ArchivDeutsches Ärzteblatt20/2004Akute Rückenmarkverletzung: Experimentelle Strategien als Basis zukünftiger Behandlungen

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Akute Rückenmarkverletzung: Experimentelle Strategien als Basis zukünftiger Behandlungen

Dtsch Arztebl 2004; 101(20): A-1422 / B-1183 / C-1137

Schwab, Jan M.; Brechtel, Klaus; Mueller, Christian-Andreas; Kaps, Hans-Peter; Meyerman, Richard; Schluesener, Hermann J.

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Zusammenfassung
Der pathophysiologische und molekularpathologische Erkenntnisgewinn über Schädigungsmechanismen nach einer Rückenmarkverletzung sowie die Identifikation inhibitorischer und trophischer Proteine in der axonalen Umgebung und deren intrazelluläre Signalkaskaden haben zu neuen Therapieansätzen geführt. Ziele sind die Minimierung schädigender Sekundärprozesse nach akuter Verletzung (neuro- und gliaprotektiv), die Förderung der Reizleitung (Konduktion) der noch intakten Axone (neurorestaurativ) sowie die Bereitstellung eines günstigen Milieus für neuronale Regeneration/Plastizität durch gezielte Förderung der axonalen Wiederaussprossung (neurotropisch/-regenerativ). Es konnten bereits ermutigende tierexperimentelle Ergebnisse durch die Blockade von ZNS-Wachstumsinhibitoren, Applikation von neurotropen Wachstumsfaktoren, Zell- und Gewebetransplantation (Neurorekonstruktion) sowie Immunisierungsstrategien erzielt werden. Klinische Studien sind jedoch bislang durch abgeschwächte Effekte gekennzeichnet und deuten auf die Notwendigkeit hin, die heterogenen, klinischen Entitäten genauer zu charakterisieren. Die Kombination unterschiedlicher, komplementärer Therapiestrategien bildet die Grundlage für synergistisch wirksame zukünftige Therapien.

Schlüsselwörter: Rückenmarkverletzung, Axon, Regeneration, Wachstumsinhibition, zelluläre Therapie

Summary
Spinal Cord Regeneration: Experimental Strategies Promote Future Therapy
Detailed recent pathophysiological and molecularpathological findings of secondary damage phenomena after spinal cord injury (SCI) and identification of inhibitory and neurotrophic proteins confined to the axonal environment and its intraaxonal signal integration pathways yielded a plethora of novel therapeutic approaches. Main targets are the minimization of secondary damage (neuroprotection), promotion of conduction (neurorestoration) and the supply of a permissive environment to promote axonal sprouting (neurotrophism, neuroregeneration). Animal studies raise hope by antagonizing growth inhibitors, application of growth factors, cell and tissue transplantation (neuroreconstruction), and vaccination strategies. To date, clinical studies are characterized by dampened effects mainly due to patient heterogeneity. A combination of complementary therapeutic strategies is a prerequisite for synergistic future approaches.

Key words: spinal cord injury, axon, regeneration, growth inhibition, cellular therapy


Allein in Deutschland erleiden etwa 1 800 Menschen jährlich eine traumatische Querschnittlähmung (118). Vergleichsweise ist in den USA die Inzidenz vor allem um den Anteil der dort häufigeren Schussverletzungen erhöht (37, 110, 169). Etwa 40 Prozent der Patienten haben als Folge eine Tetra-, 60 Prozent eine Paraplegie. Bei wiederum 60 Prozent ist die Lähmung in unterschiedlichem Ausmaß sensorisch und/oder motorisch inkomplett. Bis zu Beginn des Zweiten Weltkrieges lag die Überlebensrate akut traumatisch querschnittgelähmter Patienten unter fünf Prozent. Durch die Weiterentwicklung der wegweisenden Behandlungsstrategien von Guttmann seit 1945 konnte diese Rate auf mehr als 95 Prozent gesteigert werden. Überwog bis in die 70er-Jahre die konservative Frakturbehandlung mit Liegezeiten von bis zu zwölf Wochen und mehr und damit verbunden Komplikationen wie Thrombosen, Lungenembolien und Pneumonien, so haben sich seit den 80er-Jahren moderne Osteosyntheseverfahren an der Wirbelsäule etabliert, die eine stabile und weitgehend anatomische Rekonstruktion der knöchernen Strukturen gestatten. Damit verbunden ist die Möglichkeit einer frühen Mobilisierung des Querschnittgelähmten meist schon wenige Tage nach der Verletzung.
Ein großer Teil der Rückenmarkverletzten können zwar zu einem weitgehend selbstständigen Leben zurückkehren, behalten jedoch aufgrund der Rückenmarkschädigung ein lebenslanges Handicap. Der Aufwand für die intensive medizinische, meist operative Primärversorgung und die anschließende in die postakute Behandlung integrierte rehabilitative Therapie ist mit im Durchschnitt etwa 150 000
Euro pro Patient hoch (37). Hinzu kommen Komplikationen wie Dekubitalulzera, die bei ausgeprägten Formen zu Kosten von bis zu 200 000 Euro und mehr pro Jahr führen können. Therapeutisches Hauptaugenmerk bei der Rehabilitation Rückenmarkverletzter liegt in der Wiedererlangung einer weitestgehenden Autonomie, das heißt Kompensation der gestörten oder fehlenden vegetativen als auch sensomotorischen Funktionen. Den spezifischen Bedürfnissen trägt inzwischen die Einführung der Facharztzusatzbezeichnung „Spinal Cord Medicine“ als Subspezialisierung in den Vereinigten Staaten Rechnung. Bedingt durch das überwiegend junge Durchschnittsalter (31 Jahre) der in der Regel voll erwerbsfähigen jungen Patienten (männlich zu weiblich 2 : 1), sind neben der nicht unerheblichen psychosozialen Belastung des Verletzten und ihrer Familien beträchtliche volkswirtschaftliche Ausfälle zu beklagen. Die volkswirtschaftliche Auswirkung wird durch die nicht wesentlich eingeschränkte Lebenserwartung bei aufwendiger Rehabilitation noch verstärkt.
