ArchivDeutsches Ärzteblatt PP7/2004Funktionelle Bildgebung am Beispiel der Schizophrenie

WISSENSCHAFT

Funktionelle Bildgebung am Beispiel der Schizophrenie

PP 3, Ausgabe Juli 2004, Seite 321

Kircher, Tilo; Schneider, Frank; Sauer, Heinrich; Buchkremer, Gerhard

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LNSLNS Zusammenfassung
Mit funktioneller Bildgebung (fMRT, PET) können die neuronalen Korrelate von Erleben, Befinden und Verhalten dargestellt werden. Bei psychischen Störungen sind eine Vielzahl mentaler Prozesse gestört. Diese können mit funktionell bildgebenden Techniken lokalisiert werden. Nach grundsätzlichen Ausführungen zum konzeptuellen und methodischen Hintergrund der funktionellen Bildgebung wird am Beispiel der Schizophrenie gezeigt, welche Hirnprozesse an psychopathologischen Symptomen wie akustischen Halluzinationen und formalen Denkstörungen beteiligt sind. Weiterhin werden die an ausgewählten kognitiven und emotionalen Dysfunktionen beteiligten zentralnervösen Funktionskreise (neuronale Netzwerke) bei Patienten mit Schizophrenie beschrieben. Die funktionelle Bildgebung bietet den Fächern Psychiatrie und Psychotherapie die einzigartige Chance, mentale Störungen mit ihren neuronalen Grundlagen in Beziehung zu setzen.

Schlüsselwörter: Psychosomatik, Schizophrenie, Emotion, Positronen­emissions­tomo­graphie, Kernspintomographie

Summary
Functional Neuroimaging in Schizophrenic Patients
Functional neuroimaging (PET, fMRI) offers the opportunity to visualize the neural correlates of mental phenomena. In this article, basic
methodological and conceptional principles of functional imaging will be reviewed. Cognitive and emotional processes are disrupted in
patients with mental disorders. Taking schizophrenia as an example, the cerebral processes involved in symptoms such as auditory hallucinations and formal thought disorder will be outlined. Further, the neural networks involved in cognitive and emotional dysfunctions in schizophrenia will be characterized. Functional neuroimaging in psychiatry and psychotherapy offers the unique opportunity to relate mental disorders to their neural foundations.

Key words: psychosomatics, schizophrenia, emotion, positron-emission tomography, magnetic resonance imaging



