ArchivDeutsches Ärzteblatt26/2004Stellenwert der PSA-Bestimmung zur Früherkennung des Prostatakarzinoms

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Stellenwert der PSA-Bestimmung zur Früherkennung des Prostatakarzinoms

Hammerer, Peter; Lein, Michael

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Bestimmung des prostataspezifischen Antigens (PSA) wird zunehmend zur Früherkennung des Prostatakarzinoms eingesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass durch die PSA-Bestimmung mehr Tumoren in früheren Stadien erkannt werden als mit der digitalen rektalen Palpation. Ob die PSA-Bestimmung die Mortalität des Prostatakarzinoms senkt, wird zurzeit in verschiedenen Studien untersucht. Allerdings können auch benigne oder entzündliche Veränderungen der Prostata zu einer Erhöhung der PSA-Serumkonzentration führen. Aufgrund dieser geringen Spezifität sind verschiedene Methoden zur Testoptimierung wie altersadjustierte PSA-Werte, PSA-Dichte, PSA-Übergangszonendichte und PSA-Anstiegsgeschwindigkeit beschrieben worden. In der vorliegenden Arbeit wird der Stellenwert der PSA-Isoformen für die Früherkennung des Prostatakarzinoms kritisch gewertet. Das Verhältnis von freiem PSA zu Gesamt-PSA (Prozent-f-PSA) ist bei Männern mit einem Prostatakarzinom (PCa) erniedrigt (12, 21). Die Bestimmung der PSA-Ratio verbessert die Testspezifität, allerdings existieren keine einheitlichen Grenzwerte.

Schlüsselwörter: prostataspezifisches Antigen, komplexiertes PSA, freies PSA, Prostatakarzinom

Summary
Significance of Prostate Cancer Screening by Use of PSA Isoforms
In prostate cancer screening early measurement of prostate specific antigen (PSA) is increasingly applied. More than 75 per cent of localized cancers are detected based on abnormal PSA results. However, the appropriateness of prostate cancer screening is a topic of great debate. Elevated PSA serum concentration can be found not only in men with prostate cancer, but also in men with benign prostatic hyperplasia or inflammatory prostatic disease. To improve specificity, age-adjusted reference values, PSA density or PSA velocity have been introduced into clinical practice. Significant improvement has been reported by measurement of different PSA isoforms. The ratio free/total PSA is decreased in men with prostate cancer, however, there is no consensus regarding the optimal cut-off. Complexed PSA has improved early detection compared to PSA alone. An advantage of c-PSA is the stability of serum concentration.

