ArchivDeutsches Ärzteblatt38/2004Perspektiven der Ophthalmoonkologie

MEDIZIN

Perspektiven der Ophthalmoonkologie

Dtsch Arztebl 2004; 101(38): A-2526 / B-2130 / C-2049

Bornfeld, Norbert; Anastassiou, Gerasimos; Fitzek, Markus; Jurklies, Bernhard; Jurklies, Christine; Lohmann, Dietmar; Schilling, Harald; Schüler, Andreas; Wieland, Regina

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LNSLNS Zusammenfassung
Die wissenschaftlichen Fortschritte der letzten Jahre in der Aufklärung molekulargenetischer Grundlagen der Tumorentstehung und Tumorprogression sowie der Tumormetastasierung haben schwerpunktmäßig bei intraokularen Tumoren eine Fülle neuer Optionen und Erkenntnisse erbracht, die insbesondere die Möglichkeiten der prädiktiven Diagnostik erheblich verbessert haben. Gleichzeitig haben sich sowohl bei kindlichen Tumoren als auch bei intraokularen Tumoren des Erwachsenenalters die Möglichkeiten nicht nur der bulbuserhaltenden, sondern auch der funktionserhaltenden Therapie erheblich verbessert, sodass heute bei der Mehrzahl der Patienten ein Organ- und Funktionserhalt möglich ist. Die Ergebnisse der Therapie metastasierender intraokularer Tumoren im Erwachsenenalter sind allerdings noch unbefriedigend, sodass in Kenntnis der jetzigen molekulargenetischen Erkenntnisse die Optimierung der adjuvanten und möglichst kurativen Therapie dieser Krankheitsbilder im Zentrum der Forschung der nächsten Jahre stehen muss.

Schlüsselwörter: Ophthalmologie, malignes Melanom, Krebstherapie, Retinoblastom, molekulare Medizin, Metastasierung

Summary
Perspectives in Ophthalmooncology
Recent progress in molecular genetics and cell biology of intraocular tumours has added substantially to our current knowledge of tumour genesis, tumour progression and metastasis. This has enlarged the armamentarium in predictive diagnosis of intraocular tumours in particular. In addition new treatment modalities have improved the chances to salvage an eye harboring an intraocular tumour and to preserve function. With modern treatment modalities most of the eyes with intraocular tumours can be preserved. The results of treatment of adult metastasizing primary intraocular tumours, however, are still unsatisfying. On the basis of the current knowledge of the molecular genetics of these tumours the improvement of the ancillary and hopefully curative treatment of these tumours should be in the focus of scientific research in the next years.

Key words: ophthalmology, malignant melanoma, cancer therapy, retinoblastoma, molecular medicine, metastases


Die Inzidenz von intraokularen Tumoren ist relativ gering; in Deutschland sind pro Jahr nicht mehr als 1 000 primäre neue Tumoren in allen Altersgruppen zu erwarten. Trotz der relativen Seltenheit sind diese Tumoren nicht nur klinisch wichtig, sondern werden auch in der Grundlagenforschung intensiv untersucht. Sowohl Retinoblastome als auch maligne Melanome der Uvea sind Prototypen für die molekulargenetische Aufklärung der Tumorentstehung als auch der Tumormetastasierung (25). Darüber hinaus haben sich die Prinzipien der Behandlung intraokularer Tumoren in den letzten Jahren entscheidend geändert.
Ein nicht unmittelbar mit diesen Erkrankungen vertrauter Arzt ist mit diesen neuen Entwicklungen möglicherweise nicht vertraut, obwohl sie für den betroffenen Patienten, der mit den Folgeerkrankungen in der Regel nicht beim Augenarzt, sondern bei Allgemeinärzten, Internisten, Dermatologen oder Pädiatern betreut wird, weitreichende Folgen haben.
Intraokulare Tumoren des Kindesalters – Leitsymptome
Die Leukokorie ist das entscheidende Leitsymptom für die Diagnose eines intraokularen Tumors im Kindesalter. Obwohl in der pädiatrischen wie in der allgemeinmedizinischen Literatur die Bedeutung der Leukokorie nicht nur für die zeitnahe Diagnose eines kindlichen intraokularen Tumors, sondern auch für die Diagnose anderer, visusbedrohender Erkrankungen, wie zum Beispiel der kongenitalen Katarakt, ausführlich dargestellt ist, kommt es oft zu erheblichen Verzögerungen in der Diagnose eines Retinoblastoms mit deletären Folgen für die betroffenen Kinder.
