ArchivDeutsches Ärzteblatt49/1996Einführung von präventiven Maßnahmen: Epidemiologie, Kausalität und Nutzen-Risiko-Abwägungen

MEDIZIN: Editorial

Einführung von präventiven Maßnahmen: Epidemiologie, Kausalität und Nutzen-Risiko-Abwägungen

Michaelis, Jörg

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LNSLNS Spätestens seit der Publikation von Sir Austin Bradford-Hill (1) ist es weithin bekannt, daß ein kausaler Zusammenhang zwischen einem vermuteten Risikofaktor und dem Auftreten einer Erkrankung durch epidemiologisch beobachtete Assoziationen allein nicht bewiesen werden kann. Leider wird allerdings gegen diesen Erkenntnisgrundsatz immer wieder verstoßen, indem die Ergebnisse epidemiologischer Studien überinterpretiert werden. Dies geschieht besonders häufig durch die Medien in der breiten Öffentlichkeit, durch eine unkritische Würdigung von Studienergebnissen in der medizinischen Fachliteratur und bedauerlicherweise zum Teil sogar durch einige Epidemiologen selbst. Diese Problematik war auch Gegenstand einer breit geführten Diskussion, die durch Taubes mit einem provozierenden Artikel in Science ausgelöst wurde (7), in dem er dann allerdings gleich der Epidemiologie insgesamt jeglichen wissenschaftlichen Anspruch absprach. Es ist daher zu begrüßen, daß Mühlhauser und Berger die Leser des Deutschen Ärzteblattes in diesem Heft anschaulich anhand älterer und aktueller Beispiele erneut auf die Problematik von Surrogat-Parametern hinweisen (4). Der von den Autoren geforderten, wissenschaftlich stringenten Vorgehensweise, Präventionsmaßnahmen nur dann einzuführen, wenn die Beeinflussung eines klinisch relevanten Endpunktes hinreichend sicher nachgewiesen wurde, ist im Grundsatz uneingeschränkt zuzustimmen. Insbesondere vor dem Hintergrund der vorher angesprochenen, ungerechtfertigten Fundamentalkritik an der Epidemiologie – die interessanterweise in Deutschland von einer unverantwortlichen Anzeigenkampagne der Tabakindustrie zur Abqualifizierung epidemiologischer Studien gefolgt wurde – erscheint es notwendig, einige weitere Aspekte im angesprochenen Kontext darzustellen.


Epidemiologische Beurteilung von Risikofaktoren
Häufig liefern epidemiologische Studien den ersten Beitrag zum wissenschaftlichen Nachweis der Evidenz bestehender Risiken und stoßen allerdings zu diesem Zeitpunkt oft auf vehemente, unter anderem emotional oder auch ökonomisch motivierte Kritik. Auch beim Vorliegen einer weitreichenden Evidenz für die kausale Wirksamkeit eines Risikofaktors wird häufig noch versucht, diesem den Anschein eines Surrogatkriteriums zu verleihen; so wurde zum Beispiel das Rauchen als Indikator (Surrogat) einer risikobehafteten Persönlichkeit (Typ A/Typ B-Hypothese) interpretiert. Die Beispiele des Rauchens und der Asbestbelastung illustrieren zugleich eine Situation, in der die Wirksamkeit der Elimination des Risikofaktors nicht in einer randomisierten Studie geprüft werden kann: Wer ließe sich per Randomisierung auf Jahre zum Raucher oder Nichtraucher machen? Vergleichend prüfen läßt sich hier allenfalls die Effektivität verschiedener Präventionsstrategien zur Ausschaltung des Risikofaktors. Rückblickend wäre sicher eine frühzeitig einsetzende, umfassende und wirksame Prävention unter gesundheitlichen Aspekten höchst wünschenswert gewesen; stattdessen ist noch heute in den meisten Ländern eine weitere Ausbreitung des Risikofaktors Rauchen bei Frauen zu beobachten. In Ergänzung zu den von Mühlhauser und Berger ausgewählten Beispielen für die fehlende Wirksamkeit von Lipidsenkern wäre es wichtig, auch auf Studien hinzuweisen, die den von den Autoren geforderten Wirksamkeitsnachweis am klinisch relevanten Endpunkt tatsächlich erbracht haben, zum Beispiel für eng definierte Risikopopulationen schon vor Jahren die Lipid-Research-Clinics-Studie (8) oder für größere Bevölkerungsgruppen die Oslo-Studie (2), die 4-S-Studie (5) oder die West-of-Scotland-Studie (6). Ohne diesen Hinweis könnte der Eindruck entstehen, daß der Risikofaktor Hyperlipidämie noch nicht ausreichend gesichert präventiv angehbar sei. Im Hinblick auf den noch ungeklärten Nutzen einer Östrogen/Gestagengabe in der Postmenopause ist den von den Autoren geäußerten Bedenken zuzustimmen. Allerdings wurde auch in der zitierten Arbeit im Deutschen Ärzteblatt (3) keine eindeutige Indikationsstellung beschrieben. Gelegentlich kann es zweckmäßig sein, den Nutzen von Arzneimitteln mit Hilfe der Wirksamkeit auf Surrogatparameter zu ermitteln. Beispiel hierfür ist die Behandlung der essentiellen Hypertonie: auch wenn erkenntnistheoretisch zum Beispiel bei einem neuentwickelten Betablocker mit selektiver antihypertensiver Wirksamkeit prinzipiell die Reduktion der kardiovaskulär bedingten Morbidität und Mortalität gezeigt werden müßte, beschränkt man sich in einer solchen Situation bei der Zulassung heute praktisch wohl zu Recht auf den Wirksamkeitsnachweis in bezug auf die Senkung des Blutdruckes und zusätzlich auf die Feststellung der Häufigkeit unerwünschter Wirkungen. Gleichwohl ist aber zumindest für die verschiedenen Gruppen von Antihypertensiva der Nachweis einer Reduktion hypertensiver Spätfolgen zu fordern, der allerdings bisher auch nicht immer im notwendigen Umfang erbracht wurde. Hieran zeigt sich erneut die weitverbreitete Tendenz, Surrogatparametern auch unreflektiert zu vertrauen. Gleiche Erwägungen müssen bei den verschiedenen therapeutischen Prinzipien zur Reduktion erhöhter Blutzuckerwerte bei der Behandlung des Diabetes berücksichtigt werden. Die Verwendung von Surrogatparametern muß letztlich unter dem Gesichtspunkt einer angemessenen Nutzen-Risiko-Bewertung betrachtet werden. Hierbei fließen zahlreiche – je nach der Fragestellung auch subjektive – Komponenten der Risikogewichtung ein, zum Beispiel Unterschiede bei der Bewertung von selbstgewählten und unfreiwillig eingegangenen Risiken; die Empfehlung zur Vermeidung eines exogenen Risikofaktors kann bei unsicherer Erkenntnislage leichter ausgesprochen werden als die Empfehlung zur medikamentösen Therapie, die gegebenenfalls noch mit nicht genau genug abschätzbaren Langzeitrisiken verbunden sein könnte.