Klinisch führt die Rückenmarkverletzung zu einem vollständigen Ausfall motorischer, sensibler und vegetativer Funktionen unterhalb des Verletzungsniveaus. In dieser Phase des spinalen Schocks ist die Vasomotorik und viszerale Motorik gestört. Es kommt zu tachykarden oder bradykarden Herzrhythmusstörungen und Kreislaufhypotonie, aber auch zu hypertonen Kreislaufregulationsstörungen (so genannte autonome Hyperreflexie), Atonie der ableitenden Harnwege sowie Magen- und Darmatonie mit Ileussymptomatik, innersekretorischen Störungen wie Hyperglykämie und Entgleisung des Elektrolytstoffwechsels und Störung der Körpertemperaturregelung (59). Nach Abklingen des spinalen Schocks etwa vier bis sechs Wochen nach dem Unfallereignis entwickeln sich bei der Rückenmarkläsion infolge fehlender zentraler Steuerung pathologische Reflexe und meist eine Spastik.
Ziel dieser integrativen Übersicht ist es, die pathophysiologischen sequenziellen Abläufe der Schadensausdehnung nach Rückenmarkverletzung als auch die möglichen regenerativen Vorgänge darzustellen und den korrespondierenden, potenziell pharmakologischen Interventionen gegenüberzustellen. Aufgrund des raschen Erkenntnisgewinns eines prosperierenden Forschungsfeldes erhebt diese Übersicht keinen Anspruch auf Vollständigkeit, sondern soll die Verankerung der wesentlichen Ansätze illustrieren und deren Weg zu einer möglichen klinischen Anwendung skizzieren. Überdies soll darauf hingewiesen werden, dass die dargestellten Zusammenhänge sich überwiegend auf tierexperimentelle molekular- und zellbiologische Untersuchungen beziehen.
Pathophysiologie
Im Unfallmoment kommt es durch die Wirbelfraktur oder –luxation zu einer lokalen segmental begrenzten Schädigung des Rückenmarks (Primärschaden) (Abbildung 1a, Grafik 2) durch Axonzerreißung oder -quetschung mit konsekutiver Einblutung, Ischämie und Ödembildung, die sich durch den Untergang von Nerven- und Gliazellen in den ersten Wochen nachträglich beträchtlich ausweitet (Sekundärschaden) (Grafik 1) (167, 168).
Zunächst dehnt sich die Läsion in die graue Substanz vertikal aus, um daraufhin weiter horizontal auf die weiße Substanz überzugreifen. Infolgedessen kann es zu einer segmental aufsteigenden Lähmung kommen. Deafferierte Axonstümpfe retrahieren, ballonieren (bilden so genannte „retraction bulbs“ aus, (Grafik 2, Kasten), während dessen die distalen Axonenden im Sinne einer Wallerschen Degeneration zugrunde gehen. Im Zentrum der Verletzung bildet sich residual eine Pseudozyste (Syrinx), ein flüssigkeitsgefüllter Hohlraum (Grafik 2). Scharf abgegrenzt um diese Pseudozyste entwickelt sich, bestehend aus zellulären (reaktive Astrozyten, Mikroglia, Fibroblasten) und extrazellulären (zum Beispiel Chondroitin Sulfat-Proteoglykane [CSPG], Laminin) Anteilen, eine Narbe (Grafik 2, Kasten) (42, 67, 164). Propagiert wird der Sekundärschaden neben systemischen Effekten (Grafik 1a) durch sich wechselseitig beeinflussende läsionale Phänomene (Grafik 1b) wie Exzitotoxizität, Entzündung, Ödembildung (zytotoxisch und vasogen) und Lipidperoxidation/Radikalbildung (Grafik 1c). Die Entzündung setzt sich aus der aktivierten ortsständigen Mikroglia sowie aus dem Blut stammenden, über die defekte Bluthirnschranke einwandernden Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten zusammen (158). Diese Zellen sezernieren eine Reihe von Chemoattraktoren, die zu einer Leukozytenakkumulation in der Läsion, aber auch intravasal im Lumen der zuführenden Gefäße führen (Grafik 1 b, IV).
In Verbindung mit der Thrombinfreisetzung und Vasokonstriktion wird die Rheologie nachhaltig gestört (Grafik 1 b, II). Die folgende Energiedepletion in Verbindung mit der auftretenden metabolischen Dysfunktion (77) führt zu einer Schadensausweitung durch ischämischen Zelltod (Grafik 1). Früh – bereits nach Minuten – kommt es zu einem Verlust des Membranpotenzials (167) und damit zu einer Depolarisation neuronaler und glialer Zellen mit anschließender Aktivierung präsynaptischer, spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle und der Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren (Glutamat, Aspartat, Homozystein) in den Extrazellularraum (Grafik 1) (96). Die folgende Aktivierung von N-methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDA-R) und Glutamatrezeptoren induziert eine weitere neuronale Ca2+-Überladung, die schlussendlich in einem massiven neuronalen Na+- und Cl--Ionen-Influx und K+-Ionen-Efflux resultiert, der in Verbindung mit der Freisetzung von intrazellulären freien Radikalen und der Glutathion-Depletion zur Exzitotoxizität führt (Grafik 1b, I). Die in den Zellmembranen der Zelltrümmer enthaltenen Phospholipide können durch die Aktivierung der Enzyme Phospholipase A2 mittels Lipidperoxidation zur Arachidonsäurefreisetzung führen, die durch Zyklooxygenase zu proentzündlichen Eikosanoiden (Prostaglandine, PGE2) metabolisiert werden.
Aufgrund der kurzfristigen Überlastung endogener Abräum- und Reinigungsmechanismen kommt es zur Bildung toxischer, reaktiver freier Radikale („reactive oxygen species“, ROS).
ROS triggern als Signalmoleküle den Fortgang der Entzündung (und damit höheren Energiebedarf) sowie den programmierten Zelltod (68, 78). Entzündungszellen sezernieren eine Reihe von proteolytischen Enzymen (Proteasen), die Zytoskelettproteine, zum Beispiel Aktin und Spectrin und extrazelluläre Matrixproteine wie Laminin degradieren. Damit wird die Bluthirnschrankenfunktion (endotheliale Integrität, Basallamina) beeinträchtigt, und es kommt zur Ödembildung (Grafik 1b, IV, V).