Als Faustregel kann gelten, dass eine Leukokorie bei einem Kind innerhalb einer Woche durch eine adäquate Untersuchung (in der Regel durch eine Untersuchung in Narkose) abgeklärt werden muss. Die Diagnose der Leukokorie ist relativ einfach und benötigt als Hilfsmittel lediglich eine einfache Visitenlampe und einen möglichst abgedunkelten Raum: Durch die koaxiale Beleuchtung der Pupille des Kindes mit der Visitenlampe im abgedunkeltem Raum leuchtet die Pupille in der Regel rot auf, bedingt durch die reflektierende Farbe des Augenhintergrundes. Dieser bei privaten Photographien oftmals störende rote Fundusreflex sollte in allen Blickrichtungen vorhanden sein.
Leuchtet die Pupille grau oder weiß auf, spricht man von Leukokorie (Abbildung 1), die durch dichte medienbedingte Trübungen, eine Netzhautablösung oder intraokulare Tumoren bedingt sein kann. Ein ausgeprägter Befund ist sogar ohne Hilfsmittel ersichtlich, er erfordert lediglich einen gezielten Blick auf die Pupillen des Patienten. Oftmals wird dieses Symptom zuerst von den Eltern bemerkt, denen ein Weißwerden der Pupille des betroffenen Kindes auf privaten Photos auffällt (Abbildung 2). (Ein Flyer mit Patienteninformationen ist bei der Elterninitiative zur Unterstützung krebskranker Kinder e. V., Essen, www.krebskranke-kinder-essen.de erhältlich).
In einem Viertel der neu diagnostizierten Fälle weist ein aufgetretener Strabismus zur Diagnose eines intraokularen Tumors im Kindesalter, wobei dann ein oder mehrere Tumoren am hinteren Augenpol zu einer exzentrischen Fixation beziehungsweise einem Fixationsverlust des betroffenen Auges führen. Konsequenterweise muss bei allen neu aufgetretenen Schielfällen eine Untersuchung des Augenhintergrundes stattfinden. Weitere Symptome, wie beispielsweise ein Sekundärglaukom oder ein Exophthalmus sind Spätsymptome und in Ländern mit entwickeltem Gesundheitssystem selten.
Retinoblastom
Klinik
Retinoblastome sind die häufigsten intraokularen Tumoren im Kindesalter. Die Inzidenz in Deutschland beträgt etwa 60 Neuerkrankungen pro Jahr. Die Diagnose des Retinoblastoms wird am häufigsten innerhalb der ersten zwei Lebensjahre gestellt, wobei bilaterale Retinoblastome durchschnittlich zehn bis zwölf Monate früher bemerkt werden als unilaterale. Retinoblastome können exophytisch (unter die Netzhaut) oder endophytisch (in den Glaskörperraum) wachsen, wobei Mischformen möglich sind (Abbildung 3). Schon relativ kleine Retinoblastome können zu einer diffusen Glaskörperaussaat führen, was die Therapieaussichten erheblich verschlechtert. Wichtig ist die Unterscheidung zwischen unilateralen und bilateralen beziehungsweise multifokalen Retinoblastomen (Abbildung 4). Unifokale Retinoblastome entstehen überwiegend (aber nicht immer) auf der Basis einer somatischen Mutation, wohingegen multifokale beziehungsweise bilaterale Retinoblastome Folge einer germinalen Mutation sind. Bei ungestörtem Wachstum infiltrieren Retinoblastome die Aderhaut oder können auch über den Nervus opticus in den Subarachnoidalraum eindringen. Daneben ist auch ein extrasklerales Wachstum möglich. Extraokulares Wachstum verschlechtert die Prognose massiv, wobei in älteren Arbeiten eine tumorbezogene Mortalität von bis zu 70 Prozent bei Infiltration des Nervus opticus jenseits der Lamina cribrosa angegeben wird.
Eine Besonderheit stellt das trilaterale Retinoblastom dar. Dabei handelt es sich um einen histologisch dem Retinoblastom ähnlichen Mittellinientumor (in der Regel Pinealome), der bei hereditären (nicht notwendigerweise bilateralen) Retinoblastomen auftreten kann und eine sehr schlechte Prognose aufweist, da er frühzeitig in den Subarachnoidalraum streut (24) (Abbildung 5).
