Neues über Pertussis und Pertussis-Impfstoffe

Nach einer Infektion mit Bordetella pertussis kommt es bei Klein- und Schulkindern zu einer stadienhaft verlaufenden Krankheit mit charakteristischen Hustenanfällen. Bei jungen Säuglingen können Apnoe-Anfälle und plötzlicher Kindstod einzige Krankheitsmanifestation sein, bei Erwachsenen findet man meist nur einen unspezifischen, über Wochen persistierenden Husten. Im frühen Kindesalter sind Komplikationen besonders häufig und teilweise gravierend. Da eine wirksame Therapie fehlt, kommt der aktiven Immunisierung ein besonders hoher Stellenwert zu.


Bordetella pertussis ist ein kleines, bekapseltes, kokkoides gramnegatives Stäbchenbakterium. Es produziert eine Reihe von Pathogenitäts- und Virulenzfaktoren (Tabelle 1), welche für das Haften an den Zielzellen, für das Umgehen der Wirtsabwehr und für die daraus resultierende Pathogenese des Keuchhustens verantwortlich sind.


Epidemiologie
Die WHO schätzt die Zahl der jährlichen Erkrankungsfälle weltweit auf rund 40 Millionen, die Zahl der Todesfälle auf rund 500 000. Nach einer Untersuchung erkrankten im Jahr 1994 in der Bundesrepublik Deutschland mehr als 100 000 Kindern unter sieben Jahren an Pertussis (17). Es wurden rund 5 bis 10 Todesfälle pro Jahr gemeldet – allerdings dürfte die Dunkelziffer wesentlich höher liegen. Studien vom linken Niederrhein (21) belegen eine jährliche Inzidenz von etwa fünf bis sechs Prozent in den ersten sechs Lebensjahren. In den neuen Bundesländern war über viele Jahre hinweg konsequent gegen Pertussis geimpft worden, weswegen dort 1989 insgesamt nur 94 Pertussisfälle registriert wurden (Inzidenz 0,1 je 100 000 Einwohner) (7).
Spätestens 20 Jahre nach der ersten Infektion und/oder nach Impfung gegen Pertussis ist der Mensch wieder voll für eine Infektion mit B. pertussis empfänglich (5, 28). Neuere Arbeiten belegen tatsächlich, daß Erwachsene häufig an Pertussis erkranken und daß sie ein wichtiges Reservoir für den Erreger darstellen (18, 19, 25, 28). Diese Beobachtungen erklären die Forderung, auch Erwachsenen regelmäßig Booster-Dosen eines Pertussis-Impfstoffes zu applizieren. Ziel ist neben dem Individualschutz vor allem auch der Schutz junger (noch ungeimpfter) Säuglinge und die Reduktion der Erregerausbreitung in Gemeinschaftseinrichtungen (Krankenhäuser, Altenheime, Betriebe).


Pertussisimpfstoffe


Ganzkeimimpfstoffe
Die ersten erfolgreichen Impfversuche gegen Pertussis gehen auf die 20er Jahre unseres Jahrhunderts zurück. Frisch angezüchtete B. pertussis-Bakterien wurden inaktiviert und in toto verimpft (daher der Name "Ganzkeimimpfstoff", Pg). Ganzkeimimpfstoffe werden meist in Kombination mit Diphtherie- und Tetanustoxoiden appliziert (DTPg). Die Applikation von DTPg ist häufig mit Fieber (seltene Folge: Fieberkrämpfe) und lokalen Reaktionen wie Rötung, Schwellung und Schmerz an der Injektionsstelle verbunden. Ein weiterer Nachteil ist die fehlende "Kontrollierbarkeit". Es gibt keinen im Impfstoff meßbaren Bestandteil, der mit Protektion korreliert (23). Es kann daher nicht überraschen, wenn in neueren Studien DTPg-Impfstoffe – je nach Hersteller – eine Wirksamkeit zwischen 36 und 97 Prozent hatten (8, 9, 20).


Azelluläre Pertussis-Impfstoffe
Azelluläre Pertussis-Impfstoffe (Pa oder DTPa) bestehen nicht mehr aus ganzen Zellen von B. pertussis, sondern entweder aus zellfreien Extrakten (T-Typ-Impfstoffe, benannt nach dem japanischen Hersteller Takeda) oder aber aus hochgereinigten einzelnen Komponenten des Erregers (B-Typ-Impfstoffe, benannt nach dem japanischen Hersteller Biken). Als Komponenten für Pertussis-Impfstoffe sind PT, FHA, PRN und Agglutinogene verfügbar (Tabelle 1).