Die Entdeckung, dass Korrelate psychischer Phänomene mithilfe von funktionell bildgebenden Verfahren dargestellt werden können, hat eine neue Ära in der Erforschung psychiatrischer Erkrankungen eingeleitet. Schizophrene, depressive, Zwangs- oder Angststörungen sind nicht alleine durch die pathologische Veränderung einer anatomischen Struktur bedingt, sondern sie resultieren aus dem gestörten Zusammenspiel von mehreren zentralnervösen Systemen und ihrer Interaktion mit der Umwelt. Die funktionelle Kernspintomographie (funktionelle Magnetresonanztomographie, fMRT) und die Positronen­emissions­tomo­graphie (PET) können zerebrale Funktionszustände abbilden und eignen sich daher für die Erforschung von psychischen Störungen.
Im Folgenden soll exemplarisch gezeigt werden, wie sich psychopathologische Symptome (wie beispielsweise Stimmenhören) und kognitive Leistungseinbußen (wie zum Beispiel Gedächtnisstörungen) auf ein darstellbares funktionell zerebrales Korrelat abbilden lassen.
Zum Methodenspektrum der funktionellen Bildgebung werden auch Rezeptor-PET sowie elektro- (EEG) und magnetoenzephalographische(MEG) Methoden gezählt. Aus Gründen der Übersichtlichkeit wird in diesem Beitrag lediglich über die PET- und die fMRT-Aktivierungsuntersuchungen berichtet.
Methodischer und konzeptueller Hintergrund
Der Nachweis einer Korrelation komplexer psychischer Störungen mit neurobiologischen Befunden gehört zu den größten Herausforderungen der klinischen Neurowissenschaften. Konzepte über die Funktionsweise des Gehirns haben einen wichtigen Einfluss auf Studien und deren Ergebnisinterpretation. Zwei grundlegende Prinzipien lassen sich hier unterscheiden: Durch die Lokalisierbarkeit von Prozessen (funktionelle Segregation) führt beispielsweise der Ausfall von Teilen des Motorkortex zu einer Parese der korrespondierenden Körperteile. Diese Vorstellung der strengen Lokalisierung von Gehirnfunktionen hat ihre historischen Wurzeln in der Phrenologie Franz Galls (1758–1828) und wurde durch spätere Läsionsstudien (Broca, Wernicke) bestätigt. Die Mehrzahl der funktionellen Bildgebungsstudien ruht implizit auf dieser Annahme. Das zweite Prinzip ist das der funktionellen Integration, wobei Funktionen durch ein Zusammenspiel mehrerer Hirnareale realisiert werden. Dies ist in der Anatomie des Gehirns angelegt, wo Regionen vielfach miteinander vernetzt sind. Beispielsweise sind zielgerichtete Bewegungen nur durch ein Zusammenspiel von prämotorischen, motorischen, zerebellären und subkortikalen Strukturen möglich. Als Notwendigkeit normaler Geistesfunktion wurde bereits von Carl Wernicke (1848–1904) das geordnete Zusammenspiel mehrerer kortikaler Regionen postuliert. So zeigen auch die meisten funktionell bildgebenden Studien, dass eine Reihe verschiedener Hirnareale an den untersuchten Aufgaben beteiligt sind. Die Prinzipien der funktionellen Segregation und Integration sind nicht notwendigerweise antagonistisch, wie integrative Modelle belegen (38).
Zwischen mentalen Ereignissen und den dabei gemessenen Hirnsignalveränderungen besteht ein korrelativer und kein kausal begründeter Zusammenhang. Bei Aktivierungsuntersuchungen mit funktioneller Bildgebung wird dasselbe psychische Ereignis auf zwei verschiedenen Ebenen beschrieben: der des subjektiven Erlebens (zum Beispiel das Hören einer Stimme oder das Erleben von Trauer) und der damit korrelierenden neuronalen Aktivierung (Gyrus temporales superior/anterior; Cingulum, Amygdala). Der genaue Zusammenhang dieser Beschreibungsebenen reicht weit in die Diskussionen um das Leib-Seele-Problem hinein, das in den letzten Jahren von der Philosophie des Geistes und von der Neurophilosophie aufgegriffen wurde (16, 26, 30).