Einige Arbeitsgruppen haben eine erhöhte Inzidenz von Retinoblastomen nach In-vitro-Fertilisation beschrieben (49). Diese Ergebnisse werden zurzeit in der wissenschaftlichen Literatur intensiv diskutiert.
Zur Klassifikation wird in den meisten Zentren immer noch die so genannte Reese-Ellsworth-Klassifikation benutzt, die auf die 1960er-Jahre zurückgeht und wesentlich an den Erfordernissen und Grenzen der perkutanen Strahlentherapie ausgerichtet war. Die TNM-Klassifikation hat sich nicht durchsetzen können. In den letzten Jahren sind verstärkte Anstrengungen unternommen worden, eine neue, an den jetzigen Therapierichtlinien orientierte Klassifikation (so genannte ABC-Klassifikation) zu entwickeln.
Genetik
Das Retinoblastom (RB) ist ein bösartiger Tumor der Netzhaut, dessen Entstehung durch die Inaktivierung beider Allele des Retinoblastom-Gens (RB1) in noch nicht differenzierten retinalen Zellen ausgelöst wird. Bei etwa 40 Prozent der Patienten entsteht das RB auf der Grundlage einer erblichen Disposition, die durch Keimbahnmutationen in einem Allel des Retinoblastom-Gens (RB1) verursacht wird (hereditäres Retinoblastom). Durch somatische Inaktivierung des zweiten Allels in retinalen Vorläuferzellen entstehen bei diesen Patienten meist mehrere unabhängige Tumorherde in beiden oder in einem Auge (bilaterales Retinoblastom beziehungsweise unilaterales multifokales Retinoblastom). Seltener ist bei Patienten mit einer RB1-Keimbahnmutation nur ein einzelner Tumorherd zu finden (unifokales Retinoblastom), oder die Entwicklung eines Retinoblastoms bleibt völlig aus (unvollständige Penetranz). In einigen Familien kommen unifokales Retinoblastom und unvollständige Penetranz gehäuft vor („low-penetrance“-Retinoblastom). Etwa 60 Prozent der Patienten haben die nicht-hereditäre Form des RB, bei der Zellen der Keimbahn nicht von RB1-Genmutationen betroffen sind. Die Mehrzahl dieser Patienten entwickelt nur einen Tumorherd, dessen Entstehung durch zwei somatische Mutationen ausgelöst wird, die beide Allele des RB1-Gens betreffen. Wenn die erste RB1-Mutation schon während der Embryonalphase auftritt, so kann es zu einem Sektor von Tochterzellen mit einer RB1-Mutation kommen. In diesem können durch unabhängige Zweitmutationen auch mehrere Tumorherde entstehen.
Zur Identifikation der für die Tumorentstehung verantwortlichen (onkogenen) RB1-Genmutationen sind aufwendige Analysen erforderlich, da sowohl die Art der Mutation als auch ihre Lokalisation im RB1-Gen von Patient zu Patient meist verschieden ist (heterogenes Mutationsspektrum). Durch die Analyse onkogener RB1-Keimbahnmutationen konnte eine Verknüpfung zwischen der funktionellen Konsequenz der Mutation und der Ausprägung der Erkrankung (Genotyp-Phänotyp-Korrelation) festgestellt werden. Bei Patienten mit bilateralem Retinoblastom sind überwiegend RB1-Genmutationen zu finden, die zu einem vorzeitigen Stopp-Codon führen („nonsense“- und „frameshift“-Mutation). Die in Familien mit „low-penetrance“-RB gefundenen Mutationen dagegen führen nur zu vergleichsweise geringfügigen Veränderungen des kodierten Proteins durch Verlust oder Austausch einzelner Aminosäuren („in-frame“-Deletionen beziehungsweise „missense“-Mutationen) oder zu verminderter Expression durch Mutationen im Bereich des Promotors des RB1-Gens. Unvollständige Penetranz wird auch bei Patienten mit Deletionen beobachtet, die neben dem Genort des RB1 auch noch weitere Gene betreffen (13q-Deletionssyndrom). Um die Träger einer RB1-Genmutation unter Patienten mit isoliert einseitigem RB zu erkennen, ist eine Mutationsanalyse an DNA aus frisch asserviertem Tumormaterial erforderlich. Die Ergebnisse dieser Analysen deuten darauf hin, dass etwa 15 Prozent der Patienten mit einseitigem Retinoblastom konstitutionelle Mutationen des RB1-Gens tragen.
