MEDIZIN: Die Übersicht
Fumarate zur Behandlung der Psoriasis
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Seit August 1994 sind Fumarate in Deutschland zur Therapie von schweren Psoriasisformen durch das
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zugelassen. Da die derzeitigen Lehrbücher diesen
Wirkstoff nicht oder nur sehr kurz erwähnen, sollen die derzeitigen Kenntnisse über die Pharmakologie,
Wirksamkeit und die Nebenwirkungen dieser Verbindungen hier dargestellt werden.
Über eine therapeutische Wirksamkeit von Fumarsäure bei Psoriasis wurde erstmals 1959 von dem Chemiker
Dr. Schweckendiek berichtet, der bei dieser Erkrankung einen "Fumarsäure-Mangel" postulierte und in
Selbstversuchen durch tägliche Einnahme von Fumarsäure eine wesentliche Besserung seiner Psoriasis erzielen
konnte (20). Darauf aufbauend, entwickelte Schäfer (19) ein standardisiertes Behandlungsschema mit
Fumarsäure-Estern, das neben einer entsprechenden Diät eine orale und topische "Fumarsäurebehandlung"
umfaßt.
Aus pharmakologischer Sicht ist grundsätzlich zwischen der reinen Fumarsäure und deren Ester zu
unterscheiden.
Im Gegensatz zu reiner Fumarsäure, die nach heutigen Erkenntnissen im Darm nicht resorbiert wird und damit
vollkommen unwirksam ist, sind der Dimethylester und der Monoethylhydrogenester aufgrund ihrer Lipophilie
resorbierbar und damit systemisch wirksam.
In den letzten Jahren konnte anhand von mehreren, zum Teil plazebokontrollierten Doppelblind-Studien die
Wirksamkeit von Fumarsäure-Estern bei der Behandlung der Psoriasis vulgaris eindeutig bestätigt werden (1,
11, 12, 13, 14). Viel mehr als die Wirksamkeit stehen die Nebenwirkungen einer Fumarsäuretherapie im
Kreuzfeuer der Diskussion. So haben insbesondere Einzelfallbeschreibungen über nephrotoxische
Nebenwirkungen bei kombinierter oraler und topischer Fumarsäurebehandlung zu einer gleichbleibend
kritischen Haltung vieler Ärzte bei der Verordnung dieser Präparate geführt.
Pharmakologie
Die Fumarsäure (C4H4O4) ist eine ungesättigte, aliphatische Dicarbonsäure. Sie zählt zu den Fruchtsäuren und
kommt natürlicherweise in zahlreichen Pflanzen vor (zum Beispiel im Erdrauch, Fumaria officinalis, von daher
Ableitung des Namens Fumarsäure). In tierischen und menschlichen Zellen liegt sie als ein Metabolit des
Zitratzyklus vor; daneben entsteht sie als Nebenprodukt im Harnstoffzyklus sowie beim Abbau von
Phenylalanin und Tyrosin. Die Konzentrationen der Fumarsäure im menschlichen Organismus schwanken
zwischen 1 und 10 µmol/kg Feuchtgewicht. Dies bedeutet, daß ein menschlicher Organismus von 80 kg
zwischen 8 und 80 g Fumarsäure enthält (17). Sie wird im menschlichen Urin in täglichen Mengen zwischen 0
und 70 µg/kg Körpergewicht (KG) ausgeschieden. Außerhalb der Medizin findet die Fumarsäure unter
anderem als Geschmacksstoff, Ansäuerungsmittel und Antioxydans in der Lebensmittelindustrie Verwendung.