Bei funktionell bildgebenden Verfahren muss zwischen Ruhemessungen und kognitiven Aktivierungsparadigmen unterschieden werden. Ruhemessungen werden mit SPECT oder Glucose-PET durchgeführt, wobei die Probanden ohne Stimulation oder Instruktion im Tomographen liegen. Bei der Messung der Ruheaktivität besteht das prinzipielle Problem, dass dieser funktionelle Zustand, je nach kognitiv emotionalem Erleben des Probanden, stark variiert. Das Gehirn eines Lebenden ist nie in Ruhe und sein momentaner Zustand hängt von Eingangssignalen aus Umwelt und Körper sowie Erinnerungen, Gedanken und Gefühlen ab. Dem Gehirn als ständig aktives Organ werden daher Aktivierungsstudien gerechter. Dabei wird dieses typischerweise in definierte Zustände versetzt, die durch standardisiert manipulierte sensorische, motorische, kognitive oder emotionale Aufgaben erzeugt werden, wobei sich die Zustände nur in der zu untersuchenden Variablen unterscheiden. Die dabei gemessenen Hirnaktivierungen werden dann durch komplexe Manipulationen und Berechnungen statistisch voneinander subtrahiert. Will man zum Beispiel herausfinden, welche Hirnregionen speziell nur an der Verarbeitung von Gesichtern beteiligt sind, zeigt man den Probanden Gesichter in der Aktivierungsbedingung und komplexe Objekte (wie Haus, Pferd) in der Kontrollbedingung. Werden nun die beiden Hirnaktivierungen (Betrachten von Gesichtern minus Objekten) gegenübergestellt, kürzen sich unter anderem visuelle- und Assoziationsareale (Sehrinde, Parietallappen) heraus, was in diesem Fall erwünscht ist. Man erhält dann diejenigen Regionen, die spezifisch nur beim Betrachten von Gesichtern aktiviert werden (unter anderem Gyrus fusiformis). Als eine Art körpereigenes Kontrastmittel dienen bei der vorherrschenden fMRT das eigene Blut (oxygeniertes versus desoxygeniertes Hämoglobin) oder radioaktiv markiertes Wasser bei der PET (8). Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass der Blutoxygenierungsgrad (fMRT [22]) und die Blutflussrate (PET) mit der lokalen neuronalen Aktivierung korrelieren. fMRT-Aktivierungsstudien werden an speziellen Zentren durchgeführt. Die Entwicklung von Aufnahmesequenzen und Aktivierungsparadigmen, Wartung und Kalibrierung des Tomographen sowie die komplexe Auswertung und Interpretation der Daten erfordert ein kompetentes, multiprofessionelles Team aus Physikern, Radiologen, Psychologen, Psychiatern und Informatikern sowie einen großen Arbeitsaufwand (8).
Schizophrenie
Mittlerweile gibt es Untersuchungen mit funktioneller Kernspintomographie und Positronen­emissions­tomo­graphie zu praktisch allen psychischen Erkrankungen. Im Folgenden sollen Befunde bei Patienten mit Schizophrenie herausgegriffen werden. Bei dieser häufigen und schweren Erkrankung liegen bereits eine Reihe von konsistenten Befunden vor. Die Schizophrenie tritt weltweit in allen Kulturen mit dem gleichen Lebenszeitrisiko von circa einem Prozent auf (zum Vergleich: Diabetes mellitus Typ 1 und 2 in Deutschland circa fünf Prozent), der Ersterkrankungsgipfel liegt vor dem 30. Lebensjahr. Die Erkrankung heilt bei circa einem Drittel der Betroffenen aus, führt aber bei fast einem Drittel zu chronischer Behinderung. Diagnostische Kennzeichen der Schizophrenie nach ICD 10 (Welt­gesund­heits­organi­sation, 1991) sind im Textkasten aufgeführt. Die Ätiologie der schizophrenen Erkrankungen ist pluridimensional. Genetische Veränderungen, Störungen in der fötalen Hirnentwicklung und Umwelteinflüsse (wie psychosozialer Stress, Drogen) interagieren miteinander und führen typischerweise über eine mehrjährige Prodromalphase zum Ausbruch der Störung.
