ArchivDeutsches Ärzteblatt49/1996Antimikrobielle Chemotherapie: Vorgehensweise bei febriler Neutropenie

POLITIK: Medizinreport

Antimikrobielle Chemotherapie: Vorgehensweise bei febriler Neutropenie

Gabler-Sandberger, E.

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LNSLNSLNSLNS Der entscheidende Durchbruch in der Beherrschung infektiöser Komplikationen bei Patienten mit beeinträchtigter Infektionsabwehr erfolgte nach Einführung der empirischen Soforttherapie mit Breitspektrumantibiotika beim ersten Verdacht auf eine Infektion. Bei Patienten, die in der Folge einer hochdosierten Chemotherapie oder Strahlentherapie eine Neutropenie entwickeln, gilt Fieber über 38,5 C bei Ausschluß anderer, definierbarer Ursachen als Indikation für eine antimikrobielle Therapie, die sich nach dem Spektrum der erwarteten Erreger richtet.


Wegen hoher Letalität wird den systemischen Infektionen durch gramnegative Bakterien nach wie vor ein hoher Stellenwert im Therapiekonzept eingeräumt, obwohl grampositive Erreger seit Jahren zahlenmäßig dominieren. Prof. Dr. Jean Klastersky (Brüssel) stellte fest, daß 1962 noch 90 Prozent der Patienten, die während der Phase der Knochenmarkaplasie eine Infektion entwickelten, daran verstarben. Heute liegt die Mortalität bei neutropenischen Patienten mit Fieber unter zehn Prozent. Dieser Fortschritt beruht zum großen Teil darauf, daß – schrittweise – herrschende Dogmen hinterfragt und neue Therapiekonzepte systematisch in prospektiven kontrollierten Studien geprüft wurden.
Nachdem sich die empirische Frühesttherapie mit antimikrobiellen Substanzen durchgesetzt hatte, wurde erkannt, daß mit den bis Anfang der 80er Jahre verfügbaren Antibiotika nur in synergistisch wirkenden Kombinationen erfolgreich therapiert werden konnte. Auch diese Erkenntnis wurde zum Dogma erhoben. Nur langsam konnte sich nach Entwicklung der im Vergleich zu den älteren b-Laktamantibiotika gegen viele gramnegative Bakterien um den Faktor 100 stärker wirksamen Cephalosporine der dritten Generation mit Pseudomonasaktivität und der Carbapeneme Imipenem/Cilastatin und Meropenem das Konzept einer initialen Monotherapie Anerkennung verschaffen.
Für Patienten, die im Rahmen der antitumoralen Chemotherapie mit nephrotoxischen Substanzen behandelt werden und zusätzlich nach Knochenmarktransplantation eine Behandlung mit dem durch Nephrotoxizität belasteten Cyclosporin A erhalten, hat die Möglichkeit eines Verzichts auf die nephrotoxische AminoglykosidKomponente große Bedeutung. In zahlreichen, randomisierten prospektiven Studien wurde der Beweis erbracht, daß eine Monotherapie mit einem Breitspektrum-b-Laktamantibiotikum aus der Gruppe der Pseudomonas-wirksamen Drittgenerationscephalosporine wie Ceftazidim oder der Carbapeneme Imipenem/Cilastatin und Meropenem die Patienten ebenso effektiv über die ersten drei Tage einer fieberhaften Episode bringen kann wie die traditionelle Kombination aus b-Laktamantibiotikum und Aminoglykosid. Prof. Dr. Michel Glauser (Lausanne) stellte auf dem 1. Europäischen Kongreß für Chemotherapie in Glasgow die kürzlich abgeschlossene Analyse einer gemeinsamen Studie der EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) und der GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell’Adulto) zum Vergleich von Meropenem in Monotherapie und der Kombination Ceftazidim/Amikacin bei Patienten mit schwerer anhaltender Neutropenie vor.