Dabei beträgt der ADI-(Acceptable daily intake-) -Wert 0 bis 6 mg/kg KG; dies entspricht einer bedenkenlos
einzunehmenden Tagesdosis von 0,42 g/Tag bei 70 kg Körpergewicht (17). In der Tierernährung wird
Fumarsäure als zweiprozentiger Futterzusatz verwendet, da sie durch Ansäuerung die Verdaulichkeit aller
Rohstoffe und damit die Ausnutzung der Nahrung verbessert und außerdem zu einer Reduktion der
Keimzahlen im Gastrointestinaltrakt führt. Aufgrund einer besseren Lipidlöslichkeit und Wirksamkeit werden
heute zur Behandlung der Psoriasis insbesondere Fumarsäure-Ester und deren Salze angewendet. So enthalten
die in Deutschland zugelassenen Präparate Fumaderm® initial beziehungsweise Fumaderm®
Fumarsäuredimethylester (30 mg beziehungsweise 120 mg/Dragée) sowie das Kalziumsalz (67 mg
beziehungsweise 87 mg/Dragée), das Magnesiumsalz (5 mg/Dragée) und das Zinksalz (3 mg/Dragée) des
Fumarsäuremonoäthylesters.
Wirkmechanismus
Der therapeutische Wirkungsmechanismus der in der Psoriasistherapie eingesetzten Fumarsäurederivate ist bis
heute weitgehend unbekannt. Schweckendiek (20) und Schäfer (19) machten einen Fumarsäuremangel bei der
Psoriasis, hervorgerufen durch eine Stoffwechselstörung im Zitratzyklus, für die antipsoriatische Wirkung der
Fumarsäurederivate verantwortlich. Bis heute ist es aber nicht gelungen, ein eventuell vorhandenes
Fumarsäuredefizit im menschlichen Organismus von Psoriatikern nachzuweisen. Raab (17) stellte als
vermutete Wirkungsmechanismen eine Besserung der Verdauung und einen antimikrobiellen Effekt durch
Ansäuerung zur Diskussion, eine wenig wahrscheinliche Hypothese. Eine in Tierexperimenten nachgewiesene
tumorhemmende Wirkung von Fumarsäure war nicht, wie anfangs vermutet, zytostatischer Natur, sondern auf
den Ansäuerungseffekt der Fumarsäure zurückzuführen (17). Dagegen konnte Fumarsäuremonoäthylester in
Phytohämagglutinin-stimulierten menschlichen Lymphozyten den Einbau von Thymidin und Uridin in
Nukleinsäuren beziehungsweise von Alanin und Leuzin in Proteine hemmen (16). Thio (23) fand bei In-vitroUntersuchungen eine Proliferationshemmung der Keratinozyten durch Fumarate, wahrscheinlich hervorgerufen
durch einen Anstieg der intrazellulären Ca2+ und c-AMP-Konzentration. Außerdem führen Dimethylfumarate
in vitro zu einer verminderten Ausbildung von interzellulären Adhäsionsmolekülen bei kultivierten
Keratinozyten (21). Bacharach-Buhles (4) konnte nach systemischer Verabreichung von Fumarsäure-Estern
eine Reduktion der CD-15-positiven Zellen (neutrophile Granulozyten) und nachfolgend der T-Helfer-Zellen in
Epidermis und Korium nachweisen, ein Befund, der im Sinne eines immunsuppressiven Effektes interpretiert
werden kann und der auch bei anderen potenten, antipsoriatisch wirksamen Immunsuppressiva (zum Beispiel
Ciclosporin A) zu beobachten ist. Neuere flowzytometrische Untersuchungen (3) des peripheren Blutes
bestätigen, daß parallel zur klinischen Wirkung der Fumarate eine kontinuierliche Suppression sowohl der T-
als auch der B-Lymphozyten nachweisbar war. Es resultierten Zellzahlen, die sich bei den Helferzellen (CD4)
bis auf 100 pro µl Blut und bei den Suppressorzellen (CD8) bis auf 40 pro µl Blut reduzierten. Unverändert
blieb bei diesen Untersuchungen die Fraktion der natürlichen Killerzellen.
