ArchivDeutsches Ärzteblatt30/2004Klinische Studien: Notwendigkeit der Registrierung aus Sicht der Ethikkommissionen

SPEKTRUM

Klinische Studien: Notwendigkeit der Registrierung aus Sicht der Ethikkommissionen

Dtsch Arztebl 2004; 101(30): A-2111 / B-1763 / C-1695

Victor, Norbert

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LNSLNS Zusammenfassung
Selektives Publizieren („publication bias“ durch Bevorzugen von positiven und Zurückhalten von negativen Ergebnissen) behindert den Fortschritt der medizinischen Forschung. Eine umfassende Registrierung klinischer Studien könnte den „publication bias“ vermindern und damit den Erkenntnisprozess und den Weg zu optimalen Behandlungsempfehlungen beschleunigen. In Deutschland steht die Studienregistrierung am Anfang und ihre Notwendigkeit wird kontrovers diskutiert. Von den deutschen Ethikkommissionen – den einzigen Einrichtungen, die über alle durchgeführten Studien informiert werden müssen – wird eine klare Stellungnahme zur Studienregistrierung erwartet. Die Prüfung, ob eine solche Registrierung für die Aufgaben der Ethikkommissionen hilfreich ist, zeigt, dass diese sinnvoll und notwendig ist. Aufbauend auf bestehenden Aktivitäten sollte ein nationales Studienregister mit Anschluss an das weltweite CCT-metaRegister eingerichtet werden. Die Ethikkommissionen müssen dieses Register nicht selbst aufbauen, sondern lediglich die Registrierung für ein positives Votum voraussetzen.

Schlüsselwörter: klinische Studie, Ethikkommission, Therapiestudie, Studienregistrierung, Publication bias

Summary
Registration of Clinical Studies from
View of Ethics Committees
Selective publishing by means of preference of positive results and neglectance of negative findings impedes the progress of medical research. A comprehensive registration of clinical trials could diminish this publication bias, enhance the process of gaining knowledge and accelerate the development of optimal treatment guidelines. In Germany, study registration is not common, and its necessity disputed. The ethics committees are asked to give a clear opinion about study registration because they are the only institutions that must be informed about all ongoing trials. Careful examinations show that such a registration could be extremely useful for the ethics committees. A German study register – connected to the worldwide CCT-metaRegister – should be developed. The ethics committees would not be obliged to establish it, but should require registration as presupposition for a positive vote.

Key words: clinical trial, ethics committee, therapeutic trial, study register, publication bias


Meinungsbildner der klinischen Forschung, Forschungsförderer und Arzneimittelbehörden, Herausgeber wissenschaftlicher Journale, fordern die Registrierung klinischer Studien. In der EU-Direktive zur Einbindung der „Good Clinical Practice (GCP)“ in nationales Recht (18) wird die Registrierung aller Studien, in denen Arzneimittel eingesetzt werden, verbindlich vorgeschrieben (dieses Register wird allerdings nicht öffentlich zugänglich sein). Die Umsetzung dieser Direktive in deutsches Recht ist im Gange (12. Novelle des Arzneimittelgesetzes [4] und so genannte GCP-Verordnung [5]).
Im Gegensatz zu vielen anderen Staaten gibt es in Deutschland bisher kein nationales Studienregister. Die Ethikkommissionen sind die einzigen Einrichtungen, die wegen der Erfordernis eines Ethikvotums über alle in Deutschland durchgeführten klinischen Studien informiert sind. Nach In-Kraft-Treten der GCP-Verordnung müssen Studienleiter ihre Ergebnisse ein Jahr nach Abschluss der Studie an die Ethikkommissionen berichten. Es ist daher nahe liegend, dass an die Ethikkommissionen die Forderung herangetragen wurde, für die Registrierung der in Deutschland durchgeführten klinischen Studien zu sorgen.