Eine frühe Diagnose des Retinoblastoms ist für die Prognose quoad vitam und für den Erhalt von Sehvermögen wichtig. Daher sind bei Kindern mit erhöhtem Risiko häufige Kontrollen des Augenhintergrundes erforderlich. Die Anwendung moderner molekularer Diagnostik erlaubt in vielen Fällen den Ausschluss eines erhöhten Risikos bei Angehörigen eines Patienten mit beidseitigem Retinoblastom (53). Durch die Untersuchung von frisch asserviertem Tumormaterial ist darüber hinaus auch die Erkennung konstitutioneller Mutationen bei Patienten mit einseitig isoliertem Retinoblastom möglich. Die molekulargenetische Analyse kann somit bei allen Patienten mit Retinoblastom und deren Angehörigen zu einer verbesserten Diagnostik wesentlich beitragen, wobei aber die Verfügbarkeit von geeignetem Untersuchungsmaterial eine unabdingbare Voraussetzung ist.
Therapie unilateraler Retinoblastome
Unilaterale Retinoblastome werden in der Mehrzahl der Fälle erst relativ spät diagnostiziert, sodass fast immer ein fortgeschrittener intraokularer Tumorbefund mit einer faktischen Erblindung des betroffenen Auges vorliegt. In diesen Fällen stellt die Enukleation die einzig sinnvolle Therapieoption dar. Bei jeder Enukleation wegen eines Retinoblastoms sollte nach der operativen Entfernung des Auges eine vitale Tumorprobe aus dem Auge gewonnen werden. Diese Tumorprobe muss kryokonserviert unter Erhalt der Kühlkette gemeinsam mit Blutproben der gesamten Familie in ein spezialisiertes humangenetisches Zentrum weitergeleitet werden. Mit diesen Proben kann eine genetische Analyse durchgeführt werden. Die Notwendigkeit dieser Untersuchung ergibt sich aus der Tatsache, dass bis zu 20 Prozent der klinisch unilateralen Retinoblastome eine germinale Mutation aufweisen (26).
In Einzelfällen mit einem früh diagnostizierten unifokalen Tumor kann eine bulbuserhaltende Therapie erwogen werden. Die Brachytherapie mit einem radioaktiven Applikator (zum Beispiel mit 106Ru/106Rh) kann in diesen Fällen eine hohe Tumorkontrollrate erreichen. Eine solche Therapie ist aber nur sinnvoll, wenn auch eine nützliche Funktion des Auges erhalten bleiben kann. Eine abzusehende faktische Erblindung oder massive Visusreduktion des Auges nach der lokalen Therapie stellt eine relative Kontraindikation für eine bulbuserhaltende Therapie beim unilateralen Retinoblastom dar. Die langfristigen Überlebensraten nach einer bulbuserhaltenden Therapie beim unilateralen Retinoblastom sind bisher nicht untersucht worden (3); dies muss mit den Eltern kritisch diskutiert werden. Jahrelange engmaschige Nachkontrollen wie bei der Therapie bilateraler Retinoblastome sind in der Folge obligatorisch (2).
Therapie bilateraler Retinoblastome
Die aktuelle Therapie bilateraler Retinoblastome stellt einen multimodalen Ansatz dar. Die bis vor wenigen Jahren überwiegend durchgeführte perkutane Strahlentherapie hereditärer Retinoblastome wird wegen der hohen Zweittumorrate von den meisten Zentren nicht mehr angewendet (1, 28). Die primäre Polychemotherapie in Kombination mit weiteren Behandlungsmethoden wie lokaler Strahlentherapie, transpupillärer Laserhyperthermie und/oder Kryokoagulation ist jetzt wichtig (35, 51, 66, 67). Die ursprüngliche Hoffnung, die Polychemotherapie könnte eine ähnliche lokale Tumorkontrollrate erreichen wie die perkutane Strahlentherapie, hat sich allerdings nicht erfüllt. Nach den bisherigen Langzeitergebnissen besteht kein Zweifel daran, dass die Rezidivrate nach Ende der Polychemotherapie deutlich höher ist und die meisten Retinoblastome durch eine alleinige Chemotherapie nicht geheilt werden können (36, 64). Die Strategie der Behandlung bilateraler Retinoblastome unterliegt deshalb zurzeit einem erheblichen Wandel.
