ArchivDeutsches Ärzteblatt48/1996Kardiovaskuläre Manifestationen des Marfan-Syndroms

MEDIZIN: Diskussion

Kardiovaskuläre Manifestationen des Marfan-Syndroms

Heinemann, Markus; Körner, M.; Filipcic, B.; Körfer, R.; Klein, Hanns-Georg; Grau, Ulrich; Seidel, Dietrich; Mair, Helmut; Detter, Christian; Welz, Armin; Reichart, Bruno

Zu dem Beitrag von Dr. med. Markus Heinemann und Prof. Dr. med. Hans Georg Borst in Heft 18/1996
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LNSLNS Bedarf der Ergänzung
Heinemann und Borst geben eine gelungene Übersicht zu den Möglichkeiten der chirurgischen Behandlung des Marfan-Syndroms. Wir möchten eine uns wichtig erscheinende Ergänzung hinzufügen. Die Autoren erwähnen nicht die terminale Herzinsuffizienz und die in diesem Falle notwendige herzchirurgische Therapie beim Marfan-Syndrom.
Einige Marfan-Syndrom-Patienten entwickeln aufgrund des multivalvulären Defektes eine myogene, terminale Herzinsuffizienz, die orthotope Herztransplantation ist die derzeit einzig wirksame Therapieform. Denkbar sind alle Arten des chirurgischen Bridging (LVAD, RVAD, BVAD und TAH) bis zur Identifikation eines geeigneten Spenderorgans.
Durch verbesserte Diagnostik und frühzeitige Operation des thorakalen Aortenaneurysmas sowie durch das zunehmende Alter der sonst früh (unbehandelt: mittlere Lebenserwartung von 32 bis 35 Jahren) verstorbenen Marfan-Patienten werden möglicherweise primär die rekonstruktiven Eingriffe am Herzen und bei konsekutiv eingetretener terminaler Herzinsuffizienz die Zahl der Herztransplantationen zunehmen.
In unserem Patientenkollektiv haben wir unter nunmehr 770 Herztransplantierten zwei Marfan-SyndromPatienten, einer der Patienten lebt nun 6,5 Jahre mit immunsuppressiver Ciclosporin-Monotherapie. Eine größere Zahl an Marfan-Syndrom-Patienten ist von verschiedenen Transplantationszentren als Empfänger evaluiert und wartet auf die Identifikation eines geeigneten Spenderorgans.
Kessler et al (1) haben 1994 in einer retrospektiven multizentrischen Studie 11 allogene Herztransplantationen bei Marfan-Syndrom-Patienten vorgestellt. Czapliki et al (2) schildern 1992 sogar eine xenogene Herztransplantation bei einem Marfan-Syndrom-Patienten. Als Hauptursache für die Spätletalität der kardiochirurgisch vorbehandelten Marfan-Syndrom-Patienten geben Pasic et al (3) 1992 das Linksherzversagen (Linksherzinsuffizienz, Linksherzdysfunktion) an.
Aufgrund der verbesserten diagnostischen Möglichkeiten, der frühen prophylaktischen Operationen des Aortenaneurysmas, der besseren Überlebenschancen nach Aortendissektionen und nach rekonstruktiven Eingriffen bei Klappenvitien sehen wir einer Zunahme der kongestiven Verläufe und Indikationen zur Herztransplantation entgegen.


Literatur
1. Kessler KA et al. Heart and Lung Transplantation 1994; 13: 899–904
2. Czapliki J et al. Heart and Lung Transplant 1992; 11: 393–396
3. Pasic M, v Segesser L, Carrel T, Laske A, Bauer E, Turina M. Eur J Cardio-thorac Surg 1992; 6: 149–155


Dr. med. M. M. Körner
Dr. med. B. Filipcic
Prof. Dr. med. R. Körfer
Herzzentrum Nordrhein-Westfalen
Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum
Klinik für Thorax- und Kardiovaskular-Chirurgie
Georgstraße 11
32545 Bad Oeynhausen