Der Arbeitskreis der deutschen Ethikkommissionen sieht sich in der Pflicht, auf diese Forderung angemessen zu reagieren. Dafür ist zu prüfen, ob aus Sicht der Ethikkommissionen eine Registrierung aller klinischen Studien notwendig ist, ob sie für die Registrierung zuständig sind und ob sich daraus die Pflicht zum Führen eines Studienregisters ableitet. Diese Fragen werden im Folgenden untersucht, wobei strikt nur von den gesetzlich vorgegebenen Aufgaben der Ethikkommissionen ausgegangen wird.
Studienregistertypen
Um eindeutige Antworten zu ermöglichen, muss vorab festgelegt werden, auf welche Art der Registrierung sich bezogen wird. Studienregister werden zu verschiedenen Zwecken eingerichtet; Zugänglichkeit, Aufbau und Inhalte der Register sind deshalb extrem unterschiedlich. Diese Unterschiede können am besten durch Vorstellung zweier
polarer Typen deutlich gemacht werden: dem in der EU-Direktive vorgeschriebenen Arzneimittelstudien-Register „EUDRACT“ (17) und dem nach umfassender Registrierung strebenden CCT-metaRegister (11).
EUDRACT (European Clinical Trials Database) soll der europäischen
Zulassungsbehörde für Arzneimittel (EMEA) dienen. Das Register ist beschränkt auf Studien zu Arzneimitteln, und daher arzneimittel- (beziehungsweise wirkstoff-)orientiert. Es soll umfangreiche, detaillierte Angaben zu den einzelnen Studien enthalten und wird sowohl von der Registrierungsstelle als auch von den zur Registrierung verpflichteten Studienverantwortlichen einen immensen Arbeitsaufwand erfordern. Das Register ist nicht öffentlich zugänglich; zugriffsberechtigt sind allein EMEA und – eingeschränkt auf die Daten der eigenen Studien – die Studienverantwortlichen (das heißt in der Regel die Pharmafirmen). Ziel von EUDRACT ist die Bündelung der Daten aus allen Studien, die mit einem Präparat durchgeführt wurden. EUDRACT ist als ein Kontrollinstrument für die Zulassungsbehörde vorgesehen, mit dem verhindert werden soll, dass die Zulassungsunterlagen für ein neues Präparat durch Selektion (Weglassen negativer Ergebnisse) „geschönt“ werden.
Das CCT- (Current Controlled Trials-) metaRegister entstand auf Initiative
des britischen „Medical Research Council“ (MRC) und wird heute von dem unabhängigen und selbständigen Unternehmen „CCT Ltd“ getragen. Angestrebt wird eine weltweite umfassende Registrierung aller kontrollierten klinischen Studien, unabhängig ob es sich um Arzneimittelstudien oder Studien mit nichtmedikamentösen Therapien handelt. Das Register soll laufende und abgeschlossene Studien enthalten; die Registrierung soll zukünftig nach Möglichkeit zu Beginn der Studien erfolgen. Vollständigkeit wird nicht durch Direkteinträge in das Register (die möglich sind) angestrebt, sondern durch Einbindung nationaler und krankheitsspezifischer Studienregister (daher Metaregister); ein Mehrfachaufwand für die Registrierung einer Studie soll so vermieden werden. CCT ist es in den zurückliegenden Jahren gelungen, mehr als 20 wichtige Studienregister einzubinden, unter anderem das britische MRC-Studienregister und die großen amerikanischen Register (NIH-Register, Veterans Administration Register) (9). Einzelne Studien werden in dem Register nur durch wenige Kenndaten charakterisiert, wichtigste Informationen sind Kontaktdetails (beispielsweise Adressen der Studienleitung), wodurch im Bedarfsfall der Zugang zu den Ergebnissen einer Studie ermöglicht werden soll. Bei der CCT-Registrierung wird jeder Studie eine Nummer (ISRCTN, International Standard Randomized Controlled Trials Number) zugewiesen, über die eine eindeutige Identifizierung aller Studien weltweit möglich ist (vergleichbar der ISBN- beziehungsweise ISSN-Nummer für Bücher und Zeitschriften). Die Bedeutung dieser eindeutigen Identifizierung darf nicht unterschätzt werden; die häufige Mehrfachberücksichtigung von Studien in Metaanalysen aufgrund von Mehrfachpublikationen belegt die Notwendigkeit. Wichtigstes Charakteristikum des CCT-Registers ist seine allgemeine Zugänglichkeit: Klinische Forscher, behandelnde Ärzte und Patienten können auf das CCT-Register und – über Verweise – auf alle angeschlossenen Register zugreifen. Das Register ist krankheitsorientiert (indikationsorientiert) und soll die Bündelung der verfügbaren Evidenz zur Therapie eines bestimmten Krankheitsbildes und damit den Vergleich der zur Verfügung stehenden Therapiealternativen ermöglichen. Ziel des CCT-metaRegisters ist die Schaffung einer Zugriffsmöglichkeit auf die existierende Evidenz zu einem klinischen Problem, das heißt, die Schaffung einer Basis für eine evidenzbasierte Medizin. Konkrete Teilziele sind die Vermeidung von Fehleinschätzungen der Wirksamkeit und der Risiken einer Therapie aufgrund von „Underreporting“ sowie die Vermeidung unnötiger Parallelstudien zu gleichen Problemen.