Studien mit funktioneller Bildgebung zur Schizophrenie liegen zu einfachen sensorischen und motorischen Paradigmen, zu höheren kognitiven und emotionalen Funktionen, der direkten Darstellung psychopathologischer Symptome und zum Einfluss von Psychopharmaka vor. Über die einzelnen Ergebnisse aus PET- und fMRT-Aktivierungsstudien bei Patienten mit Schizophrenie wird im Folgenden referiert. Neben den Parametern für die kognitive Aktivierung sind auch von der PET-Rezeptorforschung entscheidende Impulse für die Psychiatrie ausgegangen, insbesondere für die Wirkungsweise von Psychopharmaka auf Rezeptorebene. Auf diese Thematik kann hier aber nicht näher eingegangen werden.
Korrelate psychopathologischer Symptome
Akustische Halluzinationen
Ein diagnostisch wichtiges Symptom des Krankheitsbildes der Schizophrenie sind die akustischen Halluzinationen. Typischerweise hört ein betroffener Patient Stimmen von Menschen, die sich zum Beispiel über ihn unterhalten, seine Handlungen oder Gedanken kommentieren oder ihm Befehle erteilen. Untersuchungen mithilfe des fMRT und des PET haben die Hirnaktivierung bei Patienten während der von ihnen angegebenen An- und Abwesenheit von akustischen Halluzinationen gemessen. Es wurden dabei dieselben Patienten entweder im Abstand von einigen Wochen untersucht oder sie gaben innerhalb der circa eine Stunde dauernden Messung an, wann die Stimmen vorhanden waren oder wann nicht.
Es hat sich gezeigt, dass während des Hörens von Stimmen der linke, in manchen Studien auch zusätzlich der rechte obere und mittlere Temporallappen (Gyrus temporalis medius und superior; (Abbildung 1) aktiviert war (4, 33, 34, 36, 41). Somit zeigen diejenigen Strukturen Signalveränderungen bei den Patienten mit akustischen Halluzinationen, welche auch bei der Wahrnehmung realer, externer Stimmen aktiviert sind. Daneben fanden sich gleichzeitig auch Aktivierungen in Regionen der Emotionsverarbeitung (Amygdala-Hippocampus-Komplex, Insula), was als Korrelat der ängstlichen Stimmung interpretiert werden kann, die bei Stimmenhören meistens auftritt.
Formale Denkstörungen
Formale Denkstörungen sind Störungen des Denkens und Sprechens. Die Spontansprache der Patienten mit ausgeprägten Denkstörungen hat viele Gemeinsamkeiten mit der von Wernicke-Aphasikern (5). Formale Denkstörungen können in „positive“ und „negative“ eingeteilt werden. Zu den Erstgenannten zählen beispielsweise Neologismen (Wortneuschöpfungen), Paraphasien (Ersetzung von Lauten oder Wörtern durch andere) und Zerfahrenheit (Auflösung des logischen Zusammenhanges). Unter „negativen“ Denkstörungen versteht man beispielsweise Gedankenabreißen und Denkverarmung sowie nicht in diese Dichotomie fallende Symptome wie Konkretismus und Perseverationen (21). Bei den Studien zu positiven formalen Denkstörungen sprachen Patienten kontinuierlich über visuelle Stimuli, während die Hirnaktivierung gemessen wurde. Die Sprache wurde aufgezeichnet und mittels standardisierter Skalen das Ausmaß der Denkstörungen bestimmt, die dann mit der Hirnaktivierung korreliert wurden. Es hat sich in diesen Untersuchungen gezeigt, dass das Auftreten von positiven formalen Denkstörungen mit einer Minderaktivierung des posterioren Gyrus temporalis superior einhergeht (17, 23) (Abbildung 1). Diese Region ist Teil des Wernicke-Sprachareals. Patienten mit positiven formalen Denkstörungen haben also eine transiente, „funktionelle Läsion“ in der Wernicke-Region. Negative formale Denkstörungen waren mit Aktivierungen in Arealen, die mit autobiographischem Gedächtnis in Verbindung stehen, positiv korreliert (rechter Lobulus parietalis inferior, Gyrus frontalis medialis, Cuneus, linker Praecuneus) (15).
