ArchivDeutsches Ärzteblatt48/1996Fumarate zur Behandlung der Psoriasis

MEDIZIN: Die Übersicht

Fumarate zur Behandlung der Psoriasis

Dtsch Arztebl 1996; 93(48): A-3194 / B-2705 / C-2512

Altmeyer, Peter; Nüchel, Claus-Michael

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LNSLNS Mit einer Prävalenz von zwei bis drei Prozent in der Allgemeinbevölkerung gehört die Psoriasis zu den häufigsten Dermatosen. Große Fortschritte in der Behandlung insbesondere von schweren Krankheitsformen wurden in den letzten Jahren durch die Erweiterung des Spektrums der Systemantipsoriatika erzielt. Hierzu zählen auch die seit 1959 bekannten Fumarate, die erst nach jahrelanger heftiger und kontroverser Diskussion im August 1994 in Deutschland zugelassen wurden. Ihre Pharmakologie, Wirksamkeit und Nebenwirkungen werden nachfolgend dargestellt.


Seit August 1994 sind Fumarate in Deutschland zur Therapie von schweren Psoriasisformen durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zugelassen. Da die derzeitigen Lehrbücher diesen Wirkstoff nicht oder nur sehr kurz erwähnen, sollen die derzeitigen Kenntnisse über die Pharmakologie, Wirksamkeit und die Nebenwirkungen dieser Verbindungen hier dargestellt werden.
Über eine therapeutische Wirksamkeit von Fumarsäure bei Psoriasis wurde erstmals 1959 von dem Chemiker Dr. Schweckendiek berichtet, der bei dieser Erkrankung einen "Fumarsäure-Mangel" postulierte und in Selbstversuchen durch tägliche Einnahme von Fumarsäure eine wesentliche Besserung seiner Psoriasis erzielen konnte (20). Darauf aufbauend, entwickelte Schäfer (19) ein standardisiertes Behandlungsschema mit Fumarsäure-Estern, das neben einer entsprechenden Diät eine orale und topische "Fumarsäurebehandlung" umfaßt.
Aus pharmakologischer Sicht ist grundsätzlich zwischen der reinen Fumarsäure und deren Ester zu unterscheiden. Im Gegensatz zu reiner Fumarsäure, die nach heutigen Erkenntnissen im Darm nicht resorbiert wird und damit vollkommen unwirksam ist, sind der Dimethylester und der Monoethylhydrogenester aufgrund ihrer Lipophilie resorbierbar und damit systemisch wirksam.
In den letzten Jahren konnte anhand von mehreren, zum Teil plazebokontrollierten Doppelblind-Studien die Wirksamkeit von Fumarsäure-Estern bei der Behandlung der Psoriasis vulgaris eindeutig bestätigt werden (1, 11, 12, 13, 14). Viel mehr als die Wirksamkeit stehen die Nebenwirkungen einer Fumarsäuretherapie im Kreuzfeuer der Diskussion. So haben insbesondere Einzelfallbeschreibungen über nephrotoxische Nebenwirkungen bei kombinierter oraler und topischer Fumarsäurebehandlung zu einer gleichbleibend kritischen Haltung vieler Ärzte bei der Verordnung dieser Präparate geführt.