Die Ausführungen zur Notwendigkeit einer Studienregistrierung beziehen sich ausschließlich auf eine Registrierung des zweiten Typs, das heißt die Erfassung aller Studien, aber mit nur wenigen Kenngrößen pro Studie, in einem allgemein zugänglichen Register, das an das CCT-metaRegister angeschlossen ist. Folgende Angaben reichen zur Charakterisierung einer Studie in einem solchen Register aus: ISRCT, Indikation mit wichtigen Ein/Ausschlusskriterien, Therapien, geplante Laufzeit, geplante Patientenzahl, Stand der Studien (laufend, abgeschlossen, publiziert) und Kontaktadressen.
Ob Informationen für Patienten in allgemein verständlicher Form in ein solches Register gehören, soll hier nicht untersucht werden. Die Nützlichkeit eines solchen Registers für die Ethikkommissionen wird davon nicht berührt. Die Akzeptanz und der Erfolg amerikanischer und skandinavischer Register mit Patienteninformationen spricht allerdings für die Aufnahme solcher Informationen.
Aufgaben von Ethikkommissionen
Um die Frage nach der Notwendigkeit einer Studienregistrierung zu beantworten, ist zu untersuchen, ob eine umfassende Registrierung klinischer Studien für die sachgerechte Erfüllung der Aufgaben einer Ethikkommission hilfreich oder sogar nötig ist. Unbestreitbar stellen klinische Studien den weitaus größten Teil der Anträge, mit denen Ethikkommissionen befasst werden. Zur Prüfung der ethischen Vertretbarkeit einer klinischen Studie hat die Kommission die folgenden vier Kernfragen (1, 22, 28) zu klären.
a) Ist die untersuchte Frage wichtig für die Weiterentwicklung der Medizin?
b) Ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den einzelnen Patienten vertretbar?
c) Wird die Autonomie der Patienten gewahrt?
d) Entsprechen Studienkonzept und
-durchführung dem Stand der Wissenschaft?
Es ist hier zu untersuchen, ob eine Registrierung aller klinischen Studien die Beantwortung dieser Fragen erleichtert oder sogar erst ermöglicht.
Bedeutung von Studienregistern für die Arbeit der Ethikkommissionen
Helfen Studienregister die Bedeutung einer Fragestellung richtig einzuschätzen?
Von den vier Kernfragen ist (a) die wichtigste. Sie sollte zuerst beantwortet werden, da nur bei positiver Antwort die Prüfung der ethischen Vertretbarkeit fortgesetzt werden muss. Unwichtige Probleme rechtfertigen keine klinische Studie (allgemein: keine Forschung am Menschen), denn jede Studie ist mit Einschränkung der Patientenrechte und der Therapiefreiheit des behandelnden Arztes verbunden.