Für eine Interaktion von anatomischem Strukturdefizit und Dysfunktion im Gyrus temporalis superior, wo sich Signaländerungen sowohl während akustischer Halluzinationen als auch formaler Denkstörungen fanden, spricht die Verdünnung der grauen Substanz in strukturell bildgebenden (7, 32) und neuropathologischen Studien (6) in dieser Region. Es findet sich also eine Interaktion zwischen Psychopathologie (Denkstörungen, Stimmenhören), Funktion (transiente Signaländerung im Temporallappen) und Struktur (Rarefizierung der grauen Substanz).
Neuropsychologische und emotionale Defizite
In neuropsychologischen Funktionsbereichen weisen etwa 60 bis 70 Prozent der an Schizophrenie Erkrankten (12) relativ ausgeprägte generalisierte oder spezifische Leistungseinbußen auf (Tabelle), wobei im Vergleich zu einer Stichprobe mit Gesunden die Defizite im verbalen Gedächtnis und in der Aufmerksamkeitsleistung besonders ausgeprägt sind. Das Auftreten neuropsychologischer Defizite ist damit höher als zum Beispiel bei Patienten mit multipler Sklerose (37). Diese Veränderungen sind nicht nosologisch spezifisch und können für eine individuelle Diagnose nicht herangezogen werden, sind aber zeitlich überdauernd und unabhängig von Krankheitsschüben. Kognitive Störungen sind nicht über den Krankheitsverlauf, Medikamenteneinwirkung oder soziale Deprivation erklärbar und finden sich auch bei Verwandten ersten Grades. Dies weist darauf hin, dass es sich um ein Vulnerabilitätsmerkmal für die Erkrankung handelt. Die kognitive Leistung ist unter anderem für die Rehabilitation wichtig, da sie mit der sozialen Kompetenz und dem beruflichen Erfolg korreliert.
Gedächtnis
Im Vergleich zu Gesunden weisen Patienten mit Schizophrenie hinsichtlich verschiedener kognitiver Parameter die deutlichste Beeinträchtigung im Gedächtnis auf (Tabelle) (12). Mithilfe funktionell bildgebender Studien konnte in den letzten Jahren eine Verbindung zwischen der verminderten Gedächtnisleistung und den daran beteiligten zerebralen Strukturen hergestellt werden. In einer Reihe von ähnlich angelegten Untersuchungen sollten sich Patienten und Kontrollgruppen entweder Wörter oder Bilder merken (Enkodierung) oder sich an zuvor gelernte Stimuli erinnern.
Es zeigte sich, dass die Patientengruppen mit Schizophrenie eine Minderaktivierung des hippocampalen Komplexes aufwies (9, 10, 14, 20, 28), die auch weiter erhalten blieb, wenn die schlechtere Gedächtnisleistung der Patienten berücksichtigt wurde (Abbildung 2). Die testpsychologisch nachweisbaren Gedächtnisstörungen können jetzt also direkt mit einer gestörten Aktivierung des Hippocampus in Zusammenhang gebracht werden. Aus Läsionsstudien mit hirnverletzten Patienten ist seit langem bekannt, dass der Hippocampus wesentlich an Gedächtnisfunktionen, also der Enkodierung von neu Gelerntem wie auch am Wiedererinnern beteiligt ist. Bei Patienten mit Schizophrenie ist die Zellarchitektur des Hippocampus gestört. Sowohl in neuropathologischen wie auch strukturell bildgebenden Untersuchungen konnte ein vermindertes Volumen des Hippocampus nachgewiesen werden. Es kann also eine Verbindung zwischen Neuropsychologie (schlechtere testpsychologische Gedächtnisleistung), Funktion (Minderaktivierung im Hippocampus) und regionaler Struktur (Zellarchitektur im Hippocampus) hergestellt werden.
Emotionen
Patienten mit Schizophrenie leiden unter einer Reihe von affektiven Störungen, die ihr Erleben und Verhalten nachhaltig beeinflussen und wesentlicher Bestandteil von Positiv- (wie Angst, Furcht) und Negativsymptomatik (wie inadäquater oder verflachter Affekt) sind (Textkasten). Neben den emotionalen Störungen, die im psychopathologischen Befund erhoben werden (Gefühlsausdruck), finden sich auch Beeinträchtigungen bei der Erkennung von Emotionen. Insbesondere eine deutliche Einbuße der Fähigkeit, Gefühle im Gesichtsausdruck anderer Personen zu benennen, ist eine häufig dokumentierte Eigenschaft und erwies sich in Längsschnittstudien trotz neuroleptischer Behandlung als reproduzierbar. Diese Befunde weisen darauf hin, dass es sich bei dem Erkennungsdefizit des mimischen Affektausdrucks offensichtlich um ein verlaufsstabiles Merkmal handelt, das, wie die kognitiven Störungen, basale pathophysiologische Mechanismen der Krankheit reflektiert.