In Abhängigkeit vom Ausgangsbefund beider Augen muss deshalb eine individuelle Therapiestrategie entworfen werden, die eine vollständige Regression aller Tumoren beider Augen unter Erhalt eines möglichst guten Sehvermögens erreicht. Sind die Tumoren klein (weniger als 3 bis 4 mm Tumorhöhe) und liegt keine Glaskörperaussaat vor, sollten nach Möglichkeit lokale Therapieformen, wie zum Beispiel Kryokoagulation oder lokale Strahlentherapie, angewandt werden. Wenn in einem Auge größere Tumoren oder eine Glaskörperaussaat vorliegt, wird die Situation komplexer. In diesen Fällen kann eine Polychemotherapie als erster Therapieschritt zu einer Größenreduzierung der intraokularen Tumoren führen. Damit wird in vielen Fällen eine zusätzliche lokale Therapie wieder möglich und eine vollständige Zerstörung des Retinoblastoms erzielt. Auch eventuell primär vorhandene kleinere Retinoblastome werden durch die Chemotherapie beeinflusst, sodass nach einer Chemoreduktion eventuell schonendere lokale Therapieverfahren zu einer vollständigen Tumorzerstörung führen können (14, 66). Andererseits sollten sehr kleine intraretinale Retinoblastome vor einer Chemotherapie mit einer Laser- oder Kryokoagulation behandelt werden, da diese Tumoren unter einer laufenden Chemotherapie zunächst so klein werden können, dass sie klinisch nicht mehr erkennbar sind. Nach Ende der Chemotherapie ist ohne zusätzliche lokale Therapie hier jedoch mit hoher Wahrscheinlichkeit wieder mit einem Rezidiv zu rechen (Abbildung 6). Oftmals ist bei bilateralen Retinoblastomen ein Auge schon so stark betroffen, dass ein Erhalt dieses Auges primär nicht sinnvoll erscheint. Ist aufgrund des Befundes am besseren Auge eine Chemotherapie indiziert, kann mit der Enukleation des stärker betroffenen Auges zunächst abgewartet werden. In manchen Fällen tritt unter der Chemotherapie eine so massive Tumorregression auf, dass unter Umständen auch am stärker betroffenen Auge eine bulbuserhaltende Therapie möglich wird (8). Ein Erhalt des Auges ist nicht mehr sinnvoll, wenn am betroffenen (in der Regel schlechteren) Auge eine faktische Erblindung eingetreten ist, eine sichere Infiltration des prä- oder postlaminären Anteils des Sehnerven vorliegt oder der Tumor das vordere Augensegment infiltriert hat.
Sehr problematisch stellt sich die Situation dar, wenn am besseren Auge der Sehnerv mitbeteiligt ist oder eine Glaskörperaussaat besteht. Eine alleinige Chemotherapie oder lokale adjuvante Therapien wie Laserkoagulation oder Brachytherapie sind dann nicht mehr möglich. In diesen Fällen kommt als letzte bulbuserhaltende Therapieoption nur noch die perkutane Strahlentherapie infrage (64). Wegen des erhöhten Zweittumorrisikos im Strahlenfeld sollte die Indikation jedoch nur dann gestellt werden, wenn noch ein nützliches Sehvermögen an diesem Auge zu erwarten ist. Nach Möglichkeit sollte die perkutane Strahlentherapie auch erst nach Abschluss des ersten Lebensjahres durchgeführt werden, da danach das Risiko maligner Zweittumoren im Strahlenfeld deutlich sinkt (1). Bei einer funktionellen Erblindung muss mit den Eltern die Enukleation des letzten Auges diskutiert werden, sofern dies die einzige Option zum Erhalt des Lebens des betroffenen Kindes darstellt.
Therapiekontrolle
Nach abgeschlossener Therapie muss eine engmaschige Kontrolle des ophthalmologischen und pädiatrisch-onkologischen Befundes erfolgen. Im ersten Jahr nach einer kombinierten Chemotherapie mit adjuvanter Lokaltherapie sollte im Abstand von vier Wochen eine Narkoseuntersuchung vorgenommen werden, um eventuell aufgetretene Rezidive oder neue Tumoren, mit denen insbesondere bei kleineren Kindern noch gerechnet werden muss, zu erkennen und zu behandeln. Frühzeitig erkannte Rezidive oder neue Tumoren können mit lokalen Therapieformen praktisch immer erfolgreich behandelt werden.