Key words: prostate specific antigen, complexed PSA, free PSA, prostate cancer


Das prostataspezifische Antigen (PSA) ist eine Serinprotease, die
im Serum in verschiedenen molekularen Subfraktionen zu finden ist.
Sowohl hyperplastisches, nichtmalignes und malignes Prostatagewebe können die PSA-Serumkonzentration erhöhen, allerdings finden sich bei Prostatakarzinomen zehnfach höhere Serumspiegel pro Gramm Gewebe im Vergleich zu Gewebe aus einer benignen Prostatahyperplasie (16).
Durch die Bestimmung des PSA-Wertes zur Früherkennung konnte eine deutliche Tumorstadienverschiebung hin zu mehr organbegrenzten Tumoren erzielt werden (3, 8). Ob diese Verbesserung zu einer Senkung der Mortalitätsrate des Prostatakarzinoms führt, wird momentan in verschiedenen großen Studien wie der European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) prospektiv untersucht (20).
Wird bei Männern mit einer geringen Erhöhung des PSA-Wertes über 4 ng/mL eine Prostatabiopsie durchgeführt, findet sich bei mehr als der Hälfte der untersuchten Männer kein Prostatakarzinom (3). Aufgrund dieser geringen Spezifität sind verschiedene Methoden zur Testoptimierung wie altersadjustierte PSA-Werte, PSA-Dichte, PSA-Übergangszonendichte und PSA-Anstiegsgeschwindigkeit beschrieben worden (1, 5, 6, 15). Durch die Bestimmung der PSA-Isoformen könnte die Spezifität und Sensitivität des PSA-Testverfahrens verbessert und die Anzahl der unnötig durchgeführten Biopsien verringert werden (10, 17).
PSA-Isoformen
Jedes PSA-Molekül besitzt fünf Epitope, die durch verschiedene Antikörper erkannt werden. Der überwiegende Anteil des Gesamt-PSA (t-PSA) ist an alpha1-Antichymotrypsin (ACT), alpha1-Antitrypsin und Protein C gebunden. Ein weiterer Anteil des PSA ist mit dem Proteaseinhibitor alpha-2 Makroglobulin komplexiert, kann jedoch durch die üblichen PSA-Testverfahren ohne Vorbehandlung nicht erkannt werden (12, 17, 21). Circa 10 bis 30 Prozent des Gesamt-PSA liegt als ungebundene, freie PSA-Form (f-PSA) vor. Die Arbeitsgruppen um Ulf Stenman und Hans Lilja konnten zeigen, dass das Verhältnis von f-PSA zu t-PSA (Prozent-f-PSA) bei Männern mit einem Prostatakarzinom (PCa) erniedrigt ist (12, 21). Die Bestimmung der PSA-Ratio führt zu einer Verbesserung der Spezifität dieses Testverfahrens bei Gesamt-PSA-Werten zwischen 4 bis 10 ng/mL und zu einer Verbesserung der Sensitivität bei PSA-Werten < 4 ng/mL (6). Allerdings liegen in der Literatur sehr unterschiedliche Cut-off-Werte zwischen 10 Prozent und 33 Prozent vor, die die praktische Umsetzung bisher erschweren.
Die Ursachen für die Verschiebung des PSA-Bindungsverhaltens sind unklar; diskutiert werden die Freisetzung unterschiedlicher Anteile von enzymatisch inaktivem PSA, eine differente ACT-Synthese innerhalb der Prostatazelle, die über eine intrazelluläre Komplexierung die Ratio beeinflusst oder eine Veränderung der Glykolysierung von PSA (10).
Verbesserung der Spezifität bei PSA > 4 ng/mL
Catalona et al. zeigten, dass durch den Einsatz von Prozent-f-PSA bei einem Cut-off-Wert von 25 Prozent die Zahl der Prostatabiopsien um 20 Prozent reduziert werden konnte, bei einer verbleibenden Erkennungsrate von 95 Prozent. Eingeschlossen wurden Patienten mit PSA-Werten zwischen 4 und 10 ng/mL (3, 4). Aufgrund dieser Daten wurde von der Food and Drug Administration die Bestimmung von Prozent-f-PSA zur Früherkennung in den USA zugelassen. Vergleichbare Daten wurden von Partin et al. bei einem Cut-off von 20 Prozent berichtet; in dieser Serie wurde eine potenzielle Reduzierung der Biopsien um 29 Prozent beschrieben (15).
Verbesserung der Spezifität bei PSA < 4 ng/mL
Circa 13 bis 20 Prozent aller Männer mit PSA-Werten in Normbereich (2,5 bis < 4 ng/mL) weisen ein klinisch erkennbares Prostatakarzinom auf (19). Vashi et al. untersuchten Männer mit PSA-Werten zwischen 3 bis 4 ng/mL. Bei 19 Prozent-f-PSA wurden als Cut-off-Wert 90 Prozent aller Prostatakarzinome erkannt (23). Ähnliche Daten wurden von Catalona et al. anhand einer Screeninguntersuchung von mehr als 900 Männern mit PSA-Werten zwischen 2,6 und 4 ng/mL und normalem rektalen Tastbefund berichtet. Ein klinisches Problem stellt die geringe Stabilität des f-PSA bei 4°C und Raumtemperatur dar. Woodrum et al. wiesen nach, dass 60 bis 90 Prozent des freien PSA pro Monat bei Raumtemperatur degradiert, wohingegen bei –20°C oder –70°C freies PSA relativ stabil blieb (21, 24). Deshalb ist eine standardisierte Probenaufarbeitung für die Bestimmung von f-PSA notwendig.