Dosierung und Wirksamkeit
Als Besonderheit bei der oralen Applikation der Fumarsäurederivate ist eine einschleichende Dosierung zu
beachten. Hierdurch wird eine bessere Toleranz im Magen-Darm-Trakt erzielt (1). Nach Abklingen der
klinischen Erscheinungen wird der Patient auf eine Erhaltungsdosis eingestellt. Diese ist individuell sehr
verschieden und schwankt zwischen 0,215 g/Tag und 1,290 g/Tag. Gegebenenfalls sind Auslaßversuche
angezeigt, um die Akuität der Psoriasis und damit die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung zu
überprüfen.
Die gute antipsoriatische Wirksamkeit von Fumarsäurederivaten konnte in den letzten Jahren anhand von
mehreren, zum Teil plazebokontrollierten, doppelblind angelegten Studien eindeutig belegt werden (5, 7, 12,
13, 14). So zeigte eine eigene Multizenterstudie mit insgesamt 100 Psoriatikern in 53 Prozent der Fälle eine
komplette Remission oder deutliche Verbesserung des Hautbefundes (70- bis 100prozentige Abheilung) nach
alleiniger Behandlung mit Fumarsäure-Estern über 16 Wochen (1). In einer zweiten, offenen Langzeitstudie
mit insgesamt 83 Psoriasis-Patienten fand sich nach 12 Behandlungsmonaten eine Reduktion des PASI-Indexes
auf ein Sechstel des Ausgangswertes (2). Dabei setzte die klinisch erfaßbare Wirksamkeit des Präparates nach
einer Initialphase von etwa zwei bis vier Wochen ein.
Besonders gute Effekte haben Fumarsäurederivate bei der chronischen Plaque-Psoriasis. Aber auch lokalisierte
oder generalisierte exsudative Psoriasisformen wie die Psoriasis pustulosa generalisata und die Pustulosis
palmaris et plantaris sprechen gut auf Fumarate an (1, 15). Eine hohe Wirksamkeit wird auch bei
therapieresistenter Psoriasis capitis sowie bei psoriatischer Nagelbeteiligung beobachtet (2). Besserungen der
psoriatischen Arthropathie finden sich bei etwa 25 Prozent der Patienten. Nach Absetzen des Medikamentes
werden innerhalb von Wochen bis Monaten Rezidive beobachtet.
Nebenwirkungen
An Nebenwirkungen einer Therapie mit Fumarsäurederivaten finden sich bei etwa 75 Prozent der Patienten
insbesondere flushartige Sensationen und Hitzegefühl (etwa einhalb bis 6 Stunden nach Tabletteneinnahme mit
Persistenz für Minuten bis zu einer halben Stunde) sowie gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit,
Diarrhöen und Magenkrämpfe (1, 2, 12, 13, 14). Diese Symptome lassen in der Regel mit Dauer der Therapie
deutlich nach, führen aber in ungefähr 20 Prozent zum Therapieabbruch. In seltenen Fällen kann es zu
Schäden des tubulären Nierensystems mit Proteinurie und Kreatininanstieg kommen. Auch wenn diese in den
vorliegenden (Einzelfall-)berichten (6, 18, 22) meist auf Überdosierungen infolge kombinierter oraler und
topischer Fumarsäuretherapie zurückzuführen sind, gilt eine Schädigung der Nieren dennoch als
schwerwiegendste Nebenwirkung dieser Behandlung. Kasuistisch beschrieben wurde auch die Entwicklung
einer reversiblen Osteomalazie aufgrund einer Fumarsäure-induzierten Störung des renalen Tubulussystems
(9). Leichte Leukopenien und mäßige bis deutliche Lymphopenien sind regelmäßige Begleiterscheinungen der
Therapie, nicht ganz selten sind Eosinophilien zu beobachten, die allerdings nur in wenigen Fällen zum
Therapieabbruch geführt haben (1, 2, 14).
Laboruntersuchungen mit Kontrolle von Blutbild, Leber- und Nierenwerten sowie des Urinstatus sollten alle
vier Wochen erfolgen. Obwohl tierexperimentelle Untersuchungen keine Anhaltspunkte für eine teratogene
Wirkung ergaben, dürfen Fumarate nicht in der Schwangerschaft und Stillzeit gegeben werden. Weitere
Kontraindikationen sind schwere gastrointestinale Erkrankungen wie Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni sowie
schwere Leber- und alle Nierenerkrankungen.