Monotherapie versus Kombination
In diese Studie wurden 1 034 Patienten aufgenommen, die überwiegend wegen akuter Leukämie oder maligner Lymphome in der Phase der schweren Neutropenie (< 100 Granulozyten/µl) Fieber entwickelten. Unter den 958 auswertbaren Patienten waren 188 Kinder. Die Erwachsenendosis von Meropenem betrug 1 g alle acht Stunden, die Dosis für Kinder unter 50 kg Körpergewicht 20 mg/kg alle acht Stunden. Ceftazidim wurde in einer Dosis von 2 g alle acht Stunden bei Erwachsenen und von 35 mg/kg alle acht Stunden bei Kindern appliziert. Die Aminoglykosid-Dosis von 20 mg/kg Amikacin wurde als Einmal-Tagesdosis verabreicht.
Dabei zeigte sich, daß die Monotherapie ebenso wirksam war wie die Kombinationstherapie. Der Verlauf der Entfieberung war in beiden Gruppen identisch. Therapieumstellung wurde als Therapieversagen gewertet. In 35 Prozent wurde zusätzlich ein Glykopeptid verordnet. In sieben Prozent der Fälle war dies nach dem mikrobiologischen Befund gerechtfertigt. Unter den b-Lactam-resistenten Erregern dominierten in beiden Gruppen methicillinresistente koagulasenegative Staphylokokken. Die infektionsbedingte Mortalität lag in der Meropenemgruppe bei 1,7 Prozent, in der Ceftazidimgruppe bei 2,7 Prozent. In den Nebenwirkungsraten waren die beiden Gruppen vergleichbar. Nephrotoxizität trat in der unter Serumspiegelmonitoring von Amikacin (Acht-Stunden-Wert) behandelten Kombinationsgruppe insgesamt mit ein Prozent selten auf. Nephrotoxizität wurde unter Meropenem bei zwei und unter Ceftazidim/ Amikacin bei fünf Patienten beobachtet. Aktuelle Studien befassen sich unter anderem mit der Frage, wie man dem sehr unterschiedlichen Risiko der Gruppe der neutropenischen Patienten mit Fieber besser gerecht werden kann. Klinische Symptome und Laborparameter ermöglichten in den meisten Fällen bisher zu Beginn der Fieberepisode keine klare Unterscheidung zwischen Patienten mit einer systemischen Infektion und anderen Fieberursachen.
Die Entzündungsreaktion bei granulozytopenischen Patienten ist durch den Mangel an Zellen der Infektionsabwehr stark abgeschwächt. Die charakteristischen Entzündungsmerkmale fehlen meist. Bei etwa zwei Drittel der Patienten ist es bei Beginn der Fieberepisode nicht möglich, weitere Symptome oder Befunde für eine systemische oder lokalisierte Infektion nachzuweisen. Innerhalb der folgenden drei Tage gelingt es bei einem Drittel der Patienten, aus mikrobiologischen Kulturen und weiterführender Diagnostik eine klinische Infektionsdiagnose zu stellen und/oder den Erregernachweis zu führen. So wird bei optimalem Einsatz aller diagnostischen Möglichkeiten bei neutropenischen Patienten bei 20 bis 30 Prozent der Fieberepisoden eine Bakteriämie nachgewiesen, bei 20 Prozent eine klinische Infektionsdiagnose ohne Erregernachweis gestellt und in 20 Prozent eine nicht bakteri-ämische Infektion mikrobiologisch gesichert. In 30 bis 40 Prozent der Fälle, die meist als "Fieber unbekannter Ursache" klassifiziert werden, kann der erfahrene Kliniker die Möglichkeit einer Infektion als wahrscheinlich oder als zweifelhaft einstufen.
Ein tödlicher Ausgang der Infektion erfolgt bei etwa 20 Prozent der Patienten, bei denen der Nachweis eines Infektionsherdes gelingt, und bei weniger als fünf Prozent der Patienten, bei denen sich kein Infektionsherd nachweisen läßt. Da mehr als 90 Prozent der Patienten mit Fieber ungeklärter Ursache auf eine Antibiotikatherapie ansprechen, muß nach Prof. Ben de Pauw (Nijmegen) davon ausgegangen werden, daß das Fieber in vielen Fällen durch eine okkulte Infektion ausgelöst wurde.
Nach der Einführung hochdosierter, stark schleimhautschädigender Chemotherapieschemata wurde bei hämatologischen Patienten ein gehäuftes Auftreten von ARDS (Adult Respiratory Distress Syn- drome) mit tödlichem Ausgang beobachtet. Die Arbeitsgruppe um Guiot in Leiden konnte diese Komplikation auf eine Infektion mit oralen Streptokokken zurückführen und zeigen, daß die Prophylaxe mit Penicillin präventive Wirkung hat. Streptokokkenisolate aus Blutkulturen, die durch Pierard und Mitarbeiter (Brüssel) zwischen 1986 und 1992 gewonnen wurden, wie Streptococcus mitis, Streptococcus sanguis, Streptococcus adiacens, Streptococcus intermedius, Streptococcus pyogenes und andere Streptococcus spp. erwiesen sich nur gegen Cefotaxim, Ceftriaxon, Cefepim, Imipenem und Meropenem als voll empfindlich. Nahezu vollständige Resistenz wurde gegen Norfloxacin und Fusidinsäure nachgewiesen; 25 Prozent der Stämme waren gegen Penicillin und 20 Prozent gegen Ceftazidim resistent oder im intermediär empfindlichen Bereich. Infektionen durch diese Erreger treten nach de Pauw infolge der Mucositis schon in der Frühphase der Neutropenie auf. Auch die lokale Candidiasis und Herpes-simplex-Virus-Infektionen sind frühzeitig zu finden und als Wegbereiter für andere Infektionen anzusehen. Etwa ein Drittel der Bakteriämien einschließlich der gefürchteten gramnegativen Sepsis tritt bereits in der ersten Woche nach Chemotherapie auf.
Dr. med. E. Gabler-Sandberger

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