Ein umfassendes Studienregister ist bei einer Prüfung der Frage (a) extrem hilfreich:
- Register ermöglichen die Prüfung, ob die zu untersuchende Frage schon durch andere Studien geklärt ist. Ohne Register und geeignete Suchmaschinen ist dies unmöglich, da seit 1948 mehr als eine Million klinischer Studien durchgeführt wurden und derzeit jährlich mehr als 50 000 Studien begonnen werden. Nota bene: Bei konsequenter Prüfung der Frage (a) ist eine „Non Inferiority Study“ zwecks Zulassung eines Me-too-Präparates ethisch nicht zu rechtfertigen. Me-too-Präparate sind Arzneimittel, die auf einem bekannten und erprobten Wirkstoff basieren, der aus patentrechtlichen Gründen um eine inerte Molekülkomponente erweitert wurde; nicht die Weiterentwicklung von Therapien, sondern Marktchancen sind Anstoß zu solchen Entwicklungen.
- Register erlauben die Überprüfung, ob widersprüchliche Resultate zu einem Therapievergleich vorliegen. Regelgerechte kontrollierte Studien zur Klärung einer wissenschaftlichen Kontroverse sind aus Sicht der Patienten wünschenswert und ethisch gerechtfertigt.
- Register ermöglichen den Zugriff auf die gesamte existierende Evidenz zu einem klinischen Problem, das heißt insbesondere auf das verfügbare Wissen zu Wirksamkeit und Risiken der infrage kommenden Therapiealternativen.
Es muss klargestellt werden, dass es nicht Aufgabe der Ethikkommissionen sein kann, unter Nutzung von Registern aufwendige Analysen zur Beantwortung der Frage (a) durchzuführen, sondern
es ist die Pflicht des Studienleiters, die Evidenz zur Hauptfragestellung der Studie nach Art einer Metaanalyse zusammenzutragen. Ein umfassendes Register schafft die Voraussetzung hierfür, weil es Zugriffsmöglichkeiten auf alle Ergebnisse bietet, wenn auch oft nur über Kontaktieren des Studienleiters. Ein Studienprotokoll lege artis beginnt mit einer Rationale, in der die Bedeutung der Fragestellung, das gesamte Vorwissen zu Wirksamkeit und Risiken der Therapien und die erhofften Vorteile für zukünftige Patienten dargestellt sind. Die Ethikkommissionen können die Frage (a) anhand dieser Rationale prüfen und sind daher berechtigt, vom Studienleiter eine Begründung der Studie zu fordern, die auf der verfügbaren Evidenz zu seinem klinischen Problem basiert.
Sind Register bei der Nutzen-/Risiko-Abwägung hilfreich?
Auch diese Frage (b) ist mit einem klaren „ja“ zu beantworten. Umfassende Register sind Voraussetzung für solide Nutzen-/Risiko-Abwägungen, da sie den Zugriff auf alle vorliegenden Informationen zu Nutzen und Risiken der untersuchten Therapien ermöglichen. Ihre Vollständigkeit ist besonders für ein zuverlässiges Gesamtbild der Therapierisiken wichtig, denn der „publication bias“ führt neben einer Überschätzung der Wirksamkeit zu einer massiven Unterschätzung der Risiken. Mehr als ein Drittel der mehr als einer Million Studien, die seit 1948 durchgeführt wurden, wurden nie veröffentlicht. Besonders häufig werden Studien mit negativem Ergebnis (Unwirksamkeit oder Hinweise auf unerwünschte Wirkungen) nicht veröffentlicht (14, 26). Diese selektive Veröffentlichungspraxis ist auch heute noch verbreitet, obwohl die „gute wissenschaftliche Praxis“ den Studienleiter zur Veröffentlichung seiner Ergebnisse verpflichtet und das Verschweigen von Studienergebnissen als wissenschaftliches Fehlverhalten eingestuft wird (7, 23).