Neuro- und Gliaprotektion
Eine hochdosierte Gabe von Methylprednisolon (30 mg/kg) in der frühen Akutphase (< 8 h) ist eine bis heute umstrittene Therapie (162, 163) mit dem Ziel, das zytotoxische Ödem, die Entzündung sowie die Freisetzung von Glutamat und freier Radikale zu reduzieren (Grafik 1 b,c). In den Vereinigten Staaten wird diese Therapie weitestgehend flächendeckend angewandt. Im Gegensatz dazu wird Methylprednisolon aufgrund der erhöhten Komplikationsrate (Wundinfektion, Magenblutung, Pankreatitis, Pneumonie) nicht in allen europäischen Zentren eingesetzt.
Neben antientzündlich wirksamen und die Radikalbildung reduzierenden Zyklooxygenasenhemmern (81, 154) wurde Erythropoetin (EPO) neuerlich als glia- und neuroprotektives Pharmakon (Reduktion des Sekundärschadens) entdeckt (62, 63). Neben der antientzündlichen Wirkung (2) werden EPO protektive Eigenschaften unter anderem durch Anschaltung der anti-apoptotischen Janus-Kinase-2-(Jak2-)Kaskade zugeschrieben. Darüber hinaus wird die gestörte Autoregulation des Gefäßtonus normalisiert. Eine verminderte Hochregulation der induzierbaren Nitritoxid-Synthase (iNOS) wird als weitere Erklärung angeführt.
EPO ist als proangiogener Überlebensfaktor für Endothelzellen und als wesentlicher Mediator der neuroprotektiv wirksamen hypoxischen Präkonditionierung wirksam (24, 63). Die Rheologie beeinträchtigend steht dem ein erhöhter Hämatokrit und eine gesteigerte Thrombozytenaggregation gegenüber. Eine EPO-Variante vermag hier Abhilfe zu schaffen: Durch vollständige enzymatische Desialilation von EPO entsteht Asialioerythropoetin (AsialoEPO), welches ohne die rheologischen Nachteile dieselben neuroprotektiven Eigenschaften hat (41).
Die Hemmung des programmierten Zelltodes ist ein kontroverses Ziel (4, 103), da es bis heute unklar ist, ob die alterierten, zum Überleben „gezwungenen“ Zellen funktionsfähig sind, ob sie auch über einen längeren Zeitraum (Monate bis Jahre) überleben und ob als Spätkomplikation eine maligne Transformation überlebender Zellen ausgeschlossen werden kann.
Neurochirurgisch kann bei Impression des Rückenmarks durch Knorpel- und Knochenabsplitterungen nur sehr früh erfolgversprechend dekomprimiert werden (< 6 h). Bereits in subakuten Stadien (24 bis 72 h) konnte jedoch keine Verbesserung mehr erzielt werden (28, 123).
Neurorestauration
Ziel ist es hierbei die axonale Konduktion des kortiko- und subkortikospinalen motorischen Signals insgesamt zu verbessern und die Funktionsbeeinträchtigung noch überlebender Axone zu minimieren (Grafik 1). Dabei kommt dem Konzept der schnellen, spannungsabhängigen K+-Kanäle eine wesentliche Bedeutung zu. Diese, an den paranodalen und internodalen Regionen liegend, werden durch das Myelin versiegelt/verdeckt. Nach einer Verletzung der Myelinumhüllung werden diese Kanäle freigelegt und aktiviert. Dies führt zu einer Angleichung des K+-Membranpotenzials an das
K+-Äquilibriumpotenzial, was zu einem axonalen Konduktionsblock führt (130). Ziel ist der Einsatz von Pharmaka, die eine Dissoziation des Aktionspotenzials in demyelinisierten Arealen verhindern. Der K+-Blocker 4-Aminopyridin (4-AP) inhibiert die Aktivierung des schnellen, spannungsabhängigen K+-Kanals und verringert so die Depolarisation an Stellen mit insuffizienter Myelinummantelung (vulnerable Axonstrecken) durch K-Efflux (1). Die klinische Wirksamkeit ist noch Gegenstand klinischer Studien (Tabelle 1).
Eine intakte Myelinscheide ist die Voraussetzung für eine regelhafte axonale Konduktion (Grafik 2, ¬). Folglich ist ein vordringliches Ziel, die postläsionale Demyelinisierung und den Untergang von potenziell remyelinisierenden Oligodendrozyten im Rahmen der sekundären Schadensentwicklung zu verhindern (30). Darüber hinaus gilt es, Substanzen zu identifizieren, die Oligodendrozyten anregen, schadhafte oder fehlende Myelinummantelungen überlebender Axone durch Remyelinisierung zu rekonstruieren. Ein therapeutischer Zugang besteht in der Propagierung der Remyelinisierung durch Transplantation von Makrophagen unter der Vorstellung, dass eine schnelle und nachhaltige Reinigung des Läsionsmilieus von toxischen Gewebstrümmern eine Voraussetzung für eine effektive Remyelinisierung darstellt (19, 50). Die Transplantation von Vorläufer- und Gliazellen resultierte in einer ebenfalls verbesserten Remyelinisierung (16, 111, 115).
Regeneration/Plastizität
Grundsätzlich ist das adulte Axon in der Lage nach Verletzung auszusprossen („axonal sprouting“, so genannter „growth mode“) – allerdings nur kurz (intrinsisches, „regenerative sprouting“ (158, 159). So kommt es nach der Axotomie zur transienten Bildung von Wachstumskegeln (morphologisches Charakteristikum der axonalen Wachstumsfront), die aber nicht zur axonalen Regeneration führt, da beim frühen Kontakt mit der inhibitorischen Umgebung (unter anderem Myelininhibitoren) das Axon bereits wieder gestoppt wird (Grafik 2, 3).
Für die inhibitorische Umgebung sind chemische (inhibitorische Proteine) als auch mechanische Regenerationsbarrieren (derbe Natur des sich bildenden, dichten Narbengewebes) verantwortlich.
