ArchivDeutsches Ärzteblatt48/1996Therapie der Psoriasis mit Fumarsäure-Estern

MEDIZIN: Editorial

Therapie der Psoriasis mit Fumarsäure-Estern

Schöpf, Erwin; Augustin, Matthias

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LNSLNS Die Fumarsäure-Ester (FSE) haben bereits ein bemerkenswertes Stück dermato-pharmakologischer Geschichte geschrieben. Die Idee zur Behandlung der Psoriasis mit Fumarsäurepräparaten wurde von dem Chemiker Schweckendiek Ende der 50er Jahre geboren (15). Seine im Eigenversuch entwickelte und offenbar auch erfolgreiche Fumarsäuretherapie wurde in den 60er Jahren von ihm und dem Arzt Dr. Schäfer in größerem Umfang weitergeführt. Beide untersuchten sowohl die Behandlung mit topischen Fumarsäurepräparationen wie auch mit Tabletten. Da die Salze der Fumarsäure bei oraler Applikation kaum resorbiert wurden, entwickelte man verschiedene Ester, von denen später ein Dimethyl- und ein Monoethylester der Fumarsäure in Kombination eingesetzt wurden (16).
Neben positiven Einzelberichten von Patienten über gute Wirksamkeit gab es immer wieder Publikationen über zum Teil schwere Nebenwirkungen, besonders an den Nieren (5, 14, 6, 4, 17, 7). Diese Nebenwirkungen traten sowohl bei topischer als auch bei systemischer Behandlung auf, so daß die Fumarsäure-Präparate in der Dermatologie nur vereinzelt unter Vorbehalten eingesetzt wurden, zumal bislang kaum kontrollierte Daten zur Toxikologie und Wirksamkeit der Fumarsäureester vorlagen.


Wirksamkeit
Dr. Schäfer wie auch einzelne "alternativ" behandelnde Ärzte hingegen führten die Therapie weiter, ergänzt um eine spezifische "Psoriasis-Diät" nach Schäfer. Aufgrund positiver Patientenberichte griff Altmeyer in Bochum die Behandlungsidee wieder auf und konzipierte Ende der 80er Jahre eine systematische Untersuchung in Form einer offenen multizentrischen Phase-III-Prüfung mit einem Kombinationspräparat. Parallel dazu befaßten sich auch mehrere holländische Arbeitsgruppen mit der klinischen Wirksamkeit: Bayard (3) und Nieboer (10) fanden in offenen Pilotstudien erstmals gute Ansprechraten, die sich in randomisierten (11) oder randomisiert-plazebokontrollierten (12) Studien signifikant bestätigten. Von Interesse war in den Studien von Nieboer (11) und Kolbach (8) auch die Erkenntnis, daß die Behandlung der Psoriasis mit dem Dimethylester der Fumarsäure als Monopräparat ebenso wirksam oder in der Langzeitbehandlung sogar noch wirksamer war als eine Kombinationsbehandlung aus Dimethyl- und Monoethylestern der Fumarsäure. Es war schließlich Altmeyer (1), der in einer randomisierten, doppelblinden plazebokontrollierten Studie an 100 Patienten methodisch einwandfrei zeigen konnte, daß die Behandlung der Psoriasis mit Fumarsäure-Estern eine therapeutische Wirksamkeit hat. Inzwischen sind auch die Effekte der FSE auf Immunzellen untersucht worden (13, 9, 2), wobei die genauen Wirkmechanismen in vivo nach wie vor unklar sind.


Nebenwirkungen
Alle genannten klinischen Studien wurden als systemische Therapien durchgeführt. Sie gingen ausnahmslos mit häufigen Nebenwirkungen einher, vor allem Flush, Übelkeit und Diarrhö, die meist dosisabhängig und stets reversibel waren. Im Blut fanden sich gehäuft Eosinophilien und Lymphopenien. Schwere klinische Nebenwirkungen, insbesondere nephrotoxische Effekte, traten bei den insgesamt über 300 Patienten der publizierten Studie nicht auf.
Allerdings fanden Wokalek et al. bei zahlreichen Patienten temporäre tubuläre Proteinurien in der DiscElektrophorese, welche offenbar von Dosis und Einnahmedauer des Fumaderms unabhängig waren (Wokalek, persönliche Mitteilungen, 1996). In der Zwischenzeit war – nicht zuletzt aufgrund des Drucks von Patienten und Selbsthilfeorganisationen – ein Zulassungsverfahren für das Kombinationspräparat beim Bundesgesundheitsamt beantragt worden. Ende 1994 wurde dem Präparat mit den Bestandteilen Dimethylfumarat, Monoethylfumarat-Ca-Salz sowie zwei weiteren Monoethylfumarat-Salzen die Zulassung erteilt. Dies stellt ein gewisses Kuriosum dar, war doch seitens des BGA bislang die These vertreten worden, daß derartige Kombinationspräparate – wenn überhaupt – nur nach Einzelprüfungen ihrer Bestandteile zuzulassen seien.