Von einer gleichzeitigen topischen Behandlung mit Fumarsäurederivaten ist strikt abzuraten, da aufgrund der
geringen Molekülgröße mit einer nicht kalkulierbaren Resorption und damit Überdosierung zu rechnen ist.
Zudem wurden kontaktallergische Reaktionen mit Kreislaufsymptomatik nach lokaler Fumarsäurebehandlung
beschrieben (8, 10).
Gesamtbeurteilung
Seit einigen Jahren stehen inbesondere durch die Erweiterung des Spektrums der Systemantipsoriatika neue,
wirksame Alternativen zur Behandlung schwerer Psoriasisformen zur Verfügung. Die Indikation für
antipsoriatische Systemtherapeutika ist für solche Formen der Psoriasis zu stellen, die mittels einer
Externtherapie nicht ausreichend effizient therapierbar sind. Dieses Postulat trifft vor allem für die permanent
schiebende, chronisch aktive Psoriasis zu. Bei den antipsoriatisch wirksamen Systemtherapeutika sind neben
den Retinoiden Pharmaka mit partiell beziehungsweise ausschließlich immunsuppressivem Wirkspektrum wie
Kortikosteroide, Methotrexat und Ciclosporin A zu nennen (Tabelle).
Sowohl die Ergebnisse anderer Untersuchungsgruppen als auch unsere eigenen Ergebnisse und Erfahrungen
zeigen, daß auch Fumarsäurederivate unzweifelhaft antipsoriatisch wirksam sind: Es gilt, ihre Wirkweise und
ihr Nebenwirkungsspektrum wie auch bei den anderen antipsoriatischen Systemtherapeutika genau zu kennen
und angemessen beurteilen zu können. Grundsätzlich sollten antipsoriatische Systemtherapeutika Ärzten
vorbehalten sein, die einschlägige und ausreichende Erfahrungen im Umgang mit dieser Präparategruppe und
ihrer Indikationsstellung haben.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-3194–3196
[Heft 48]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck,
anzufordern über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Peter Altmeyer
Dermatologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
Gudrunstraße 56 44791 Bochum
1. | Altmeyer P, Matthes U, Pawlak F, Hoffmann K, Frosch PJ, Ruppert P, Wassilew SW, Horn T, Kreysel HW, Lutz G, Barth J, Rietzschel I, Joshi RK: Anti-psoriatic effect of fumaric acid derivatives: Results of a multicenter double-blind study in 100 patients. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 977-981 |
2. | Altmeyer P, Hartwig R, Matthes U: Das Wirkungs- und Sicherheitsprofil von Fumarsäureestern in der oralen Langzeittherapie bei schwerer therapieresistenter Psoriasis vulgaris - Eine Untersuchung an 83 Patienten. Hautarzt 1996, in press |
3. | Altmeyer P, Höxtermann S, Auer T: Verlaufsbeobachtungen der Lymphozytensubpopulationen bei Psoriasis- Patienten unter oraler Therapie mit Fumaraten. Akt Dermatol 1996, in press |
4. | Bacharach-Buhles M, Pawlak FM, Matthes U, Joshi RK, Altmeyer P: Fumaric acid esters (FAEs) suppress CD 15- and ODP 4-positive cells in Psoriasis. Acta dermatol venereol (Stockh.) 1994; Suppl. 186: 79-82 |
5. | Bayard W, Hunziker T, Krebs A, Speiser P, Joshi R: Perorale Langzeitbehandlung der Psoriasis mit Fumarsäurederivaten. Hautarzt 1987; 38: 279-285. |
6. | Dalhoff K, Faerber P, Arnholdt H, Sack K, Strubelt O: Akutes Nierenversagen unter Psoriasistherapie mit Fumarsäurederivaten. Dtsch med Wschr 1990; 115: 1014-1017 |
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