Zu den chemischen Regenerationsbarrieren tragen die im Myelin (157) und in der Narbe verankerten Proteine (34) bei (Grafik 2). Im Myelin befinden sich als erstbeschriebener Inhibitor das NOGO-A (20, 27, 64, 140), das Myelin assoziierte Glykoprotein (MAG) (100, 119) und das OligodendrozytenMyelin-Glycoprotein (OMgp)/Arretin (91, 116, 121, 122, 174). All diese Myelininhibitoren binden an denselben Rezeptor, den NOGO-Rezeptor (Ng-R) (46, 116, 180) (Grafik 3). Folglich erscheint es vorteilhaft, selektiv die Bindung der Liganden an den Ng-R zu blockieren, um die Wirkung der drei Inhibitoren zusammen zu antagonisieren (Grafik 3). Dies erwies sich tatsächlich als überaus effektiv (65) und führte zu axonaler Aussprossung und zur funktionellen neurologischen Regeneration. Es ist jedoch möglich, dass noch weitere NOGO-A-Rezeptoren existieren, die einen wesentlichen Teil der hemmenden NOGO-A-Wirkung vermitteln. Mit dem transmembranen Semaphorin Sema 4D/CD100 wurde kürzlich ein weiterer inhibitorisch wirksamer Myelinbestandteil entdeckt. Bamacan und Semaphorin 6B stellen
weitere, neue putativ inhibitorische Kandidaten dar (Hans-Werner Mueller, Düsseldorf).
Die bislang bekannten inhibitorischen Proteine der Narbe setzten sich im Hauptteil aus CSPG sowie Tenascin-R und den putativ repulsiven Axonlenkungsmolekülen („guidance“) Ephrin-B3 und den Semaphorinen der Klasse 3 zusammen (67). Erstmalig, konnte kurrent ein neues, inhibitorisches Protein das „repulsive guidance molecule“ (RGM) in der sich bildenden Narbe nach Rückenmarkverletzung identifiziert werden. Die inhibitorische Eigenschaft der länger bekannten CSPG kann durch Abspaltung der Zuckerdomäne mittels Chondroitinase ABC entfernt werden (15, 127), was neurologisch wirksam zu einer verbesserten motorischen Funktion nach Rückenmarkverletzung führt. Ein anderer Zugang zur Verhinderung der Narbeninhibition ist es, die Synthese der Basallamina zu verzögern, welche als Matrix für anhaftende Inhibitoren fungiert. Dies wird durch die lokale Gabe von Prolyl-4-hydrolase-inhibierenden Eisen-Chelatbildnern (BPY-DCA) erreicht (71, 165).
Semaphorine der Klasse 3, putativ repulsive Axonlenkungsmoleküle in vivo – wesentlich nicht nur während der ZNS-Entwicklung („guidance“) (134) – werden von zellulären, fibroblastoiden Narbenbestandteilen nach Rückenmarkverletzung generiert (38). Die ebenfalls repulsiv wirkenden Netrine sind neben der zellulären Lokalisation (Membran) auch in der Extrazellulärmatrix verankert (106). Auch deren Rezeptoren (Unc- und DCC-[„deleted in colorectal cancer“-]Familie inklusive Neogenin) werden im adulten Zentralnervensystem exprimiert (107). Gerinnungsaktive Moleküle, wie die Protease Thrombin, sind ebenfalls in der akuten Läsion präsent und können einen Wachstumsstopp axonaler Fasern induzieren. Im Rahmen einer Blutung anwesende läsionale Thrombozyten sezernieren darüber hinaus die stark repulsive Lysophosphatid-Säure (LPA) (84, 85, 126) (Grafik 3).
Als mechanische Barriere wird im Besonderen die derbe, dichte bindegewebige Narbe verstanden, die für das aussprossende Axon ein Hindernis darstellt (42, 164). Die Narbe setzt sich aus zellulären (reaktive Astrozyten, Mikroglia/Makrophagen, endotheliale Zellen unter bestimmten Umständen auch einwandernde Fibroblasten) sowie extrazellulären Anteilen (Glia limitans, Kollagen, Laminin, Fibronectin, CSPGs, Thrombospondin) zusammen. In den 70er-Jahren wurde versucht, diese neurochirurgisch zu entfernen. Häufige Blutungen sowie das Entfernen von noch intakten Fasern führten aber oft zu einer verschlechterten neurologischen Restfunktion. Mechanische Eigenschaften können aber auch eine Lenkungsfunktion für aussprossende Axone darstellen (Konzept der „mechanischen Axonlenkung“, [132]) und dazu beitragen, das alte Innervationsziel wiederzufinden.
Um eine Blockierung der inhibitorischen axonalen Signalintegration in das Axon zu erreichen, ist es strategisch naheliegend, die reaktiven
Signale zu unterbrechen, die von den Wachstumsinhibitoren ausgehen. Hierbei ergibt sich der Vorteil, mehrere Inhibitoren gleichzeitig auszuschalten. Der gemeinsame Rezeptor (NOGO-R) der bekannten Myelininhibitoren (NOGO-A, MAG, OMgp) ist hierfür ein Beispiel (Grafik 3). Mit der Aktivierung der Rho-(Rac Homologie Protein-)GTPasen konnte eine integrative, gemeinsame Kaskade identifiziert werden, die sowohl von repulsiven Axonlenkungsmolekülen als auch von inhärenten Inhibitoren – die der Narbe und des Myelins – induziert wird (40, 47, 86, 93, 133, 175, 180, 184) (Grafik 3). Diese Inhibitor-vermittelnde Kaskade wurde bereits 1992 in neuronalen Zellen beschrieben (84). Inzwischen ist bekannt, dass der gesamte Kanon von chemischen Axonwachstumsbarrieren, wie NOGO-A, MAG, OMgp, CSPG, Ephrin A5, Semaphorine, Thrombin, LPA über die intrazelluläre Aktivierung der Rho-GTPasen zu einem zirkumskripten Zusammenbruch und einer Retraktion des Aktin-Zytoskeletts an der Wachstumsfront des Axons führt (46, 84, 93, 104, 105, 184).