Pharmakologie
Die Fumarsäure (C4H4O4) ist eine ungesättigte, aliphatische Dicarbonsäure. Sie zählt zu den Fruchtsäuren und kommt natürlicherweise in zahlreichen Pflanzen vor (zum Beispiel im Erdrauch, Fumaria officinalis, von daher Ableitung des Namens Fumarsäure). In tierischen und menschlichen Zellen liegt sie als ein Metabolit des Zitratzyklus vor; daneben entsteht sie als Nebenprodukt im Harnstoffzyklus sowie beim Abbau von Phenylalanin und Tyrosin. Die Konzentrationen der Fumarsäure im menschlichen Organismus schwanken zwischen 1 und 10 µmol/kg Feuchtgewicht. Dies bedeutet, daß ein menschlicher Organismus von 80 kg zwischen 8 und 80 g Fumarsäure enthält (17). Sie wird im menschlichen Urin in täglichen Mengen zwischen 0 und 70 µg/kg Körpergewicht (KG) ausgeschieden. Außerhalb der Medizin findet die Fumarsäure unter anderem als Geschmacksstoff, Ansäuerungsmittel und Antioxydans in der Lebensmittelindustrie Verwendung. Dabei beträgt der ADI-(Acceptable daily intake-) -Wert 0 bis 6 mg/kg KG; dies entspricht einer bedenkenlos einzunehmenden Tagesdosis von 0,42 g/Tag bei 70 kg Körpergewicht (17). In der Tierernährung wird Fumarsäure als zweiprozentiger Futterzusatz verwendet, da sie durch Ansäuerung die Verdaulichkeit aller Rohstoffe und damit die Ausnutzung der Nahrung verbessert und außerdem zu einer Reduktion der Keimzahlen im Gastrointestinaltrakt führt. Aufgrund einer besseren Lipidlöslichkeit und Wirksamkeit werden heute zur Behandlung der Psoriasis insbesondere Fumarsäure-Ester und deren Salze angewendet. So enthalten die in Deutschland zugelassenen Präparate Fumaderm® initial beziehungsweise Fumaderm® Fumarsäuredimethylester (30 mg beziehungsweise 120 mg/Dragée) sowie das Kalziumsalz (67 mg beziehungsweise 87 mg/Dragée), das Magnesiumsalz (5 mg/Dragée) und das Zinksalz (3 mg/Dragée) des Fumarsäuremonoäthylesters.


Wirkmechanismus
Der therapeutische Wirkungsmechanismus der in der Psoriasistherapie eingesetzten Fumarsäurederivate ist bis heute weitgehend unbekannt. Schweckendiek (20) und Schäfer (19) machten einen Fumarsäuremangel bei der Psoriasis, hervorgerufen durch eine Stoffwechselstörung im Zitratzyklus, für die antipsoriatische Wirkung der Fumarsäurederivate verantwortlich. Bis heute ist es aber nicht gelungen, ein eventuell vorhandenes Fumarsäuredefizit im menschlichen Organismus von Psoriatikern nachzuweisen. Raab (17) stellte als vermutete Wirkungsmechanismen eine Besserung der Verdauung und einen antimikrobiellen Effekt durch Ansäuerung zur Diskussion, eine wenig wahrscheinliche Hypothese. Eine in Tierexperimenten nachgewiesene tumorhemmende Wirkung von Fumarsäure war nicht, wie anfangs vermutet, zytostatischer Natur, sondern auf den Ansäuerungseffekt der Fumarsäure zurückzuführen (17). Dagegen konnte Fumarsäuremonoäthylester in Phytohämagglutinin-stimulierten menschlichen Lymphozyten den Einbau von Thymidin und Uridin in Nukleinsäuren beziehungsweise von Alanin und Leuzin in Proteine hemmen (16). Thio (23) fand bei In-vitroUntersuchungen eine Proliferationshemmung der Keratinozyten durch Fumarate, wahrscheinlich hervorgerufen durch einen Anstieg der intrazellulären Ca2+ und c-AMP-Konzentration. Außerdem führen Dimethylfumarate in vitro zu einer verminderten Ausbildung von interzellulären Adhäsionsmolekülen bei kultivierten Keratinozyten (21). Bacharach-Buhles (4) konnte nach systemischer Verabreichung von Fumarsäure-Estern eine Reduktion der CD-15-positiven Zellen (neutrophile Granulozyten) und nachfolgend der T-Helfer-Zellen in Epidermis und Korium nachweisen, ein Befund, der im Sinne eines immunsuppressiven Effektes interpretiert werden kann und der auch bei anderen potenten, antipsoriatisch wirksamen Immunsuppressiva (zum Beispiel Ciclosporin A) zu beobachten ist. Neuere flowzytometrische Untersuchungen (3) des peripheren Blutes bestätigen, daß parallel zur klinischen Wirkung der Fumarate eine kontinuierliche Suppression sowohl der T- als auch der B-Lymphozyten nachweisbar war. Es resultierten Zellzahlen, die sich bei den Helferzellen (CD4) bis auf 100 pro µl Blut und bei den Suppressorzellen (CD8) bis auf 40 pro µl Blut reduzierten. Unverändert blieb bei diesen Untersuchungen die Fraktion der natürlichen Killerzellen.