Tonks (27) formuliert knapp: „Publication biases cost lives.“ Das immer wieder diskutierte Beispiel der Antiarrhythmika-Behandlung nach Myokardinfarkt belegt diese Tatsache nachdrücklich. Wegen verzögerter beziehungsweise unterlassener Publikation besorgniserregender Studienergebnisse (es gibt eine nicht veröffentlichte Studie, die schon früh die schädliche Wirkung zeigte) wurden über ein Jahrzehnt lang Patienten mit Rhythmusstörungen nach Myokardinfarkt mit Antiarrhythmika behandelt. Die Therapie führt zwar zu einem Rückgang der Arrhythmiehäufigkeit, erhöht jedoch das Risiko eines plötzlichen Todes erheblich. Erst die CAST-Studie mit ihren eindeutigen Resultaten bereits bei der ersten Zwischenauswertung (6) konnte von dieser gefährlichen Behandlungsgewohnheit abbringen. Nach groben Schätzungen hat das verspätete Bekanntwerden der negativen Wirkung einer antiarrhythmischen Therapie zu Zehntausenden vermeidbaren Todesfällen geführt (8, 14). Die große öffentliche Resonanz dieses Desasters durch die publizistische Aufbereitung Moores in seinem Buch „Deadly medicine“ (25) hat dem Ansehen der klinischen Forschung sehr geschadet; sie kann jedoch auch helfen, die Pflicht zur Veröffentlichung von Studienergebnissen im Bewusstsein der Studienleiter zu verankern. Register sind das wichtigste Mittel, um diese Veröffentlichungspflicht nachdrücklich einzufordern und die Offenlegung von Studienergebnissen überprüfbar zu machen. Durch Register können Schäden von Patienten abgewendet werden, Register helfen aber auch, die Behandlung von Patienten mit unwirksamen Therapien zu vermeiden, denn Studien, die keine Wirksamkeit zeigen, werden besonders gerne verschwiegen.
Auch hier ist anzumerken, dass es nicht Aufgabe der Ethikkommissionen sein kann, selbst eine registerbasierte Nutzen-/Risiko-Analyse vorzunehmen. Deren sorgfältige Durchführung muss aber durch die Ethikkommissionen von den Studienleitern eingefordert werden.
Helfen Register, die Autonomie der Patienten zu wahren?
Die Antwort auf diese Frage ist ebenfalls „ja“. Register erlauben den Vergleich der lokal empfohlenen (in einer Klinik üblichen) Therapie mit dem Stand der Forschung weltweit. Sie helfen dem behandelnden Arzt, seine Therapie mit dem verfügbaren Therapiespektrum zu vergleichen. Sie sind Studienleitern eine wichtige Hilfe beim Abfassen einer regelgerechten Patientenaufklärung, da sie es ermöglichen, alle relevanten Therapiealternativen – auch solche, die dem Arzt bisher nicht bekannt waren – anzuführen. Register sind auch hilfreich, die Wiederholung von Studien zu geklärten Fragen zu vermeiden, und dieser Verzicht auf unnötige Studien verhindert die randomisierte Zuteilung gutwilliger, unvollständig aufgeklärter Patienten zu Therapien, wenn eine davon eindeutig unterlegen ist.
Enthält ein allgemein zugängliches Register auch Beschreibungen der Studienziele, der zu behandelnden Krankheit und der Studientherapien in für Patienten verständlicher Form, ist es ein direktes Hilfsmittel zur Patientenaufklärung. Wird eine solche patientenorientierte Information in Studienregistern zur Regel, kann ein Patient sich über die bei seiner Krankheit nach dem aktuellen Stand der Forschung am meisten Erfolg versprechenden Therapien informieren. In Nordamerika und Skandinavien ist es durchaus üblich, dass Patienten mit schwerwiegenden Krankheiten sich mithilfe von Registern Studien aussuchen und um den Einschluss in diese Studien nachsuchen. Dies ist ein Zeichen für „mündige“ Patienten; es überrascht daher kaum, dass es Patienteninitiativen waren, welche die Aufnahme einer Registrierungspflicht für Studien in das amerikanische Gesetz erzwungen haben (19, 27).
Register können also auch helfen, die Autonomie der Patienten zu wahren. Insbesondere, wenn sie Informationen über die Studien in allgemeinverständlicher Form enthalten, unterstützen sie die Selbstbestimmung der Patienten.
Sind Register bei der Prüfung der Qualität einer Studie dienlich?