Komplexiertes PSA
Die alleinige Messung des komplexierten PSA (c-PSA) stellt eine Weiterentwicklung der PSA-Diagnostik dar, mit der analytische Probleme der f-PSA- Messung umgangen werden können. Frühe Testverfahren, welche die Serumkonzentration von PSA-alpha 1-Antichymotrypsin bestimmten, zeigten unspezifische Bindungen an Cathepsin G und andere Protein, wodurch die Ergebnisse zum Teil stark beeinflusst wurden. Ein 1998 entwickelter Test erlaubt eine genaue Messung des komplexierten PSA (18). In vielen Untersuchungen wurde die Sensitivität und Spezifität von t-PSA, f-PSA, f/t-PSA und c-PSA sowie weiteren Ratios verglichen. Gemessen wurde hierbei die AUC („area under curve“) der ROC -Kurven („receiver operator curve“) (2, 7, 9, 14). Sokoll et al. verglichen c-PSA mit Gesamt-PSA und demonstrierten, dass die Spezifität der Karzinomerkennung bei Männern mit PSA-Werten zwischen 4 und 10 ng/mL bei c-PSA verbessert war (21). Bei einer Sensitivität von 95 Prozent war die Spezifität mit 25 Prozent vergleichbar der Spezifität der Messung von Prozent-f-PSA. Vergleichbare Ergebnisse wurden von Brawer et al. und anderen publiziert (2).
Die Autoren schlossen aus diesen Daten, dass die Bestimmung von c-PSA eine Verbesserung der Serumdiagnostik mit einem einzigen Testverfahren darstellt. Widersprüchliche Ergebnisse hierzu wurden von Okihara et al. publiziert (14). In dieser Untersuchung mit 354 Männer wurde keine signifikante Verbesserung gegenüber Gesamt-PSA beschrieben, die AUC betrug 0,65 für c-PSA versus 0,63 für Gesamt-PSA.
In einer kürzlich durchgeführten Multicenterstudie der Urologischen Kliniken Berlin Charité, Münster, Essen, Hamburg und Aarau wurden 700 Männer mit PSA-Werten zwischen 0 und 6 ng/mL untersucht, bei denen eine Prostatabiopsie zur histologischen Sicherung durchgeführt wurde. Bei allen Patienten wurde Gesamt-PSA und f-PSA mit dem Elecsys-System der Firma Roche Diagnostik, Mannheim und Gesamt-PSA und c-PSA mit dem Bayer Immuno 1 System der Firma Bayer Diagnostics, Tarrytown, NY, gemessen (12). Der Vergleich der AUC-Ergebnisse zeigte im PSA-Bereich von 2,5 bis 4 ng/mL einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen c-PSA und t-PSA, die AUC betrug für c-PSA 0,61 im Vergleich zu 0,51 für Gesamt-PSA, es konnte jedoch keine Verbesserung gegenüber Prozent-f-PSA festgestellt werden. In einer zweiten prospektiven europäischen Multicenterstudie wurde der Stellenwert von PSA und den Isoformen in Verbindung mit dem Prostatadrüsenvolumen bei 750 Männern analysiert. Bei allen Männern wurden mindestens sechs Biopsien unter Ultraschallkontrolle entnommen (7). Bei einer vorgegebenen Sensitivität von 90 und 95 Prozent war die entsprechende Spezifität von c-PSA signifikant besser als für Gesamt-PSA
(P <0,0001). Die AUC für c-PSA war statistisch signifikant höher als für Gesamt-PSA (60,8 versus 56,9, P = 0,032) (Tabelle). Ob diese Früherkennungsmaßnahmen zu einer Senkung der Mortalität des Prostatakarzinoms führen, wird hoffentlich durch die laufenden Screeningstudien beantwortet (20).

Manuskript eingereicht: 16. 10. 2003, revidierte Fassung angenommen: 1. 6. 2004.

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 1892–1893 [Heft 26]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit2604 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Peter Hammerer
Urologische Klinik, Städtisches Klinikum Braunschweig
Salzdahlumer Straße 90, 38126 Braunschweig
E-Mail: p.hammmerer@klinikum-braunschweig.de



In der Serie zum Prostatakarzinom sind bisher erschienen:
Früherkennung des Prostatakarzinoms
Luboldt und Rübben
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 1736–1738 [Heft 24]
Einfluss von Präanalytik und Analytik auf die Aussagekraft des prostataspezifischen Antigens
Fornara P et al.
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 1820–1823 [Heft 25]
1.
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