Die Kontrollabstände können in Abhängigkeit vom lokalen Befund und Krankheitsverlauf gegebenenfalls verlängert werden. Es müssen jedoch bis zum fünften Lebensjahr regelmäßige Kontrolluntersuchungen (im Zweifel in Narkose) durchgeführt werden, da nur mittels (schmerzhafter) Bulbusindentation während binokularer Ophthalmoskopie die kritischen peripheren Netzhautanteile sicher kontrolliert werden können. Kinder mit unilateralen Retinoblastomen, die mit einer Enukleation behandelt wurden, sollten ebenfalls bis zum fünften Lebensjahr mindestens viermal jährlich eine Kontrolle des Befundes am verbleibenden Auge unter Narkose erhalten, sofern eine germinale Mutation als Ursache nicht zweifelsfrei ausgeschlossen werden konnte. Bei Kindern in den ersten zwei Lebensjahren können gegebenenfalls auch kürzere Kontrollabstände nötig werden. Wegen der Gefahr eines so genannten trilateralen Retinoblastoms müssen bei hereditären Retinoblastomen regelmäßige MRT-Kontrollen des Kopfes stattfinden (43).
Prognose
In Ländern mit entwickeltem Gesundheitssystem ist die Prognose quoad vitam auch bei bilateralem Retinoblastom sehr gut; Todesfälle sind selten und mehr als 98 Prozent der Patienten überleben den Tumor. Die Langzeitprognose wird durch die Gefahr maligner Zweittumoren (auch ohne perkutane Strahlentherapie) bestimmt. In Entwicklungsländern ist die Überlebenswahrscheinlichkeit deutlich schlechter. Es wird geschätzt, dass die meisten Kinder mit Retinoblastom ihrem Tumorleiden erliegen. Dieser vermeidbare Unterschied stellt eine wesentliche gesundheitspolitische Herausforderung dar.
Andere, seltene Tumoren des Kindesalters
Medulloepitheliome sind sehr seltene Tumoren, die entweder vom nicht pigmentierten Ziliarepithel oder vom undifferenzierten Neuroepithel ausgehen. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung zum Retinoblastom kann im Einzelfall sehr schwierig sein. Medulloepitheliome können unterschiedliche Malignitätsgrade aufweisen (16, 18, 44). Bei malignen Medulloepitheliomen (57, 74) findet man bei der Erstdiagnose häufig ein weit fortgeschrittenes Tumorwachstum, das vom Ziliarkörper ausgeht und klinisch nicht selten mit einem Buphthalmus verwechselt wird. Eher benigne Medulloepitheliome sind unpigmentierte, ebenfalls vom Ziliarepithel ausgehende Tumoren, die typischerweise bis auf eine Leukokorie initial wenig klinische Symptome aufweisen. Nach überwiegender Auffassung in der Literatur gelten für Medulloepitheliome vergleichbare Behandlungsprinzipien wie beim Retinoblastom, da sie bei extraskleralem Wachstum möglicherweise letal sind (16, 17).
Intraokulare Tumoren des Erwachsenenalters – Leitsymptome
Initiale Symptome intraokularer Tumoren sind wesentlich durch die Lage der Tumoren bestimmt. Periphere Tumoren können lange Zeit unbemerkt bleiben und erst durch eine Sehverschlechterung, bedingt durch Verlagerung der Linse, Sekundärglaukom oder Gesichtsfeldausfälle, bemerkt werden. Tumoren am hinteren Augenpol führen durch ihre Nähe zur Makula frühzeitig zur Beeinträchtigung des Visus, des Lesevermögens oder zu Verzerrtsehen (Metamorphopsien). Fast alle intraokularen Tumoren des Erwachsenenalters treten mit seltenen Ausnahmen unifokal beziehungsweise unilateral auf; Aderhautmetastasen sind dagegen in der Regel schon bei der Erstdiagnose bilateral beziehungsweise multifokal.
Primäre maligne Tumoren – Melanome der Uvea
Epidemiologie und Pathogenese
Das maligne Melanom der Uvea ist der weitaus häufigste primäre intraokulare Tumor im Erwachsenenalter. Mit circa 0,6 bis 0,7 Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohnern (40, 65) liegt die Inzidenz in der weißhäutigen Bevölkerung etwa zehnfach höher als in der schwarzhäutigen Bevölkerung (65). Typischerweise handelt es sich um einen Alterstumor, der vorzugsweise ab dem 50. Lebensjahr auftritt und dessen Inzidenz ein Maximum zwischen dem 60. und 80. Lebensjahr erreicht (47); nur circa ein Prozent der Patienten sind jünger als 20 Jahre (70). Das maligne Melanom der Uvea unterscheidet sich erheblich in allen klinischen, pathohistologischen und molekulargenetischen Aspekten vom Melanom der Haut, sodass beide Tumorarten als unterschiedliche Entitäten anzusehen sind.