Vor Untersuchung dieser Frage muss klargestellt werden, dass die Prüfung der wissenschaftlichen Qualität (Kernfrage [d]) zu den Aufgaben einer Ethikkommission gehört, denn lange Zeit haben viele Kommissionen dies nicht als ihre Aufgabe betrachtet. Noch 1996 hat die Ethikkommission einer deutschen Lan­des­ärz­te­kam­mer auf eine entsprechende Anfrage diese Meinung vertreten, obwohl die Deklaration von Helsinki – auch ihre früheren Versionen (29) – wissenschaftliche Qualität für Forschungsvorhaben am Menschen fordert. Heute ist allgemein akzeptiert und in vielen Veröffentlichungen betont, dass schlechte (unwissenschaftliche) Forschung am Menschen unethisch ist (13, 20, 21, 28).
Am wichtigsten für gute wissenschaftliche Qualität ist, dass eine Studie zielführend geplant und nach diesem Plan durchgeführt wird. „Zielführend“ heißt: Das gewählte Studiendesign ermöglicht entweder eine positive Aussage (Wirksamkeit gegeben) oder lässt – falls diese Aussage nicht möglich ist – den Schluss zu, dass ein eventuell vorhandener Unterschied klinisch nicht relevant ist. Um dies sicherzustellen, ist die Festlegung der klinisch relevanten Differenz und der benötigten Patientenzahl unabdingbar. Der Einschluss von Patienten in eine Studie, welche mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Antwort im obigen Sinne nicht geben kann (in der Regel eine zu kleine Studie), ist unethisch, denn der Patient gibt seine Zustimmung zur Teilnahme im Vertrauen, zum Fortschritt der Medizin beizutragen. Die diesem Abschnitt vorangestellte Frage kann somit in modifizierter Form abhandelt werden: Helfen Register schlechte (nicht zielführende) Studien zu vermeiden?
Allein die mit der Registrierung verbundene Bekanntgabe der Verantwortlichkeiten in einem Studienprojekt (Studienleiter) wird übereifrige klinische Forscher von der vorschnellen Durchführung schlecht geplanter, zu kleiner Studien abhalten. Die Offenlegung weiterer wichtiger Kenngrößen (Hauptzielkriterium, Patientenzahl) zwingen den Studienleiter zu sorgfältigen Überlegungen bezüglich Machbarkeit und Erfolgswahrscheinlichkeit seiner Studie. (Auch die Sicherstellung der Finanzierung ist ein wichtiges Kriterium für die Erfolgswahrscheinlichkeit). Dieser Zwang zur sorgfältigen Studienplanung führt zum Verzicht auf nicht zielführende Studien und trägt zur Verbesserung der Studienqualität bei.
Mit der Registrierung wird faktisch die Verpflichtung zur Bekanntgabe der Studienergebnisse eingegangen, meist durch Publikation, aber auch – solange eine Publikation nach Studienende noch nicht vorliegt – durch Übermittlung der Ergebnisse auf konkrete Anfragen. Nach In-Kraft-Treten wird die GCP-Verordnung (5) den Studienleiter zu Berichten an seine Ethikkommission verpflichten. Register helfen somit – wie bereits oben ausgeführt – das Verschweigen von Unwirksamkeit und/oder Risiken zu unterbinden und damit den „publication bias“ zu verringern.
Die derzeitige chaotische Informationslage zu durchgeführten und laufenden klinischen Studien leitet häufig zu Irrwegen in der klinischen Forschung und erschwert den Zugang von Patienten zur optimalen Therapie. Register helfen, die Informationslage zu verbessern, erlauben effizientere Strategien in der klinischen Forschung und damit einen schnelleren Fortschritt im Therapieren zum Nutzen der behandlungsbedürftigen Patienten.
Register helfen also zwar nur indirekt bei der Beurteilung der wissenschaftlichen Qualität einer Studie, sie helfen jedoch, die durchschnittliche Qualität klinischer Studien zu verbessern, indem sie die Studienleiter zu einer sorgfältigen Planung und zu effizienten Qualitätssicherungsmaßnahmen anhalten.