Verträglichkeit
Allen DTPa-Impfstoffen kann man eine ausgezeichnete Verträglichkeit bescheinigen. In einer doppelblind randomisierten Studie wurde Fieber im Rahmen der Grundimmunisierung von Säuglingen mit DTPa nicht häufiger beobachtet als bei Verwendung von DT alleine (6, 8). Größere lokale Reaktionen (> 20 mm) kommen nur noch bei weniger als einem Prozent aller Impflinge vor. Die Rate lokaler Nebenwirkungen steigt zwar mit der Applikation weiterer Impfdosen kontinuierlich an, überschreitet aber nicht zwei Prozent und liegt damit weit unterhalb der lokalen Nebenwirkungsrate von DTPg. Hohes Fieber (höher als 39,5 Grad Celsius) nach DTPa-Applikation zur Grundimmunisierung wurde nur noch bei 0,5 Prozent aller Säuglinge beobachtet. Hypotonhyporeaktive Ereignisse wurden seltener nach DTPa als nach DTPg beschrieben1. Weiterhin ist die Gabe von DTPa nicht mit einem gehäuften Auftreten von Fieberkrämpfen oder von Krämpfen assoziiert gewesen (6).


Schutz vor Pertussis
Die durch DTPa induzierten Antikörper gegen B. pertussis korrelieren nicht mit einem Schutz vor Erkrankung. Belege für eine protektive Wirkung von DTPa können ausschließlich aus klinischen Studien kommen, in denen die Häufigkeit von Pertussis bei Geimpften und bei Ungeimpften dokumentiert und daraus die Wirksamkeit von DTPa berechnet wird.


Japanische Erfahrungen
In Japan wurden DTPa-Impfstoffe seit 1981 routinemäßig eingesetzt, allerdings erst bei Kindern im dritten Lebensjahr. Die Inzidenz der Pertussis sank mittelfristig, allerdings erlaubten diese epidemiologischen Daten keinen Rückschluß auf die Wirksamkeit von DTPa im frühen Säuglingsalter. Weiterhin wurden in Japan rund ein halbes Dutzend verschiedener DTPa-Impfstoffe eingesetzt, so daß sich zwar summarisch eine Protektion durch DTPa belegen ließ, Schutzraten für ein einzelnes Produkt aber nicht angegeben werden konnten. Es gab auch einige kleinere, im wesentlichen retrospektive Studien, die eine Wirksamkeit von DTPa belegten (2, 3, 10, 11, 15). Die Erfahrungen waren aber insgesamt nicht ausreichend, um in westlichen Industrienationen eine Zulassung eines DTPa-Impfstoffes für Säuglinge zu ermöglichen.


Erste schwedische Studie
Ende der achtziger Jahre wurde in Schweden eine erste kontrollierte Studie mit DTPa durchgeführt. Kinder im Alter von 5 bis 11 Monaten erhielten in doppelblind randomisierter Form zwei Dosen eines ZweiKomponenten-Impfstoffes (JNIH-6: PT; FHA), einen Monokomponenten-Impfstoff (JNIH-7: PT) oder aber Plazebo (DT). Nach der Entblindung fand sich eine Wirksamkeit2 von 69 Prozent (95 Prozent KI 47 bis 82 Prozent) für den Zwei-Komponenten-Impfstoff und von 54 Prozent (95 Prozent KI 26 bis 72 Prozent) für den Ein-Komponenten-Impfstoff (1). Diese Schutzraten wurden als zu niedrig angesehen, so daß auch aus dieser Studie keine Zulassung von DTPa resultierte. Die Probanden wurden dann in ungeblindeter Weise weiter beobachtet. Drei Jahre später fanden sich deutlich höhere Protektionsraten (je nach Definition von "Pertussis" von 77 bis 92 Prozent für den Zwei-Komponenten- und von 65 bis 79 Prozent für den Ein-KomponentenImpfstoff) (24). Aufgrund der beschriebenen Erfahrungen (Japan; Schweden) erfolgte in westlichen Ländern zunächst eine Zulassung von DTPa-Impfstoffen für Booster-Impfungen wie auch für eine Grundimmunisierung gegen Keuchhusten ab dem zweiten Lebensjahr.