Pathogenese und Genetik
In den letzten Jahren konnten eine Reihe von molekulargenetischen Befunden erarbeitet werden, die erheblich zum Wissen über die Entstehung maligner Melanome beigetragen haben. Epidemiologische Studien hatten keine eindeutigen Befunde ergeben. Insbesondere ist die Rolle einer vermehrten UV-Exposition in Analogie zum kutanen Melanom unklar. Auffallend ist auch eine Häufung von malignen Melanomen der Uvea in bestimmten Berufsgruppen und eine mögliche pathogenetische Bedeutung einer Exposition gegenüber elektromagnetischen Strahlungen (77, 78).
Mehrere Arbeitsgruppen haben nachweisen können, dass genetische Veränderungen im Primärtumor die Metastasierung entscheidend beeinflussen. Der Verlust eines Chromosoms 3 (Monosomie) ist hoch signifikant mit dem Auftreten von Fernmetastasen verbunden. Der Vergleich der Genexpressionsprofile von Melanomen der Uvea mit und ohne Monosomie 3 hat gezeigt, dass es sich offensichtlich um zwei verschiedene Tumorgruppen handelt. Dies erklärt, warum sich diese Tumoren in ihrer Metastasierung so elementar unterscheiden. Basierend auf diesen Ergebnissen ist es heute möglich, die Metastasierung eines malignen Aderhautmelanoms auch beim symptomfreien Patienten mit einer Sicherheit von mehr als 90 Prozent vorherzusagen.
Eine erhöhte Inzidenz maligner Melanome der Uvea findet man beim dysplastischen Nävus-Syndrom (DNS- oder FAMM-Syndrom), wobei Mutationen des auf Chromosom 9p liegenden CDKN2-Gens vermutlich eine wesentliche Rolle spielen (19). Zwei von 19 untersuchten Melanomen der Uvea zeigten homozygote Deletionen in diesem Bereich; Sequenzanalysen an Uvea-Melanomen (und einigen kutanen Melanomen), die hier Heterozygotieverlust aufwiesen, ergaben jedoch keine Mutationen im CDKN2-Gen, sodass in dieser Chromosomenregion ein weiteres, noch unbekanntes Tumorsuppressor-Gen vermutet wird (54).
Weitere etablierte prognostische Faktoren bei malignem Melanom der Uvea sind insbesondere die „vascular patterns“. Mehrere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass die Metastasierung eines malignen Melanoms hochsignifikant an bestimmte Gefäßmuster im Tumor gekoppelt ist (33, 50). Verglichen mit den beschriebenen genetischen Faktoren sind die Gefäßmuster aber wahrscheinlich weniger bedeutsam (63).
Klinik
Initiale Symptome sind wesentlich durch die Tumorlage bedingt. Periphere Tumoren in der Uvea anterior können sehr lange symptomlos bleiben, wobei oftmals erst das Wachstum des Tumors in die optische Achse vom Patienten subjektiv bemerkt wird. Tumoren des hinteren Augenpols werden frühzeitig durch die Mitbeteiligung der Makula entweder durch direktes Tumorwachstum oder durch eine in die Makula ziehende exsudative Netzhautablösung manifest. Wichtig ist die Differenzialdiagnose eines malignen Melanoms der Uvea bei einseitigem „Pigmentglaukom“, hinter dem sich ein diffus infiltrierendes Melanom der Uvea anterior verbergen kann.
Ungeachtet des Fortschritts insbesondere der bildgebenden Verfahren lassen sich mehr als 90 Prozent der intraokularen Tumoren des Erwachsenenalters mit der einfachen direkten und indirekten Ophthalmoskopie diagnostizieren. Weiterführende Maßnahmen zur Diagnosesicherung sind nur in weniger als zehn Prozent der Fälle erforderlich. Ophthalmoskopische Charakteristika sind Pigmentierung, tumoreigenes Gefäßsystem, „orange pigment“ auf der Tumoroberfläche sowie kollaterale beziehungsweise tumorferne Begleitablatio (Abbildung 7, 8). Pathognomonisch ist die Pilz- beziehungsweise Kragenknopfform, die sowohl ophthalmoskopisch als auch in den bildgebenden Verfahren sichtbar sein kann und bei keinem anderen Tumor auftritt (Abbildung 9).