Die Blockade der Rho-Kaskade führte zu einer morphologisch-axonalen und funktionell-neurologischen Regeneration (36, 45, 156). Als weiteres intrazelluläres Signal der axonalen Wachstumsregulation fungiert das cAMP. Eine intrazelluläre Erhöhung des cAMP-Spiegels (durch exogen zugeführtes cAMP) aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die Rho durch Phosphorylierung inaktiviert und Neuritenwachstum nach Rückenmarkverletzung in vivo fördert (Grafik 3) (131, 143, 180). Ein komplementärer Zugang erlaubt es, mögliche Gegenspieler
zu identifizieren, die mit dem Neuritenwachstum assoziiert sind. Werden die beiden intrazellulären Wachstums-promotoren CAP-23 und GAP-43 überexprimiert, kann axonales Wachstum sogar in Anwesenheit konstitutiver Inhibitoren in vivo wieder induziert werden (11, 49, 179). Manipulation der hemmenden, intrazellulären und Promotion der förderlichen Schlüsselkaskaden „verblindet“ die Axone für ihre inhibitorische Umgebung.
Der erste und gleichsam bahnbrechende In-vitro-Ansatz, Antikörper gegen Myelininhibitoren einzusetzen, stammt von Martin Schwab und Pico Caroni aus dem Jahr 1988 (21).
Martin Schwab und Lisa Schnell haben diese Ansatz in vivo weiter verfolgt und als erste das Wiederaussprossen einzelner kortikospinaler Fasern nach Rückenmarkverletzung beobachtet. In der dogmabrechenden, inzwischen klassischen Arbeit von 1990, wurden Anti-NOGO-Antikörper- (IN-1-)produzierenden Hybridomzellen transplantiert (151). Im Sinne einer ZNS-spezifischen „passiven Immunisierung“ konnte ein Aussprossen der Axone bis zu 11 mm distal der Läsion nachgewiesen werden. Hieraus kann geschlossen werden: Wird mit ZNS-Gewebe Homogenat immunisiert, welches die aufgeführten Inhibitoren des Myelins und der Narbe enthält, führt diese Immunisierungsstrategie zu einer Antikörperbildung gegen eine Vielzahl inhibitorischer Proteine und einer vermeintlich kompletten Abdeckung aller Inhibitoren („therapeutic vaccination“) (31).
In einer wegweisenden, grundlegenden Arbeit konnte durch eine postläsionale Impfung mit Rückenmarkhomogenat gezeigt werden, dass die reaktiv gebildeten polyklonalen Antikörper in der Lage sind, myelingebundene axonale Wachstumsinhibitoren zu blockieren (79). In der Folge wurde eine große Anzahl regenerierender kortikospinaler Axone distal der Läsion nachgewiesen. Überdies induzierten Antiseren von immunisierten Mäusen Neuritenwachstum in vitro. Mit der Entfernung der Immunglobuline aus dem Serum verschwand der neuroregenerative Effekt (79). Allerdings ist nicht bekannt, ob die beobachteten Effekte ausschließlich durch die Anwesenheit von Oberflächenepitope blockierenden polyklonalen Antikörpern (produziert von B-Lymphozyten) oder anderen Immunzellphänomenen unter Beteiligung von T-Lymphozyten und Makrophagen moduliert werden (Grafik 4).
So konnten zum Beispiel aktivierte Makrophagen, neben der neuroprotektiven, antiexzitatorischen Eigenschaft (66) ebenfalls die ZNS-Myelininhibitoren ausschalten (33) und Axonregeneration fördern (146, 160). Makrophagen bewirken den schnellen Abtransport hemmender und toxischer Myelingewebstrümmer und schaffen somit die Voraussetzung für eine rasche und effektive Remyelinisierung (50, 171). Eine klinische Prüfung befindet sich bereits in Phase 1 bis 2 (Tabelle 1) (141). Alle genannten Zellen sind darüber hinaus Synthesequellen für neurotrope Faktoren, wie zum Beispiel BDNF (70, 89, 90, 183) (Grafik 4). T-Lymphozyten können überdies antiexzitatorische (153, 161) als auch antithrombotische Eigenschaften (durch die Produktion von Antithrombin 3) zugeschrieben werden (51). Thrombin wirkt konzentrationsabhängig neurotoxisch und ist repulsiv für aussprossende Neuriten. Bei einem klinischen Einsatz einer autologen intraspinaler Makrophageninjektion oder dem Einsatz myelinaktiver Lymphozyten stellt sich jedoch grundsätzlich das Problem (Tabellen 1 und 2), dass es bis heute nicht sicher ausgeschlossen werden kann, ob es als Spätfolge einer Immunstimulation zu einer demyelinisierenden Erkrankung kommen könnte (87, 138, 139). Ein Großteil noch unbekannter, zugrunde liegender Effektormechanismen birgt Risikofaktoren für einen klinischen Einsatz. Die den unterschiedlichen Leukozytenpopulationen zuweisbaren Effekte sind in Grafik 4 dargestellt.
In Studien Anfang der 90er-Jahre wurde der Einfluss von Neurotrophinen (die bereits in den frühen 50er-Jahren entdeckt wurden) auf das axonale Wachstum nach Rückenmarkverletzung untersucht (8, 97). So wurden mit unterschiedlichen Wachstumsfaktoren transfizierte Zellen in das Rückenmark von Versuchstieren transplantiert. Zunächst wurde der Prototyp „nerve growth factor“ (NGF) untersucht. Es folgten der „brain derived growth factor“ (BDNF), Neurotrophin-3 (NT-3), NT-4/-5, „glial cell derived neurotrophic factor“ (GDNF), und „leukemia inhibitory factor“ (LIF) (8, 152). Einige der genannten Faktoren, wie zum Beispiel BDNF, förderten sowohl axonales Wachstum als auch neuronales Überleben. Die unterschiedliche Wirksamkeit der verschiedenen Neurotrophine wird auf die abweichende Dichte der korrespondierenden Rezeptoren im läsionierten Rückenmark zurückgeführt (Trk A: NGF; Trk B: BDNF, NT-4/-5; Trk C: NT3).
Lange war unklar, welche intraaxonalen Signalkaskaden zur Umsetzung eines förderlichen, neurotropen Signals angeregt werden (25). Aktuelle Arbeiten identifizierten beispielhaft anhand von BDNF denselben intraaxonalen Effektormechanismus wie den der ZNS-Inhibitoren (aktiviert Rho) – der im Gegensatz hierzu (Hochregulation) jedoch nach Neurotrophingabe heruntergeregelt wird. So kommt es durch eine intrazelluläre cAMP/PKA-Erhöhung zu einer Rho-Inaktivierung (Grafik 3), (184).