Stand der Registrierung klinischer Studien
Die Forderungen von verschiedenen Seiten (Klinische Forscher, Herausgeber wissenschaftlicher Zeitschriften, Forschungsförderer, Patienteninitiativen) nach der Einrichtung öffentlich zugänglicher Register für klinische Studien (2, 3, 7, 12, 14, 15, 16, 24, 26, 27) haben lokal erste Erfolge gezeigt. Landesweite Studienregister existieren in folgenden Ländern (Träger in Klammern):
- USA: Register aller Studien zu schweren Krankheiten (National Library of Medicine)
- Großbritannien: Register aller geförderten Studien; „Research Studies“ (National Health Services)
- Frankreich: Vertrauliches Register aller Studien mit nicht zugelassenen Medikamenten (Agence française de sécurité sanitaires); Register aller INSERM-geförderten Studien (INSERM, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) (Verwaltungszwecke)
- Italien: Staatliches Pflichtregister (Ge­sund­heits­mi­nis­terium durch CINECA, Konsortium der italienischen Universitäten)
- Niederlande: Staatliches Pflichtregister (CCMO, Zentralkomitee für Forschung am Menschen). Die Einträge in dieses Register erfolgen durch die Ethikkommissionen.
- Spanien: Staatliches Pflichtregister (Ge­sund­heits­mi­nis­terium durch die Arzneimittelbehörde)
Diese Aufzählung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Folgende Gesetze zur Registrierung klinischer Studien sind dem Autor bekannt:
- USA: Gesetzliche Pflicht für Studien zu schweren, insbesondere lebensbedrohlichen Krankheiten.
- Frankreich: Gesetzliche Pflicht für Studien mit nicht zugelassenen Medikamenten
- Italien: Gesetzliche Pflicht für alle Studien
- Niederlande: Gesetzliche Pflicht für alle Studien („involving human beings“)
- Spanien: Gesetzliche Pflicht für alle Arzneimittelstudien
- EU: Die Direktive 2001/20/EC fordert die Registrierung aller Studien, in denen Arzneimittel eingesetzt werden, in der EUDRACT-Datenbank. Diese Direktive ist von allen Mitgliedsländern bis Mitte 2004 in nationales Recht umzusetzen, weshalb eine Registrierungspflicht bald auch in Deutschland bestehen wird.
Stand in Deutschland
Derzeit gibt es noch keine Gesetze oder Verordnungen zur Registrierung klinischer Studien und ein umfassendes nationales Studienregister fehlt. Es existieren mehrere kleine Register, zum Beispiel bei der Deutschen Krebsgesellschaft, dem Zentrum für Klinische Studien und dem Deutschen Cochrane Zentrum (Freiburg), und zahlreiche unkoordinierte Registrierungsprojekte, oft für spezielle Krankheiten. Soweit dem Autor bekannt, fordert die Ethikkommission der Medizinischen Fakultät Freiburg nach entsprechendem Beschluss des Klinikums- und Fakultätsvorstands bisher als einzige deutsche Ethikkommission bei Beantragung des Votums für eine klinische Studie die Registrierung.
Zwar fehlen in Deutschland bisher gesetzliche Regelungen zur Studienregistrierung, es gibt aber zahlreiche Empfehlungen und Aufforderungen von Forschungsförderern und Wissenschaftsorganisationen; solche Empfehlungen sind auch in anderen Ländern der Registrierungspflicht vorausgegangen:
- Der Gesundheitsforschungsrat hat in seiner 20. Sitzung am 9. Oktober 2001 ein nationales Studienregister dringend empfohlen.
- Die European Science Foundation (ESF) hat in „Policy Briefings“ nachdrücklich die Registrierung aller klinischen Studien gefordert (15, 16).
- Der deutsche Vertreter (und derzeitige Vorsitzende) im European Medical Research Council der ESF hat – gestützt auf die ESF-Empfehlungen – in einem Rundbrief den deutschen Ethikkommissionen die Einführung der Registrierungspflicht empfohlen.