Doppelstrategie zur Erkenntnisgewinnung
Für viele praktische Situationen erscheint eine Doppelstrategie zur Erkenntnisgewinnung empfehlenswert, insbesondere, wenn neben dem nachgewiesenen Effekt auf sinnvolle Surrogatparameter verschiedene weitere gewichtige Argumente, zum Beispiel auch pathophysiologische Modelle, stark für einen positiven Präventionseffekt sprechen und wenn die valide Absicherung der klinisch relevanten Endpunkte einen langen Zeitraum erfordert. In einer solchen Situation kann eine neue Präventionsstrategie zum breiten Einsatz in der Bevölkerung empfohlen werden, wenn eine besonders gute Dokumentation der individuellen Gesundheitsentwicklung (beispielsweise im Rahmen großer Phase-IV-Studien oder eines "monitored release") sichergestellt ist und wenn parallel dazu – mindestens zwei – aussagefähige, randomisierte Studien durchgeführt werden. Wenn die Verbindung von kontrollierten randomisierten Studien und Beobachtungsstudien gut geplant und durchgeführt wird, stehen hierfür effiziente methodische Auswertungsinstrumente zur Verfügung, die in der Epidemiologie zur Durchführung sogenannter Validierungsstudien entwickelt wurden. Mit einer solchen Doppelstrategie muß eine vielversprechende neue Behandlung oder Präventionsstrategie nicht zu lange zurückgehalten werden, es können frühzeitig Informationen über – auch seltene – unerwünschte Wirkungen gewonnen werden, und die Beeinflussung der relevanten Endpunkte kann zum frühestmöglichen Zeitpunkt zuverlässig beurteilt werden.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-3278–3279
[Heft 49]


Literatur
1. Bradford-Hill A: The environment and disease: association or causation? Proc Roy Soc Med 1965; 58: 295–
300
2. Hjermann I, Velve Byre K, Holm I, Leren P: Effect of diet and smoking intervention on the incidence of coronary heart disease. Report from the Oslo Study Group of a randomized trial in healthy men. Lancet 1981; II: 1303–1310
3. Kuhl H: Kardiovaskuläre Protektion durch Östrogen/Gestagen-Substitution. Dt Ärztebl 1996; 93: A-1116–
1119 [Heft 17]
4. Mühlhauser I, Berger M: Surrogat-Marker-Trugschlüsse. Dt Ärztebl 1996; 93: A-3280–3283 [Heft 49].
5. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; II: 1383–1389
6. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al.: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholerolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1301–1307
7. Taubes G: Epidemiology faces its limits. Science 1995; 164–169
8. The lipid research clinics coronary primary prevention trial results. II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 1984; 251: 365–374


Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Jörg Michaelis
Direktor des Instituts für Medizinische Statistik und Dokumentation Johannes-Gutenberg-Universität
Langenbeckstraße 1 55131 Mainz

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