Um emotionale Prozesse schizophrener Patienten zu untersuchen, werden häufig Paradigmen zur Stimmungsinduktion und Emotionsdiskrimination genutzt. Dabei werden üblicherweise Gesichter mit verschiedenen emotionalen Ausdrücken (Freude, Wut, Trauer) präsentiert, und die Probanden werden gebeten, die Emotion zu klassifizieren. Bei fMRT-Messungen konnten bei Schizophrenen, die diese Aufgaben bewältigten, konsistent Hypoaktivierungen insbesondere in Bereichen des anterioren Cingulums (13) sowie des Amygdala-Hippocampus-Komplexes (31) demonstriert werden (Abbildung 3). Es kristallisiert sich also auch im Bereich der Emotionen heraus, dass neuronale Netzwerke, die bei Gesunden für die Erkennung, das Erleben und die Expression von Emotionen substanziell sind, bei Patienten mit funktioneller Bildgebung nachweisbare Störungen aufweisen.
Schlussfolgerung
Bis vor rund 20 Jahren konnte auf die Funktionsweise des Gehirns nur indirekt, zum Beispiel über Hirnläsionen, Experimental- oder Elektrophysiologie, geschlossen werden. Mittels funktioneller Kernspintomographie und Positronen­emissions­tomo­graphie können heute die neuronalen Korrelate von psychischen Vorgängen dargestellt werden. Diese Prozesse sind bisher selbst bei Gesunden nur in Ansätzen verstanden, und es bedarf noch vieler Jahre
intensiver Forschung bis die Grundlagen und Bedingungen subjektiven Erlebens in Einzelheiten beschrieben sind. Am Beispiel der Schizophrenie wurde gezeigt, dass sich psychische Störun-
gen durch ein dysfunktionales Zusammenspiel von mehreren sensorischen, motorischen, kognitiven und emotionalen Funktionen beziehungsweise zentralnervösen Strukturen manifestieren. In den wenigen Jahren ihrer Existenz hat die funktionelle Bildgebung das Verständnis psychopathologischer Phänomene revolutionär verändert. Diese Forschungsrichtung kann über eine Integration von magneto-/
elektrophysiologischen, strukturell anatomischen, experimentalpsychologischen und pharmakologischen Bereichen sowie den Grundlagenwissenschaften zu einer funktionellen Neuropsychopathologie führen. So können geistige Phänomene mit dem zerebralen Funktionszustand korreliert werden. Eine vollständige Kartierung psychopathologischer Symptome und kognitiv emotionaler Dysfunktionen wird eine der großen Herausforderungen für die zukünftige psychiatrische Forschung sein. Wichtige Fortschritte sind insbesondere durch die Untersuchung von Patientenuntergruppen mit umschriebener Symptomatologie und die Verbindung von funktioneller Bildgebung mit Genetik und Transmittersystemen zu erwarten. Ein besseres Verständnis psychischer Störungen wird, so ist zu hoffen, neue Therapiewege eröffnen, die in der ätiologischen Kausalkette früher ansetzen als die heutigen Möglichkeiten und so die Prognose der Erkrankung weiter verbessern.

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskript eingereicht: 29. 1. 2004, angenommen:
11. 3. 2004

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 1975–1980 [Heft 27]


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit2704 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Tilo Kircher
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
der RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen
E-Mail: tkircher@ukaachen.de
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