeigneten Patienten spricht neben der langjährigen Anwendungserfahrung (5) auch der günstige Preis. Sie müssen aber individueller eintritriert und kontrolliert werden als die SSRI oder andere neuere Antidepressiva. Frühzeitige Plasmaspiegelbestimmungen sind deshalb insbesondere bei Anwendung von NSMRI dringend zu empfehlen (7, 50). Dies gilt insbesondere auch für die antidepressive Therapie bei alten Menschen, Risikopatienten, hoher Dosierung und bei fehlender Symptombesserung während der ersten zwei Wochen.
Zeigt ein Patient nach vier Wochen keinerlei Besserung, sinkt die Wahrscheinlichkeit erheblich, dass er danach noch auf diese Substanz ansprechen wird. Bei tatsächlicher Therapieresistenz oder bei einer Teilremission empfiehlt sich eine Augmentation mit Lithiumsalzen (6). Man versteht darunter die Kombination der bisherigen, in einem adäquaten Zeitraum nicht als ausreichend wirksam beurteilten antidepressiven Medikation mit Lithiumsalzen (angestrebter Lithiumblutspiegel: 0,5 bis 0,8 mmol/L). Etwa 50 bis 60 Prozent der bislang therapieresistenten Patienten sprechen nach zahlreichen kontrollierten Studien innerhalb von zwei bis sechs Wochen auf die Augmentation an. Alternativ können auch Schilddrüsenhormone zur Augmentation eingesetzt werden (7). Das häufig geübte Umsetzen auf ein anderes Antidepressivum, beispielsweise aus einer anderen pharmakologischen Klasse, findet bezüglich seiner Wirksamkeit in der Literatur nur geringe Unterstützung (67). Zusätzlich ist bei diesem Vorgehen für den Patienten nachteilig, dass die Latenzzeit von mehreren Wochen bis zum Eintreten der erwünschten Wirkung mit dem neuen Antidepressivum noch einmal durchlaufen werden muss.
Nutzenoptimierung einer antidepressiven Pharmakotherapie bedeutet zuerst die Erhöhung der Wahrscheinlichkeit für das Erreichen und die Aufrechterhaltung der Vollremission. Sie muss von einer Risikominimierung begleitet werden, also der Vermeidung aller Faktoren, die die angestrebte Nutzenoptimierung verhindern können (25). Eine leitliniengerechte, kompetente Depressionstherapie kann zu einer gewissen Erhöhung der direkten Kosten führen, die aber durch größere Kosteneffektivität kompensiert wird (3, 65).

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskript eingereicht: 30. 5. 2003, revidierte Fassung angenommen: 16. 2. 2004

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 1337–1340 [Heft 19]


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1904 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Bruno Müller-Oerlinghausen
Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft
– Berliner Büro –
Jebensstraße 3
10623 Berlin
E-Mail: bmoe@zedat.fu-berlin.de
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