- Der Bundesminister für Bildung und Forschung und die Deutsche Forschungsgemeinschaft haben in ihrem neuen Förderprogramm für klinische Studien die Registrierung als Voraussetzung festgeschrieben (3).
Schlussfolgerungen und Empfehlungen
Die Offenlegung aller Ergebnisse klinischer Studien ist aus ethischen Gründen erforderlich.
Eine umfassende Registrierung klinischer Studien kann helfen:
- die Vollständigkeit der Berichterstattung über Studienergebnisse zu verbessern,
- den „publication bias“, der zur Überschätzung der Wirksamkeit und zur Unterschätzung der Risiken führt, zu reduzieren,
- überflüssige Forschung am Menschen zu vermeiden,
- die Zuweisung von Patienten zu unterlegenen Therapien zu verhindern und
- die behandelnden Ärzte und Patienten über die besten Behandlungsmöglichkeiten in bestimmten klinischen Situationen besser zu informieren.
Eine Registrierung aller klinischer Studien ist daher aus Sicht der Ethikkommissionen wünschenswert und notwendig. Die Registrierung in der EUDRACT-Datenbank der Europäischen Zulassungsbehörde ist für diese Ziele ungeeignet. Sinnvoll und ausreichend ist die Registrierungspflicht in einem öffentlich zugänglichen Register mit wenigen Kenngrößen.
Um diese Ziele zu erreichen, ist es nicht erforderlich, dass die Ethikkommissionen ein eigenes Register aufbauen; es ist auch nicht erforderlich, dass die Ethikkommissionen Informationen weitergeben, die ihnen von Studienleitern anvertraut werden, sondern es genügt, die Studienleiter anzuhalten, ihre Studie selbst zu registrieren und die Ergebnisse zu veröffentlichen. Mit einer geschickt formulierten „Registrierungspflicht“ für klinische Studien würden die deutschen Ethikkommissionen dem Vorbild des Central Office Research Ethics Committees der National Health Services in Großbritannien folgen, das mit Beantragung eines Ethikvotums für klinische Studien deren Registrierung mit ISRCTN-Nummer verlangt (10). Dieser Schritt ist dringend und baldigst notwendig, wenn die deutschen Ethikkommissionen ihre Verantwortung für die Verbreitung von Studienergebnissen ernst nehmen.
Nötig wäre allerdings die Einrichtung eines öffentlich zugänglichen und öffentlich geförderten nationalen Studienregisters mit Anschluss an das CCT-metaRegister. Mittlerweile hat auch der Wissenschaftsrat die Einführung eines nationalen Studienregisters gefordert (30). Dieses Register sollte – unabhängig von den Ethikkommissionen – von der Gemeinschaft der in der klinischen Forschung tätigen Wissenschaftler aufgebaut werden. Der Aufwand für ein solches Register wäre gering, wenn dieses auf wenige Kenngrößen beschränkt und auf bestehende Aktivitäten aufgesetzt würde, zum Beispiel auf das Freiburger Register des Zentrums für Klinische Studien und dem Cochrane Zentrum (31). Das Geringhalten des Dokumentations- und Verwaltungsaufwandes wird für den Erfolg einer umfassenden Registrierung ausschlaggebend sein.
Der Frage, ob in ein solches Register auch Studieninformationen in allgemeinverständlicher Form (für Patienten) eingebunden werden sollen, wird hier nicht nachgegangen. Die Notwendigkeit einer Registrierung aus der Sicht der Ethikkommissionen ist gegeben, unabhängig davon, ob solche Informationen aufgenommen werden oder nicht.

Nach einem Vortrag im Rahmen der 21. Jahrestagung des Arbeitskreises Medizinischer Ethikkommissionen in Deutschland, die am 22. November 2003 in Münster stattfand.

Manuskript eingereicht: 11. 2. 2004, revidierte Fassung angenommen: 20. 3. 2004

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 2111–2116 [Heft 30]



Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit3004 abrufbar ist.

Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. rer. nat. Norbert Victor
Abteilung Medizinische Biometrie
der Universität Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 305, 69120 Heidelberg
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