Neue Wirksamkeitsstudien
Um die Wissenslücke über die Protektionsrate von DTPa-Impfstoffen im frühen Säuglingsalter zu schließen, wurden seit Anfang der neunziger Jahre weltweit sieben große Wirksamkeitsstudien mit acht verschiedenen DTPa-Impfstoffen durchgeführt (Tabelle 2a). Amerikanische Zulassungsbehörden hatten als Zielvorgaben eine Wirksamkeit von wenigstens 80 Prozent gefordert, wobei das 95-Prozent-Konfidenzintervall kleiner als 20 Prozent sein sollte und als untere Grenze 68 Prozent nicht unterschreiten durfte. In allen Studien wurde die WHO-Definition von Keuchhusten verwendet3. Nachfolgend werden die wesentlichen Aspekte der einzelnen Studien in Reihenfolge des Bekanntwerdens der Ergebnisse kurz dargestellt (Tabelle 2b).


Studie Mainz
Rund 22 000 Kinder waren mit einem DTPa-Impfstoff vom B-Typ mit drei Pertussis-Komponenten (Infanrix®) im Alter von drei, vier und fünf Monaten geimpft worden (20). Es wurde in prospektiver, geblindeter Weise beobachtet, wie häufig DTPa- oder DT-geimpfte Kinder nach intensivem häuslichem Kontakt zu einem Patienten mit "typischer Pertussis" selber an Keuchhusten erkrankten. Die Protektionsrate von DTPa lag bei 88,7 Prozent. Bei den wenigen Kindern, die trotz DTPa-Impfung Husten entwickelten, dauerte dieser signifikant kürzer als bei ungeimpften Kindern (17 versus 35 Tage). Diese Studie war die erste, die zur Zulassung eines azellulären DTPa für Säuglinge in einem Land außerhalb Japans führte (April 1995). Für den in Deutschland meist verwendeten DTPg (DPT-Impfstoff Behring) wurde eine Wirksamkeit von 97 Prozent ermittelt.


Studie Göteborg
In dieser plazebokontrollierten, doppelblind randomisierten Studie erhielten 1 670 Säuglinge im Alter von 3, 5 und 12 (!) Monaten einen DTPa-Impfstoff vom B-Typ, dessen Pertussis-Komponente nur aus PT bestand, während die 1 665 Kinder der Kontrollgruppe mit DT-Impfstoff vakziniert wurden (26). Nach einer mittleren Beobachtungszeit von rund 18 Monaten wurde die Wirksamkeit im zweiten Lebensjahr mit 71 Prozent berechnet. Im ersten Lebensjahr (nach zwei Dosen) betrug die Wirksamkeit 55 Prozent.


Studie München
Mehr als 12 000 Kinder wurden mit einem DTPa-Impfstoff vom B-Typ mit zwei Pertussis-Komponenten im Alter von etwa 2, 4, 6 Monaten geimpft (Pac-Mérieux®; Pa-Vaccinol®)4. Das Vorkommen von PertussisFällen wurde prospektiv und ungeblindet registriert. Für jeden "Fall" wurden vier "gematchte Kontrollen" identifiziert. Nach statistischer Aufarbeitung der Daten (Univarianzanalyse; logistische Regression) errechnete sich für Kultur-positive Fälle mit wenigstens 21 Tage andauerndem, anfallsweisem Husten eine DTPaWirksamkeit von 93 Prozent. Für DTPg errechnete sich eine Wirksamkeit von 96 Prozent.


Studie Stockholm
Rund 9 500 Säuglinge erhielten im Rahmen dieser doppelblind randomisierten Studie entweder einen DTPaImpfstoff mit zwei Pertussis-Komponenten, einen DTPa mit fünf Pertussis-Komponenten, DTPg (amerikanischer Hersteller) oder aber DT (Plazebo). Nach einer Beobachtungszeit von rund zwei Jahren ergab sich für den Zwei-Komponenten-Impfstoff eine Wirksamkeit von 58 Prozent, für den FünfKomponenten-Impfstoff von 85 Prozent und für den Ganzkeim-Impfstoff von 48 Prozent (9).