Dosierung und Wirksamkeit
Als Besonderheit bei der oralen Applikation der Fumarsäurederivate ist eine einschleichende Dosierung zu beachten. Hierdurch wird eine bessere Toleranz im Magen-Darm-Trakt erzielt (1). Nach Abklingen der klinischen Erscheinungen wird der Patient auf eine Erhaltungsdosis eingestellt. Diese ist individuell sehr verschieden und schwankt zwischen 0,215 g/Tag und 1,290 g/Tag. Gegebenenfalls sind Auslaßversuche angezeigt, um die Akuität der Psoriasis und damit die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung zu überprüfen.
Die gute antipsoriatische Wirksamkeit von Fumarsäurederivaten konnte in den letzten Jahren anhand von mehreren, zum Teil plazebokontrollierten, doppelblind angelegten Studien eindeutig belegt werden (5, 7, 12, 13, 14). So zeigte eine eigene Multizenterstudie mit insgesamt 100 Psoriatikern in 53 Prozent der Fälle eine komplette Remission oder deutliche Verbesserung des Hautbefundes (70- bis 100prozentige Abheilung) nach alleiniger Behandlung mit Fumarsäure-Estern über 16 Wochen (1). In einer zweiten, offenen Langzeitstudie mit insgesamt 83 Psoriasis-Patienten fand sich nach 12 Behandlungsmonaten eine Reduktion des PASI-Indexes auf ein Sechstel des Ausgangswertes (2). Dabei setzte die klinisch erfaßbare Wirksamkeit des Präparates nach einer Initialphase von etwa zwei bis vier Wochen ein.
Besonders gute Effekte haben Fumarsäurederivate bei der chronischen Plaque-Psoriasis. Aber auch lokalisierte oder generalisierte exsudative Psoriasisformen wie die Psoriasis pustulosa generalisata und die Pustulosis palmaris et plantaris sprechen gut auf Fumarate an (1, 15). Eine hohe Wirksamkeit wird auch bei therapieresistenter Psoriasis capitis sowie bei psoriatischer Nagelbeteiligung beobachtet (2). Besserungen der psoriatischen Arthropathie finden sich bei etwa 25 Prozent der Patienten. Nach Absetzen des Medikamentes werden innerhalb von Wochen bis Monaten Rezidive beobachtet.