Anfangs bestand großer Optimismus, dass Neurotrophine bereits eine kurative Option für rückenmarkverletzte Patienten sind (170). Heute gilt dieser Ansatz alleine als unzureichend, da die Inhibition in der axonalen Umgebung nicht verändert wird. Überdies kann NGF abhängig von der Rezeptorkonformation toxisch (Homodimere von p75) wirken und damit zu dem sekundären Zellschaden beitragen. Auch BDNF kann in höheren Dosierungen über NOS-Induktion zum Zelltod beitragen. Eine durch freie Radikale induzierte Toxizität kann durch die Vorbehandlung mit BDNF, NT-3 (Neurotrophin-3) oder NT-4/5, (Neurotrophin-4/5) ebenfalls verstärkt werden (113).
Ein weiterer unerwünschter Aspekt in ersten Studien zur Therapie von M. Alzheimer, amyotropher Lateralsklerose (ALS) und Neuropathie stellte das Auftreten aberranter Schmerzphänomene und Epilepsien dar, die durch ungerichtetes axonales Wachstum zu erklären sind (170), und zur Ausbildung von neuronalen Non-sense- Verbindungen führten.
Durch die topische Applikation unspezifischer Wachstumsfaktoren, wie zum Beispiel des alpha- (94) und beta- (95, 144) „fibroblast growth factor“ (FGF), konnte ebenfalls ein verbessertes axonales Wiederaussprossen erreicht werden.
Das Monogangliosid GM1 gehört mit zur heterogenen Gruppe der Glykophospholipide, die einen wesentlichen Bestandteil der äußeren Plasmamembranseite darstellen. Für den NT-Agonisten (p75) wird neurotrope Wirkung als hauptsächlich verantwortlicher Mechanismus vermutet. Überdies ist exogenes GM1 in der Lage, sich in Plasmamembranen vulnerabler Neurone zu integrieren und partiell exzitatorische Aminosäuren zu antagonisieren. In Phase-3-Studien konnte allerdings keine Wirksamkeit bezüglich einer signifikant verbesserten neurologischen senso-motorischen Endfunktion (primärer Endpunkt) nachgewiesen werden.
Purine und Purinderivate (AIT-082, Propentofyllin) stimulieren die Freisetzung von trophischen Faktoren, wie betaFGF, NGF, Neurotrophin-3 (NT3) und „ciliary neurotrophic factor“ (CNTF) (5, 6, 147). Es wurden bereits einige neurotrope Substanzen (NT-3, GM1) klinisch getestet (Tabelle 2) (148).
Axonlenkung, um deafferierte Ziele wiederzufinden
Die läsionale Reexpression von Axonlenkungsmolekülen als „Orientierungs-information“ (177) in Form von so genannten „Guidancemolekülen“ (zum Beispiel Netrine, Semaphorine, Ephrine) (67, 107, 134) und lenkungsaktiven Zelladhäsionsmolekülen (zum Beispiel L1) (124), (spezifische Matrixproteine) unterstreicht die Vielzahl der Einflüsse, die ein regenerierendes Axon ausgesetzt ist. Bislang ist unklar, welche der Signale in dem Orchester der Inhibitoren, Lenkungsmoleküle und Neurotrophine nach einer Rückenmarkläsion dominieren, besonders da die ausgelösten intrazellulären Signalkaskaden (Rho) sich weitgehend überlappen. Die läsionale Präsenz der für die ZNS-Entwicklung maßgeblichen Lenkungsmoleküle erscheint überraschend. Wieso gibt es in der Rückenmarkläsion die Notwendigkeit Lenkungsmoleküle zu exprimieren, wenn Regeneration nur sehr beschränkt stattfindet? Gerade deshalb? Um die Chance einer fehlerhaften Vernetzung mit anderen Schaltkreisen zu verhindern?
Die dargestellte integrative Perspektive führt zu einer Einteilung der vorgestellten Interventionsansätze nach dem Schwierigkeitsgrad und der Machbarkeit (112). So erscheint die Minimierung der sekundären Schadensausdehnung als praktikabelstes Ziel, gefolgt von der Aufrechterhaltung der Konduktion. Axonale Regeneration ist hingegen sehr viel schwieriger zu erreichen. Ein gerichtetes Wachstum (Lenkung) zum deafferierten, ursprünglichen Innervationsgebiet bei der dargestellten Komplexität als das am schwierigsten umzusetzende Ziel. Dies würde einer „restitutio ad integrum“ sehr nahe kommen (112).
Neurorekonstruktive Therapien
Der Zellersatz zugrunde gegangener Neurone ist eine naheliegende Option nach Rückenmarkläsion. Hierzu wurden in der Vergangenheit sowohl totipotente und pluripotente embryonale, als auch pluripotente adulte Stammzellen als Gewebsersatz in Transplantationsexperimenten eingesetzt. Zellen aus frühen Embryonen sind bis zum Acht-Zell-Stadium noch totipotent, das heißt aus ihnen kann noch ein lebensfähiger Organismus entstehen. Ein Vorteil der pluripotenten Stammzelle als Therapieoption besteht darin, dass sie eine Vielzahl von Zellentitäten ersetzen kann (Differenzierungsplastizität), in-vitro anzüchtbar und markierbar ist und die Möglichkeit zur Transplantation in das verletzte Rückenmark bietet (44, 53, 102).
Verschiedene Arbeitsgruppen haben – vorwiegend bei neurodegenerativen Erkrankungen – versucht den läsionalen Zellverlust durch die Transplantation von embryonalen Stammzellen zumindest teilweise zu kompensieren (7). Nur wenige Arbeiten konnten jedoch eine funktionelle Verbesserung nachweisen. Als eine Ausnahme konnte eine oligodendrogliale Differenzierung von transplantierten embryonalen Stammzellen im verletzten Rückenmark von Ratten beobachtet werden.
Die Ratten zeigten eine verbesserte Bewegungsfähigkeit nach Applikation der Stammzellen; allerdings konnte die Studie nicht beantworten, inwiefern die überlebten embryonalen Stammzellen zu einer strukturellen Reorganisation beitragen konnten oder ob die Zellen Faktoren absondern, die möglicherweise das verbleibende verletzte Gewebe beeinflussen.