Studie Rom
In prospektiver, doppelblind randomisierter Weise erhielten mehr als 14 000 Säuglinge entweder einen DreiKomponenten-DTPa mit rekombinant hergestelltem PT, einen Drei-Komponenten-DTPa mit konventionell detoxifiziertem PT oder DTPg eines amerikanischen Herstellers oder aber DT. Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 17 Monaten ergab sich für beide Drei-Komponenten-Impfstoffe eine identische Wirksamkeit (84 Prozent), während DTPg nur eine Wirksamkeit von 36 Prozent hatte (8).


Studie Senegal (Niakhar)
Im Senegal wurden mehr als 4 000 Kinder in doppelblind randomisierter Weise entweder mit einem ZweiKomponenten-Impfstoff vom B-Typ oder mit DTPg geimpft. Das Design unterschied sich von den übrigen Studien dadurch, daß zunächst nur die relative Wirksamkeit von DTPa und DTPg errechnet wurde. Gleichzeitig wurde eine Haushaltskontaktstudie durchgeführt, in der das Auftreten von Pertussis auch bei ungeimpften Kindern erfaßt wurde. Diese zweite Studie diente dann der Ermittlung der absoluten VakzineWirksamkeit. Diese lag für DTPa bei 86 Prozent, für DTPg bei 96 Prozent.


Studie Erlangen
Mehr als 10 000 Kinder erhielten in doppelblind randomisierter Weise entweder einen DTPa vom T-Typ (AcelP)3 oder aber einen DTPg der Firma Lederle. Gleichzeitig wurden Kinder ungeblindet (offen) mit DT (ohne Pertussis-Anteil) geimpft. Nach statistischer Aufarbeitung errechnete sich für DTPa eine Wirksamkeit von 80 Prozent und für DTPg von 89 Prozent.


Kommentar
Mit verschiedenen Methoden, unter verschiedenen Bedingungen und in verschiedenen Populationen konnte zweifelsfrei nachgewiesen werden, daß azelluläre Pertussis-Impfstoffe nach Applikation im Säuglingsalter eine ausgezeichnete Protektion vermitteln. Lediglich zwei der untersuchten Kandidat-Vakzinen (ein Monokomponenten-Impfstoff und ein Zwei-Komponenten-Impfstoff) haben die Zielvorgaben für die Wirksamkeit nicht erreicht. Da die Studienbedingungen nicht vergleichbar waren, können die jeweils erzielten Schutzraten aber nicht direkt miteinander verglichen werden. "Der beste" DTPa-Impfstoff konnte daher nicht identifiziert werden, und die "optimale Zusammensetzung" von DTPa-Impfstoffen bleibt weiterhin unklar. Man weiß lediglich, daß Agglutinogene in Impfstoffen, die PT, FHA und PRN enthalten, keinen zusätzlichen Schutzeffekt bewirken und daß rekombinantes PT und "klassisch detoxifiziertes" PT die gleiche Wirksamkeit haben. Die überraschend große Divergenz der Wirksamkeit von Zwei-Komponenten-Impfstoffen (Studie München 93 Prozent; Studie Stockholm 58 Prozent) ist mit Unterschieden in der Impfstoffherstellung und insbesondere mit der Detoxifizierung der Pertussis-Komponenten sowie mit Unterschieden im Studiendesign begründet worden.
Das schlechte Abschneiden von DTPg in Italien und in Schweden war eine große Überraschung, war man doch davon ausgegangen, daß Ganzkeimimpfstoffe allgemein eine Wirksamkeit von 80 bis 90 Prozent haben. Es bleibt festzuhalten, daß es weniger wirksame (Studien in Italien und Schweden) und gut wirksame DTPgImpfstoffe (Studien in Deutschland und Senegal) gibt. Dies ist ein weiteres, wichtiges Argument für DTPaImpfstoffe: Da nicht bekannt ist, welches Prinzip in Ganzkeimimpfstoffen tatsächlich Protektion verleiht, und da sich vielleicht sogar einzelne Produktions-Chargen voneinander unterscheiden, sollten DTPa-Impfstoffe bevorzugt werden, deren Zusammensetzung gut kontrollierbar und reproduzierbar ist.