Molekulare Ursachen des Marfan-Syndroms
Die klinischen Aspekte und therapeutischen Möglichkeiten beim Marfan-Syndrom (MfS) wurden in dem Artikel sehr anschaulich und treffend beschrieben. Unser Diskussionsbeitrag beschäftigt sich mit den in dem Artikel kurz angesprochenen Möglichkeiten der molekulargenetischen Diagnostik.
Bei MfS handelt es sich um eine autosomal dominante Erkrankung des Bindegewebes (Häufigkeit etwa 1:10 000) mit einer hohen Rate an sporadischen Mutationen. Nur heterozygote Individuen sind lebensfähig, die Expression der phänotypischen Merkmale des muskuloskeletalen, okulären und kardiovaskulären Systems (unter anderem hoher Wuchs, Arachnodaktylie, Trichterbrust, Überstreckbarkeit der Gelenke, Linsendislokation, Aortenaneurysma) sind sehr variabel (1). Betroffen ist das Fibrillin-1-Gen (Chromosom 15), welches für ein 350-kD-Protein kodiert und zu den größten Genen des menschlichen Genoms zählt (2, 3). Die Diagnose des MfS ist klinisch und stützt sich auf das kombinierte Vorhandensein von mehreren Manifestationen. In ausgewählten Fällen kann jedoch auch die Labordiagnostik dazu beitragen, einen Allelträger mit unklarem Phänotyp zu identifizieren oder Familienuntersuchungen mit dem Ziel durchzuführen, Risikopersonen engmaschiger zu überwachen oder Betroffene einer genetischen Beratung zuzuführen. Das methodische Vorgehen bei der Mutationsanalyse, wie es auch in unserem Institut zur Anwendung kommt, entspricht im wesentlichen dem derzeitigen Procedere bei der Diagnostik von Neumutationen bei monogenischen Erkrankungen: Aus Leukozyten einer Blutprobe des Probanden wird genomische DNA gewonnen, die als Ausgangsmaterial für eine Vervielfältigung (Amplifikation) der betroffenen Genabschnitte durch die Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) dient. Hierbei beschränkt man sich im wesentlichen auf diejenigen Genregionen, die Aminosäuren kodieren (Exons), sowie unmittelbar benachbarte Segmente, die für ein korrektes Zusammenfügen der Exons verantwortlich sind (Spleißstellen). Über Strukturdefekte in nicht kodierenden Regionen (Introns und Promoterregion), die vor allem für die Regulation der Genaktivität wichtig sind, gibt es bislang kaum Informationen. Die amplifizierten PCR-Produkte werden einer SSCP-Analyse (single stranded conformation polymorphism) unterzogen, bei der man sich den Umstand zunutze macht, daß hitzedenaturierte DNA-Einzelstränge, die sich in ihrer Sequenz durch eine oder mehrere Basen unterscheiden, ein anderes elektrophoretisches Laufverhalten (sogenannte band shift) zeigen als der Wildtyp. PCR-Produkte, bei denen ein band shift auftritt, werden einer direkten DNA-Sequenzanalyse zugeführt, die heute zumeist durch automatische Geräte mit einem hohen Probendurchsatz übernommen wird. Durch dieses Verfahren wird der spezifische Defekt (Austausch, Insertion oder Deletion einer oder mehrerer Basen) identifiziert. Aufgrund der unzureichenden Sensitivität der SSCP-Analyse, wenn diese nicht für eine bestimmte Mutation optimiert ist, ist diese Methode in der Routinediagnostik allerdings nur bedingt einsetzbar, so daß auch eine direkte Sequenzanalyse ohne Vorscreening vertretbar ist. In der Regel wird ein Strukturdefekt durch eine Restriktionsanalyse bestätigt, um Artefakte bei der DNA-Sequenzierung auszuschließen. Bei der Restriktionsanalyse wird PCR-amplizierte DNA mit einer Restriktionsendonuklease geschnitten, deren Schnittmuster infolge der Mutation durch Hinzugewinn oder Verlust einer Erkennungsstelle verändert wird. Die Restriktionsprodukte werden durch Agarose-Gelelektrophorese nach Größe aufgetrennt und mittels Ethidiumbromid unter UV-Licht sichtbar gemacht. Die Restriktionsanalyse dient auch zum Nachweis des Defekts in anderen Familienmitgliedern oder zum Ausschluß von genetischen Polymorphismen, die in einem bestimmten Prozentsatz der Bevölkerung nachweisbar sind und keinen Krankheitswert haben. Gerade bei monogenischen Erkrankungen mit einem hohen Anteil an sporadischen Mutationen, wie zum Beispiel dem MfS, ist es notwendig, die funktionelle Signifikanz von Mutationen durch Restriktionsanalyse in einer geeigneten Anzahl von gesunden Kontrollen, bei denen dieser Defekt nicht nachweisbar sein darf, zu bestätigen. Zusätzlich können In-vitro-Expressionsversuche mit mutierter cDNA oder immunhistologische Untersuchungen durchgeführt werden, um den biochemischen Defekt einer bestimmten Mutation zu charakterisieren. Falls man Zugang zu Mitgliedern einer Familie mit der familiären Form von MfS hat, sollte zusätzlich eine Kopplungsanalyse mittels intragenischen Markern (zum Beispiel Analyse von PCRamplifizierten Dinukleotid-Regionen) durchgeführt werden, deren Anzahl über die Herkunft eines Allels von der mütterlichen oder väterlichen Seite Auskunft gibt.
Bei den diagnostischen Möglichkeiten, über die wir heute dank molekularbiologischer Techniken verfügen, sollte jedoch die Problematik, die mit genetischen Untersuchungen verbunden ist, nicht unerwähnt bleiben. Nach wie vor sind Mutationsanalysen bei monogenischen Erkrankungen sehr aufwendig, da in der Regel in jeder Familie ein individueller Defekt vorliegt. Es ist daher notwendig, das gesamte Gen, welches für die Erkrankung verantwortlich gemacht wird, mittels SSCP- und DNA-Sequenzanalyse durchzuuntersuchen. Besonders bei Genen von der Größe des Fibrillin-1-Gens, welches 65 Exons umfaßt, sind diese Untersuchungen derzeit noch extrem zeitaufwendig. Hinzu kommt, daß keineswegs in allen Fällen von MfS das Fibrillin-1-Gen betroffen sein muß. Bislang wurden zwar über 50 FBN-1-Mutationen bei MfS-Patienten beschrieben, bei einem hohen Prozentsatz der Probanden konnte jedoch kein genetischer Defekt identifiziert werden. Es ist daher davon auszugehen, daß der MfS-Phänotyp auch durch Mutationen in anderen Genen, die für Bindegewebsproteine kodieren, oder durch Kombinationsdefekte hervorgerufen werden kann. Die phänotypische Heterogenität spiegelt die variablen genetischen Ursachen des Syndroms wider und erschwert die Interpretation des genetischen Befundes. Vor diesem Hintergrund ist das MfS geradezu beispielhaft für die vielen ungeklärten Fragen hinsichtlich der phänotypischen Penetranz genetischer Defekte, so daß eine genetische Befundinterpretation immer nur in Zusammenhang mit dem klinischen Bild erfolgen kann.