Pluripotente, neuronale Stammzellen können aus dem embryonalen und adulten Säuger-ZNS unterschiedlicher Spezies isoliert werden (19, 52, 117, 118, 149, 185). Transplantierte Stammzellen können sich im ZNS regional spezifisch anpassen und in die entsprechende neuronale oder gliale Subpopulation differenzieren (54). Erste klinische Versuche mit dem Einsatz von Schweinestammzellen finden derzeit an der Washington Universität St. Louis, USA statt. Diese sollen direkt in das verletzte Rückenmark injiziert werden.
Untersucht werden soll das Remyelinisierungspotenzial der Stammzellen (74). Allerdings sind die molekularen Grundlagen der Stammzellnavigation im ZNS-Parenchym und die Interaktion mit dem intakten Zellverband noch nicht vollständig geklärt. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass transplantierte Stammzellen nach Implantation zur Neurogenese fähig sind, apoptotische, kortikale Neurone partiell zu ersetzen (135). Hierbei besteht die Notwendigkeit, einheitliche Bewertungsmaßstäbe festzulegen, die eindeutig definieren, ob und welche überlebende Stammzelle differenziert und funktionell wirksam ist.
Eine Alternative könnte die Stimulation von ortsansässigen endogenen neuronalen Stammzellen sein. Selbst im adulten Gehirn und Rückenmark befinden sich Stammzellen, die sich auch nach abgeschlossener ZNS-Entwicklung teilen können (52). Der endogene Stammzellpool ist pharmakologisch modulierbar und reagiert zudem auf Stressoren vieler Art (89, 108, 173). Läsionsassoziiert besitzen endogene Stammzellen die Fähigkeit zur Proliferation und Differenzierung in vollentwickelte, myelinisierende Oligodendrozyten – zumindest in Modellen einer akuten Demyelinisierung (58).
Darüber hinaus können endogene Stammzellen auch untergegangene Neurone ersetzen und sind zur axonalen Aussprossung fähig (108). Diese Ergebnisse illustrieren das Potenzial der endogenen Stammzellen, an der Zellerneuerung mitzuwirken, ohne jedoch eine komplette Restitution nach schweren traumatischen Schädigungen zu bewirken.
Sobald ZNS-Parenchym untergegangen ist, und sich eine Diskontinuität ausgebildet hat, müssen regenerierende Axone ein schwieriges Hindernis überwinden: große, flüssigkeitsgefüllte Zysten und zusätzlich dichtes Narbengewebe (Grafik 2).
Orientierende transplantable Brückenstrukturen sollen regenerierenden Axonen helfen, die Barrieren zu passieren, um schließlich das verbliebene, intakte Parenchym auf der Läsionsgegenseite zu erreichen (186). Hierbei können biologische (Zell- oder Gewebeverbände) oder synthetische Brückensubstrate eingesetzt werden. So können beispielsweise genmanipulierte, Neurotrophin überexprimierende Hautfibroblasten die axonale Regeneration fördern (8). Ebenso fördern die Schwann-Zellen das axonale Faserwachstum durch die Expression von Wachstumsfaktoren, Zelladhäsionsmolekülen, Oberflächenintegrinen und extrazellulären Matrixkomponenten (16).
Eingesetzt als verdichtete Schwann-Zellbrücken nach Rückenmarkverletzung fördern diese axonales Wachstum in vivo (181). In Verbindung mit Methylprednisolon (26) oder Wachstumsfaktoren (NT-3, BDNF) multiplizierte sich die Anzahl der regenerierenden, myelinisierten Axone (182). Olfaktorische Gliazellen-(OEG-)Transplantate wurden ebenfalls als Brükkensubstanz in Läsionsdefekte nach Rückenmarkverletzung implantiert und ermöglichen eine anatomisch-morphologisch und neurologisch funktionelle Verbesserung (48, 99, 145). In Verbindung mit der Gabe von Glucocorticoiden konnte eine weitere funktionelle Verbesserung erreicht werden (129).
Olfaktorische Gliazellen können über weite Strecken migrieren, akkumulieren läsional, sezernieren eine Reihe von Wachstumsfaktoren (12) und fördern die Myelinisierung überlebender und auswachsender Axone (3, 48). Eine andere Form der zellulären Überbrückung ist mit Knochenmarkstammzellen gelungen (73), die in Verbänden eine permissive Umgebung für die axonale Aussprossung bilden und sowohl eine neuromorphologisch als auch neurofunktionelle Regeneration bewirken können.
Als Trägersubstanz/Membran für verpflanzte Zellen wurden bislang mit Typ-1-Kollagen, Fibrin, und Neurotrophinen angereicherte Polymere (76), poly[N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide] (PHPMA), Hydrogele (178), Substanzen wie Poly-a-Hydroxysäure (55), Polylactidcoglycolide (150) oder gefriergetrocknetes Alginatgel verwendet.
Darüber hinaus wurden biologisch weitgehend inerte „Brückenträger“ zur Stabilisierung der zellulären Transplantate eingesetzt. Bislang wurden bereits Carbonfäden (91), mit Wachstumsfaktoren imprägnierte Nitrozellulose (75), Kollagenröhrchen (101) und PVC-Röhrchen verwendet (181). Die Brückentransplantate müssen operativ eingebracht werden, was eine Limitierung dieser Methode darstellt, da die Integration von Neuroprothesen in das läsionierte Rückenmark das Risiko einer erneuten Traumatisierung mit nachfolgender Narbenbildung birgt. Dass eine mikrochirurgische Readaptation zentraler axonaler Fasern möglich ist, wurde bereits in einer Studie aus dem Jahr 1981 bestätigt (32).
Diese Pionierarbeit legte die Grundlage für komplexe axonale Rekonstruktionen nach Rückenmarkverletzung, bei der unter Mithilfe von Kittsubstanzen (alphaFGF und Fibrinkleber) ein axonales Wiederaussprossen erreicht wurde (29).