Resümierende Feststellungen
Zusammenfassend läßt sich aufgrund der vorliegenden Literatur wie auch aus eigener klinischer Erfahrung an etwa 120 Patienten feststellen:
¿ Die orale Therapie der Psoriasis vulgaris mit Fumarsäure-Estern hat sich in mehreren kontrollierten Studien als wirksam erwiesen.
À Ein beträchtlicher Teil der behandelten Patienten reagiert mit Nebenwirkungen, insbesondere Flush, GITSymptomen und Kopfschmerzen. Diese treten meist temporär auf, sind jedoch gelegentlich auch Grund für einen Therapieabbruch. Trotz temporärer Nebenwirkungen und kontroverser öffentlicher Diskussion sind jedoch viele Patienten zur Therapie mit FSE motivierbar.
Á Schwere Nebenwirkungen traten in den publizierten klinischen Therapiestudien nicht auf, werden jedoch kasuistisch berichtet.
 Eine Indikation zur Behandlung mit FSE kann gestellt werden bei mittleren bis schweren Formen von chronisch-stationärer, pustulöser, kleinfleckiger oder erythrodermischer Psoriasis, die auf eine externe Therapie nicht ausreichend angesprochen haben.
à Anders als vielfach angenommen, handelt es sich bei den Fumarsäure-Estern keineswegs um harmlose Naturheilpräparate, sondern um hochwirksame Substanzen mit offenbar zytostatischen Effekten. Die Therapie sollte daher dem erfahrenen Facharzt vorbehalten bleiben. Von der topischen Applikation der Fumarsäure sollte wegen der schlecht steuerbaren Resorption abgesehen werden.
Ä Die orale Behandlung erfordert ein regelmäßiges Monitoring, insbesondere des Differentialblutbildes, der Leber- und Nierenwerte sowie der Proteinausscheidung im Urin.
Å Weitere klinische wie auch experimentelle Prüfungen der Substanzen sind unbedingt erforderlich, die Entwicklung einer Monosubstanz ist anzustreben.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-3182–3184
[Heft 48]


Literatur
1. Altmeyer PJ, Matthes U, Pawiak F, Hoffmann K, Frosch PJ: Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 977–81
2. Bacharach-Buhles M, Pawiak FM, Matthes U, Josh RK, Altmeyer P: Fumaric acid esters (FAEs) suppress CD 15- and ODP 4-positive cells in psoriasis. Acta Derm Venerol (Stockh.): Suppl. 1994; 186: 79–82
3. Bayard W, Hunziker T, Krebs A, Speiser P, Joshi R: Perorale Langzeitbehandlung der Psoriasis mit Fumarsäurederivaten. Hautarzt 1987; 38: 279–285.
4. Dalhoff K, Farber P, Arnoldt H, Sack K, Strubelt O: Acute kidney failure psoriasis therapy with fumaric acid derivates. Dt Med Wochenschr 1990; 115 (26): 1014–7
5. Dubiel W, Happfe R: Behandlungsversuch mit Fumarsäuremonoethylester bei Psoriasis vulgaris. Z Haut Geschlechtskr 1972; 47 (13): 545–50
6. Dücker P, Pfeiff B: Zwei Fälle von Nebenwirkungen einer Fumarsäureester-Lokaltherapie. Z Hautkr 1990; 65 (8): 734–736
7. Fliegner L, Spiegel P: Osteomalazie als offenbar seltene Nebenwirkung der oralen Fumarsäuretherapie. Hautarzt 1992; 43: 554–560
8. Kolbach DN, Nieboer C: Fumaric acid therapy in psoriasis: results and side effects of 2 years of treatment. Dermatology 1992; 769–771
9. Nibbering PH, Thio B, Zomerdijk TPL, Bezemer C, Roderick L, van Furth R: Effects of monomethylfumarate on human granulocytes. J Invest Dermatol 1993; 101: 37–42
10. Nieboer C, de Hoop D, van Loenen AC, Langendijk PN, van Dijk E: Systemic therapy with fumaric acid derivates: new possibilities in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1989; 20 (4): 601–8
11. Nieboer C, de Hoop D, Langendijk PNJ, van Loenen AC, Gubbels J: Fumaric acid therapy in psoriasis: a double-blind comparison between fumaric acid compound therapy and monotherapy with dimethylfumaric acid ester. Dermatologica 1990; 181: 33–37
12. Nugteren-Huying WM, van der Schroeff JG, Hermans J, Suumond D.: Fumaric acid therapy for psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Acad Dermatol 1990; 22 (2): 311–2
13. Petres J, Kalkhoff KW, Baron D, Geiger R, Kunick I: Der Einfluß von Fumarsäuremonoäthylester auf die Nuklein- und Proteinsynthese PHA-stimulierter menschlicher Lymphozyten. Arch Derm Forsch 1975; 251: 295–300
14. Roodnat, Christaans, Nugteren et al.: Acute kidney insufficiency in the treatment of psoriasis using fumaric esters. J Suisse Med 1989; 19 (23): 826–30
15. Schweckendiek W: Heilung von Psoriasis vulgaris. Med Msch 1959; 13: 103–104
16. Schweckendiek W: Behandlung von Psoriasis vulgaris mit lipoidlöslichen Fumarsäureverbindungen. Medizin heute 1966; 15: 219–220
17. Stühlinger W, Innerebner M, Aberer W: Nephrotoxische Wirkung einer Therapie mit Fumarsäureestern bei Psoriasis. Dt Med Wochenschr 1990; 115 (45): 1712–5


Anschrift der Verfasser:
Prof. Dr. med. Erwin Schöpf
Dr. med. Matthias Augustin
Universitäts-Hautklinik
Hauptstraße 7
79104 Freiburg im Breisgau

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