Literatur
1. Ramirez F, Godfrey M, Lee B, Tsipouras P: Marfan syndrome and related disorders in the metabolic and molecular basis of inherited disease, Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (Hrsg.), McGraw-Hill, New York, 7. Ausgabe 1995: 4079–4094
2. Maslen CL, Corson GM, Maddox BK, Glanville RW, Sakai LY: Partial sequence of a candidate gene for the marfan syndrome. Nature 1991; 352: 334–337.
3. Pereira L, D’Alessio M, Ramirez F, Lynch JR, Sykes B, Pangilinan T, Bonadio J: Genomic organization of the sequence coding für fibrillin, the defective gene product in marfan syndrome. Hum Mol Genet 1993; 2: 961–968.


Dr. Hanns-Georg Klein
Ulrich Grau
Prof. Dr. med. Dietrich Seidel
Institut für Klinische Chemie
Klinikum Großhadern
81366 München


Dr. Helmut Mair
Dr. Christian Detter Prof. Dr. Armin Welz
Prof. Dr. Bruno Reichart
Herzchirurgische Klinik Klinikum Großhadern
81366 München


Schlußwort Wir danken den Autoren für ihre hilfreichen, ergänzenden Zuschriften.
Körfer et al. betonen die Bedeutung der Herztransplantation sowie der Herzunterstützungsverfahren für die Gruppe der Marfan-Patienten. Die seltene autochthone Kardiomyopathie auf dem Boden des Marfan-Syndroms kann selbstverständlich zur Indikation für ein "Herzersatzverfahren" führen. Oft bedingt allerdings ein lange bestehendes Klappenvitium die irreversible Schädigung des Ventrikels. Bei diesen Patienten bleibt zu wünschen, daß durch zeitgerechte und somit prophylaktische organerhaltende kardiochirurgische Maßnahmen, die Gegenstand unseres Artikels waren, das Linksherzversagen zur Ausnahme werden wird. Erwähnt sei unsere kürzliche Erfahrung mit einem Marfan-Patienten, der vier Jahre nach Herztransplantation eine akute Typ-B-Dissektion erlitt. Dies zeigt, daß die Aortenproblematik durch die kardiale Ersatztherapie natürlich nicht kuriert wird und ihrer eigenen Behandlung und Überwachung bedarf. Der Beitrag von Klein et al. erläutert noch einmal deutlich die Komplexität der molekulargenetischen Diagnostik. Weitere Fortschritte werden vielleicht in naher Zukunft einen praktikablen Screeningtest für das Marfan-Syndrom ermöglichen. Momentan muß die Diagnose noch eine primär klinische bleiben. Wir hoffen, mit unserer Übersicht dazu beigetragen zu haben, das Marfan-Syndrom in der deutschen Ärzteschaft mehr ins Bewußtsein zu holen. Wie so oft in der Medizin, gilt gerade bei diesen Patienten: "Man sieht nur, was man weiß".


Für die Verfasser:
Dr. med. Markus Heinemann
Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie
Eberhard-Karls-Universität
Hoppe-Seyler-Straße 3
72076 Tübingen

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