Verfügbare DTPa in Deutschland
Wie beschrieben, unterscheiden sich die einzelnen DTPa-Impfstoffe biochemisch wie auch immunologisch. Sie sind daher grundsätzlich nicht untereinander austauschbar. Daher sollte zur Grundimmunisierung im Säuglingsalter wie auch zur Booster-Dosis im zweiten Lebensjahr stets das gleiche Präparat verwendet werden. In Deutschland sind einige der DTPa-Impfstoffe, die in den oben beschriebenen Studien verwendet wurden, nicht zulassungsfähig, weil ihre D- und T-Komponenten nicht der europäischen Pharmakopoe entsprechen. Die Hersteller haben vielmehr für die jeweiligen azellulären Pertussis-Anteile – ohne DT – eine Zulassung erhalten (Pa-Impfstoffe). Diese Präparate (Tabelle 2a) dürfen nicht ohne ausdrückliche Genehmigung des Herstellers in der Fachinformation mit DT- oder Hib-Impfstoffen gemischt werden.
Die Ständige Impfkommission am Robert Koch-Institut (STIKO) empfiehlt die Grundimmunisierung aller Säuglinge mit drei Dosen von DTP (DTPa oder DTPg) ab der vollendeten achten Lebenswoche und die Gabe einer vierten Dosis ab dem Alter von 13 Monaten. Die Gefahr einer "Überimmunisierung" durch vier DTGaben mit der Booster-Dosis im zweiten Lebensjahr existiert dabei nicht. Im Gegenteil: Im Vergleich zum DTPg-Impfstoff scheinen die nach DTPa-Impfung beobachteten Antikörperkonzentrationen gegen Tetanus- und Diphtherie-Toxoid nach nur dreimaliger Impfung in den beiden ersten Lebensjahren eher zu niedrig zu sein (6, 12, 16). Für die Grundimmunisierung im Säuglingsalter kann man somit heute zwischen den in Tabelle 3 dargestellten Möglichkeiten auswählen.
Kombinations-Impfstoffe DTPa für Erwachsene wie auch DTPa-Hib und DTPa-Hib-Hepatitis B für Säuglinge und Kleinkinder werden dringend benötigt. Sie sind wichtigste Voraussetzung für die Vereinfachung des Impfplanes (dreimal eine Injektion der Kombination DTPa-Hib plus Hepatitis B).
So ließen sich die beiden größten und am weitesten verbreiteten Impf-Fehler vermeiden (13): daß Impfungen nicht oder aber zu spät gegeben werden, etwa weil man dem Patienten mehrere Injektionen im Rahmen eines Arztbesuches nicht zumuten möchte.
(Kurz vor Drucklegung dieses Artikels wurde ein Kombinationsimpfstoff Infanrix® DTPa + Hib in Deutschland zugelassen (Infanrix-Hib®). Für die Grundimmunisierung im Säuglingsalter sind drei Dosen anzuwenden, gefolgt von einer Booster-Dosis am Anfang des zweiten Lebensjahres.)


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-3270–3276
[Heft 49]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Heinz-Josef Schmitt
Pädiatrische Infektiologie
Klinik für Allgemeine Pädiatrie der Christian-Albrechts-Universität
Schwanenweg 20
24105 Kiel

Literatur

1. Ad Hoc Group for the Study of Pertussis Vaccines. Placebo controlled trial of two acellular pertussis vaccines in Sweden - protective efficacy and adverse events. Lancet 1988; 1: 955-60

2. Aoyama T, Murase Y, Kato M et al: Efficacy and immunogenicity of acellular pertussis vaccine by manufacturer and patient age. Am J Dis Child 1989; 143: 655-659

3. Aoyama T, Murase Y, Kato T, Iwata T: Efficacy of an acellular pertussis vaccine in Japan. J Pediatr 1985; 107: 80-83

4. Cherry JD: The epidemiology of pertussis and pertussis immunization in the United Kingdom and the United States: A comparative study. In: Lockhart JD, ed: Current Problems in Pediatrics Vol. 14, Year Book Medical Publishers, Chicago 1984; 1-77

5. Cherry JD, Baraff LJ, Hewlett, E: Specialty conference: The past, the present and the future of pertussis. The role of adults in epidemiology and future of pertussis. West J Med 1989; 150: 319-369

6. Decker MD, Edwards KM: Report of the nationwide multicenter acellular pertussis trial. Pediatrics Suppl. 1995; 96

7. Dittmann S, Rasch D: Ausgewählte infektiöse und parasitäre Krankheiten. In: Institut für Medizinische Statistik und Datenverarbeitung: Das Gesundheitswesen - Jahresgesundheitsbericht 1989 für das Gebiet der ehemaligen DDR. Ärztebuch Verlag GmbH, Berlin 1990; 91-96