Nebenwirkungen
An Nebenwirkungen einer Therapie mit Fumarsäurederivaten finden sich bei etwa 75 Prozent der Patienten insbesondere flushartige Sensationen und Hitzegefühl (etwa einhalb bis 6 Stunden nach Tabletteneinnahme mit Persistenz für Minuten bis zu einer halben Stunde) sowie gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Diarrhöen und Magenkrämpfe (1, 2, 12, 13, 14). Diese Symptome lassen in der Regel mit Dauer der Therapie deutlich nach, führen aber in ungefähr 20 Prozent zum Therapieabbruch. In seltenen Fällen kann es zu Schäden des tubulären Nierensystems mit Proteinurie und Kreatininanstieg kommen. Auch wenn diese in den vorliegenden (Einzelfall-)berichten (6, 18, 22) meist auf Überdosierungen infolge kombinierter oraler und topischer Fumarsäuretherapie zurückzuführen sind, gilt eine Schädigung der Nieren dennoch als schwerwiegendste Nebenwirkung dieser Behandlung. Kasuistisch beschrieben wurde auch die Entwicklung einer reversiblen Osteomalazie aufgrund einer Fumarsäure-induzierten Störung des renalen Tubulussystems (9). Leichte Leukopenien und mäßige bis deutliche Lymphopenien sind regelmäßige Begleiterscheinungen der Therapie, nicht ganz selten sind Eosinophilien zu beobachten, die allerdings nur in wenigen Fällen zum Therapieabbruch geführt haben (1, 2, 14).
Laboruntersuchungen mit Kontrolle von Blutbild, Leber- und Nierenwerten sowie des Urinstatus sollten alle vier Wochen erfolgen. Obwohl tierexperimentelle Untersuchungen keine Anhaltspunkte für eine teratogene Wirkung ergaben, dürfen Fumarate nicht in der Schwangerschaft und Stillzeit gegeben werden. Weitere Kontraindikationen sind schwere gastrointestinale Erkrankungen wie Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni sowie schwere Leber- und alle Nierenerkrankungen.
Von einer gleichzeitigen topischen Behandlung mit Fumarsäurederivaten ist strikt abzuraten, da aufgrund der geringen Molekülgröße mit einer nicht kalkulierbaren Resorption und damit Überdosierung zu rechnen ist. Zudem wurden kontaktallergische Reaktionen mit Kreislaufsymptomatik nach lokaler Fumarsäurebehandlung beschrieben (8, 10).


Gesamtbeurteilung
Seit einigen Jahren stehen inbesondere durch die Erweiterung des Spektrums der Systemantipsoriatika neue, wirksame Alternativen zur Behandlung schwerer Psoriasisformen zur Verfügung. Die Indikation für antipsoriatische Systemtherapeutika ist für solche Formen der Psoriasis zu stellen, die mittels einer Externtherapie nicht ausreichend effizient therapierbar sind. Dieses Postulat trifft vor allem für die permanent schiebende, chronisch aktive Psoriasis zu. Bei den antipsoriatisch wirksamen Systemtherapeutika sind neben den Retinoiden Pharmaka mit partiell beziehungsweise ausschließlich immunsuppressivem Wirkspektrum wie Kortikosteroide, Methotrexat und Ciclosporin A zu nennen (Tabelle).
Sowohl die Ergebnisse anderer Untersuchungsgruppen als auch unsere eigenen Ergebnisse und Erfahrungen zeigen, daß auch Fumarsäurederivate unzweifelhaft antipsoriatisch wirksam sind: Es gilt, ihre Wirkweise und ihr Nebenwirkungsspektrum wie auch bei den anderen antipsoriatischen Systemtherapeutika genau zu kennen und angemessen beurteilen zu können. Grundsätzlich sollten antipsoriatische Systemtherapeutika Ärzten vorbehalten sein, die einschlägige und ausreichende Erfahrungen im Umgang mit dieser Präparategruppe und ihrer Indikationsstellung haben.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-3194–3196
[Heft 48]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Peter Altmeyer
Dermatologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
Gudrunstraße 56 44791 Bochum