Ursachen für das Fehlen von Substanz mit unzweifelhafter klinischer Wirksamkeit
Neben dem schwierigen Transfer erfolgreicher experimenteller Ergebnisse (176) in die klinische Situation (136) erschweren Probleme bei der Durchführung klinischer Studien ein rasches Fortkommen (56). Im Wesentlichen beruhen diese auf der Heterogenität des Patientenkollektivs mit unterschiedlichem Lähmungsniveau und Lähmungsausmaß (17), sodass vergleichende Studien (zum Beispiel im Sinne von „matched pairs“) in einem sinnvollen Zeitraum kaum durchführbar sind. Darüber hinaus kann die intrinsische nicht ohne Weiteres von der vermeintlich durch Pharmaka induzierten Neuroregeneration unterschieden werden, da es bislang nur lückenhafte Daten über die intrinsische funktionelle Regeneration abhängig vom Verletzungsgrad (ASIA) gibt und damit eine prädiktive Aussage über die mögliche intrinsische Regeneration nur eingeschränkt möglich ist.
Diese Kenntnis der intrinsischen Regeneration ist jedoch wesentlich, um die Wirksamkeit des eingesetzten Pharmakons darzustellen (klinisches Endergebnis minus intrinsischer Beitrag) und um vergleichbare Gruppen zu bilden. Neuere validere Daten sind nunmehr zugänglich (18, 109). Zudem sind die bis vor kurzem zur Verfügung stehenden Scores, wie das ASIA-Protokoll (American Spinal Injury Association) als sensomotorische Klassifikation der Verletzung und der FIM („functional independence measure“, [39]) als funktioneller Score der Beeinträchtigung, insbesondere bei hohem Lähmungsniveau im Halsmarkbereich, nur ungenügend in der Lage, das funktionelle Ergebnis abzubilden, beziehungsweise eine statistische Aussage mangels Reliabilität und ausreichender Sensibilität zuzulassen. Zukünftig werden neue, speziell für querschnittgelähmte Patienten entwickelte und validierte Funktionsscores wie dem SCIM (22, 23) und besonders SCIM II (83) präzisere statistische Analysen erlauben. Die beschriebene Problematik ist auch der Grund für die kontrovers geführte Diskussion bezüglich des Effektes der hochdosierten Gabe von Corticosteroiden in der posttraumatischen Akutphase nach dem NASCIS-2- oder -3-Schema (Acute Spinal Cord Injury Study; [13,14]), da die in den Vereinigten Staaten trotz großer Patientenzahlen durchgeführten Studien einer evidenzbasierten Analyse nicht standhalten (81, 162, 163). Andere Substanzen, wie Naloxon oder GM1-Ganglioside, die eine gewisse Rolle insbesondere in den USA spielen (43, 57), finden in Deutschland aufgrund möglicher Nebenwirkungen keine Anwendung.
Ausblick
Eine Möglichkeit, das axonale Wachstum gerichtet zum ursprünglichen Deafferierungsort zu steuern, ist noch in weiter Ferne (112). Die Tatsache jedoch, dass lediglich zehn Prozent der ursprünglichen Axone notwendig sind (3, 10), um eine wesentliche funktionelle Verbesserung zu erreichen, gibt genauso Anlass zur Hoffnung, wie auch die Tatsache, dass ein wesentlicher Teil der distalen Axonstümpfe noch lange nach Rückenmarkverletzung an der Läsion verbleibt (72). Eine steigende Zahl erfolgreicher Interventionsstudien belegt, dass diese verbliebenen Fasern in der subakuten (Tag 7 nach Rückenmarkverletzung) (98, 137, 166) oder chronischen Läsion (drei Monaten nach Rückenmarkverletzung) (171) auch therapeutisch zugänglich sind und gibt damit den Ausblick auf eine therapeutische Option für Patienten mit lange zurückliegenden chronischen Verletzungen frei. Dass eine späte klinische Erholung nach Rückenmarkverletzung tatsächlich möglich ist, unterstreichen sporadische Fälle funktioneller Erholung (114). Ein genauer, einheitlicher Effektormechanismus ist bislang nicht bekannt.
Um maßgebliche funktionell-neuronale Verbesserungen zu erreichen, ist eine Kombination mehrerer Wirkmechanismen (Grafik 2) anzustreben: die Kombination von neuroprotektiven, neurorestaurativen und neuroregenerativen Ansätzen. Hierfür muss man jedoch deren pleiotrope Wirkmechanismen genauer verstehen, um antagonistische Effekte zu vermeiden (155). Eine effektive Monotherapie im Sinne einer Zauberkugel („magic bullet“) ist vor diesem Hintergrund unwahrscheinlich.
Der Transfer von viel versprechenden experimentellen grundlagenwissenschaftlichen Ergebnissen in klinische Studien geht langsam (112) voran. Dies deutet darauf hin, dass man bei dem Transfer experimenteller Ergebnisse in die humane klinisch therapeutisch verwertbare Studie/Situation sich noch am Beginn einer Lernkurve befindet. Dies wird zusätzlich durch die Speziesunterschiede Ratte/Mensch, wie zum Beispiel bei der glialen Reaktion nach Rückenmarkverletzung, erschwert (142). Es entsteht die Notwendigkeit Expressionsmuster der zu modulierenden Moleküle/Kaskaden an humanen Postmortem-Rückenmarkgewebebanken zu verifizieren. Grundsätzlich ist für die Anpassung erfolgreicher experimenteller Interventionen eine genaue Kenntnis der ablaufenden neuronalen, glialen und immunologischen Reparatur- und Reorganisationsvorgänge im verletzten Rückenmark beim Patienten erforderlich.
Darüber hinaus erscheint es notwendig, aus Fehlern (subtherapeutische Dosierung, unscharfe Zeitfenster, Applikationsmodus) vergangener „Schlaganfall und Hirntrauma-Interventionsstudien“ zu lernen (35, 61, 128) – auch um knapper werdende Ressourcen zu schonen.

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors vorliegt.

Manuskript eingereicht: 21. 7. 2003, revidierte Fassung angenommen: 2. 1. 2004

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 1422–1434 [Heft 20]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit2004 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Dr. rer. nat. Jan M. Schwab
Institut für Hirnforschung
Universitätsklinikum Tübingen
Eberhard-Karls-Universität Tübingen
Calwer Straße 3
72076 Tübingen
E-Mail: jmschwab@med.uni-tuebingen.de

Die Arbeit wurde unter Mitarbeit von Sabine Conrad, Tina Elbert, Ralph Jaeger, Tino Riegger, Simone Mucha und Ingrid Nagel erstellt.

Jan M. Schwab bedankt sich für die Unterstützung der „Wings for Life“-Stiftung
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