8. Greco D, Salmaso S, Mastrantonio P et al: A controlled trial of two acellular vaccines and one whole cell vaccine against pertussis. NEJM 1996; 334: 341-348

9. Gustafsson L, Hallander HO, Olin P et al: A controlled trial of a two-component acellular, a five-component acellular and a whole cell pertussis vaccine. NEJM 1996; 334: 349-355

10. Isomura S, Suzuki S, Sato Y: Clinical efficacy of the Japanese acellular pertussis vaccine after intrafamiliar exposure to pertussis patients. Dev Biol Stand 1985; 61: 531-537

11. Kimura M, Kuno-Sakai H: Pertussis vaccines in Japan. Acta Paediatr Jpn 1988; 30: 143-153

12. Klouche M, Görg S, Wilhelm D: Geschlechts- und altersabhängige Lücken im Tetanusimmunschutz. Dtsch Med Wschr 1994; 119: 827-834

13. Koch J, Kirschner W, Kirschner R, Heydt K: Verbesserung des Kenntnisstandes zur Verbreitung von impfpräventablen Krankheiten und zum Impfverhalten in der Bundesrepublik Deutschland. Epidemiologische Forschung, Berlin 1995

14. Miller D, Wadsworth J, Diamond J, Ross E: Pertussis vaccine and whooping cough as risk factors for acute neurological illness and death in young children. Dev Biol Stand 1985; 61: 389-394

15. Mortimer EA, Kimura M, Cherry JD et al: Protective efficacy of the Takeda acellular pertussis vaccine combined with diphtheria and tetanus toxoids following household exposure of Japanese children. Am J Dis Child 1990; 144: 899-904

16. Naumann P, Weber HG: Diphtherie-Immunität bei Schulanfängern und nach Wiederimpfung mit d-Impfstoff. Dtsch Med Wschr 1992; 117: 1308-1312

17. NN: Impfverhalten. Infektionsepidemiologische Forschung. 1995; 4: 22

18. Postels-Multani S, Schmitt HJ, Wirsing von König CH, Bock HL, Bogaerts H: Symptoms and complications of pertussis in adults. Infection 1995; 23: 139-142

19. Schmidt-Grohé S, Cherry JD, Heininger U, Überall MA, Pineda E, Stehr K: Pertussis in German adults. Clin Infect Dis 1995; 21: 860-866

20. Schmitt HJ, Wirsing von König CH, Neiss A, Bogaerts H, Bock HL, Schulte-Wissermann H, Gahr M, Schult R, Folkens JU, Rauh W, Clemens R: Efficacy of acellular pertussis vaccine in early childhood after household exposure. JAMA 1996; 275: 37-41

21. Schmitz M, Wassilak SGF, Schulte-Wissermann H, Wirsing von König CH: Schätzung zur Pertussisinzidenz am linken Niederrhein. Monatsschrift Kinderheilkunde 1994; 142: 41-4

22. Stehr K, Heininger U: Aktueller Stand der Keuchhustenschutzimpfung. Päd Prax 1991; 42: 391-402

23. Storsaeter J, Blackwelder WC, Hallander HO: Pertussis antibodies, protection, and vaccine efficacy after household exposure. Am J Dis Child 1992; 146: 167-172

24. Storsaeter J, Olin P: Relative efficacy of two acellular pertussis vaccines during three years of passive surveillance. Vaccine 1992; 10: 142-144

25. Swidsinski S, Pollex U, Gerike E, Tischer A, Mrasek T, Schneeweiß B: Seroepidemiologische Untersuchungen zu Pertussis. FAC 1993; 12: 575-579

26. Trollfors B, Taranger J, Lagergard T et al: A placebo-controlled trial of a pertussis-toxoid vaccine. NEJM 1995; 333: 1045-1050

27. WHO meeting on case definition of pertussis. Geneva, 10-11 January 1991; MIN/EPI/PERT/91.1 p 4-5

28. Wirsing von König CH, Postels-Multani S, Bock HL, Schmitt HJ: Pertussis in adults: frequency of transmission after household exposure. Lancet 1995; 346: 1326-1329