1.Altmeyer P, Matthes U, Pawlak F, Hoffmann K, Frosch PJ, Ruppert P, Wassilew SW, Horn T, Kreysel HW, Lutz G, Barth J, Rietzschel I, Joshi RK: Anti-psoriatic effect of fumaric acid derivatives: Results of a multicenter double-blind study in 100 patients. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 977-981
2.Altmeyer P, Hartwig R, Matthes U: Das Wirkungs- und Sicherheitsprofil von Fumarsäureestern in der oralen Langzeittherapie bei schwerer therapieresistenter Psoriasis vulgaris - Eine Untersuchung an 83 Patienten. Hautarzt 1996, in press
3.Altmeyer P, Höxtermann S, Auer T: Verlaufsbeobachtungen der Lymphozytensubpopulationen bei Psoriasis- Patienten unter oraler Therapie mit Fumaraten. Akt Dermatol 1996, in press
4.Bacharach-Buhles M, Pawlak FM, Matthes U, Joshi RK, Altmeyer P: Fumaric acid esters (FAEs) suppress CD 15- and ODP 4-positive cells in Psoriasis. Acta dermatol venereol (Stockh.) 1994; Suppl. 186: 79-82
5.Bayard W, Hunziker T, Krebs A, Speiser P, Joshi R: Perorale Langzeitbehandlung der Psoriasis mit Fumarsäurederivaten. Hautarzt 1987; 38: 279-285.
6.Dalhoff K, Faerber P, Arnholdt H, Sack K, Strubelt O: Akutes Nierenversagen unter Psoriasistherapie mit Fumarsäurederivaten. Dtsch med Wschr 1990; 115: 1014-1017
7.van Dijk E: Fumarzuur voor de behandeling van patienten met psoriasis. Ned Tijdschr Geneeskd 1985; 129: 485-486
8.Dücker P, Pfeiff B: Zwei Fälle von Nebenwirkungen einer Fumarsäureester-Lokaltherapie. H + G 1990; 65: 734-736
9.Fliegner L, Spiegel P: Osteomalazie als offenbar seltene Nebenwirkung der oralen Fumarsäuretherapie. Hautarzt 1992; 554-560
10.Lahti A, Maibach HI: Contact urticaria from diethylfumarate. Contact Derm 1985; 12: 139-140
11.Matthes U, Hartwig R, Altmeyer P: Der antipsoriatische Effekt der Fumarsäurederivate. Akt Dermatol 1995; 21: 40-44
12.Nieboer C, de Hoop D, van Loenen AC, Langendijk PNJ, van Dijk: Systemic therapy with fumaric acid derivates: New possibilities in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1989, 20: 601-608
13.Nieboer C, de Hoop D, Langendijk PNJ, van Loenen AC, Gubbels J: Fumaric acid therapy in Psoriasis: A double-blind comparison between fumaric acid compound therapy and monotherapy with dimethylfumaric acid ester. Dermatologica 1990; 181: 33-37
14.Nugteren-Huying WM, van der Schroeff JG, Hermans J; Suurmond D: Fumaric acid therapy for psoriasis: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Acad Dermatol 1990; 22: 311-312
15.Pawlak FM, Matthes U, Bacharach-Buhles M, Altmeyer P: Behandlung einer therapieresistenten Psoriasis pustulosa generalisata mit Fumarsäureestern. Akt Dermatol 1993; 19: 6-8
16.Petres J, Kalkoff KW, Baron D, Geiger R, Kunick I: Der Einfluß von Fumarsäuremonoäthylester auf die Nucleinsäure- und Proteinsynthese PHA-stimulierter menschlicher Lymphozyten. Arch Derm Forsch 1975; 251: 295-300
17.Raab W: Psoriasis-Behandlung mit Fumarsäure und Fumarsäureestern. H + G 1984; 59: 671-679
18.Roodnat JI: Akute Niereninsuffizienz bei der Behandlung der Psoriasis mit Fumarsäureestern. Schweiz Med Wschr 1982; 119: 1868-1872
19.Schäfer GN: Psoriasis mit Fumarsäure beherrschbar. Selecta 1982; 22: 1868-1872
20.Schweckendiek W: Heilung von Psoriasis vulgaris. Med Mschr 1959; 13: 103-104
21.Sebök B, Bonnekoh B, Mahrle G: IL-1 alpha-induced expression of ICAM-1 on cultured hyperproliferative keratinocytes: suppression by antipsoriatic dimethyl-fumarate. Int J Dermatol 1994; 5: 367-370
22.Stühlinger W, Innerebner M, Aberer W: Nephrotoxische Wirkung einer Therapie mit Fumarsäureestern bei Psoriasis. Dtsch Med Wschr 1990; 115: 1712-1715
23.Thio HB, Zomerdijk TPL, Oudshoorn C, Kempenaar J, Nibbering PH, van der Schroeff JG, Ponec M: Fumaric acid derivatives evoke a transient increase in intracellular free calcium concentration and inhibit the proliferation of human keratinocytes. Brit J Dermatol 1994; 131: 856-861

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