Differenzialdiagnostische Schwierigkeiten bereiten insbesondere amelanotische Tumoren, bei denen eine eindeutige Differenzialdiagnose zu Aderhautmetastasen nicht möglich ist. In ausgewählten Fällen sollte deshalb eine Tumorbiopsie durchgeführt werden. Dabei ist nach heutigem Kenntnisstand das Risiko der Dissemination von Tumorzellen bei adäquater Technik sehr gering. Eine transsklerale Biopsie des Tumors an der Basis sollte nicht durchgeführt werden, da hier ein signifikantes Risiko der Tumorzelldissemination besteht. Da die Untersuchung von Aspirationsmaterial sehr schwierig und manchmal unmöglich sein kann, bevorzugen manche Arbeitsgruppen die transretinale Biopsie des Tumors, was die besten histologischen Ergebnisse ermöglicht (30). Zusätzliche bildgebende Verfahren wie Computertomographie oder Magnetresonanztomographie tragen nur wenig zur Artdiagnose des Tumors, wohl aber wesentlich zur Beurteilung der Tumorausdehnung (zum Beispiel extraokulares Wachstum) bei (38).
Lokale Therapie
Der Stellenwert der bulbuserhaltenden Therapie maligner Melanome der Uvea ist seit der Publikation der Ergebnisse der COMS (Collaborative Ocular Melanoma Study) etabliert. Bei aller Kritik an der Aussagefähigkeit dieser Studie hat die COMS (wie schon retrospektive Studien vorher [7]) zeigen können, dass die tumorbezogene Mortalität unabhängig von der Wahl der Therapiemethode ist (75). Die jetzt verfügba-
ren Techniken, wie insbesondere die verschiedenen Formen der Strahlentherapie und die lokale Resektion unter extremer arterieller Hypotonie und Hypothermie, haben die Chance, das vom Tumor befallene Auge zu erhalten, auf etwa 80 bis 90 Prozent gesteigert.
In mehr als der Hälfte der Fälle kann mit einem verwertbaren Sehvermögen des betroffenen Auges gerechnet werden (34).
Die Indikation zur primären Enukleation ist gegeben, wenn der Tumor zur funktionellen Erblindung des betroffenen Auges geführt hat oder seine Therapie zur funktionellen Erblindung führen wird, wie beispielsweise bei sehr großen Tumoren mit einer Tumorhöhe von mehr als 11 mm oder bei zirkumpapillären Tumoren. Die primäre Enukleation sollte heute immer mit der Verwendung eines Orbitaimplantates (zum Beispiel 18 mm sphärisches Silikonimplantat oder Hydroxyapatitimplantat) kombiniert werden. Die noch in der neueren Literatur publizierte Auffassung, dass ein Orbitaimplantat die Erkennung eines orbitalen Rezidivs verzögert, kann aus heutiger Sicht nicht aufrechterhalten werden (61).
Etablierte bulbuserhaltende Therapieformen sind die Brachytherapie mit radioaktiven Augenapplikatoren (Ruthenium-106 oder Jod-125), die perkutane Therapie mit Protonen sowie die transsklerale lokale Resektion des Tumors. Neuere, zum Teil noch experimentelle, Therapieformen sind die Endoresektion sowie die transpupilläre Thermotherapie.
In den meisten Zentren ist die Brachytherapie die am häufigsten angewandte Therapie. Die in Europa überwiegend verwendeten Ruthenium-106-Applikatoren gestatten aufgrund ihrer strahlenphysikalischen Eigenschaften die Einstrahlung einer hohen Tumordosis bei weitgehender Schonung radiosensitiver Strukturen, wie insbesondere des Nervus opticus. Bedingt durch die begrenzte Gewebseindringtiefe können nur Tumoren mit einer maximalen Prominenz von weniger als 6 mm mit ausreichender Aussicht auf Erfolg behandelt werden. Zur Brachytherapie größerer Tumoren müssen Jod-125-Applikatoren verwendet werden. Damit kann eine tumorzellvernichtende Dosis auch bei größeren Tumoren eingestrahlt, gleichzeitig muss aber eine wesentlich höhere okuläre Morbidität in Kauf genommen werden. Dies führt zu einer wesentlich höheren Inzidenz radiogener Komplikationen wie Optikusneuropathie, komplizierte Katarakt sowie unter Umständen therapieresistenter Sekundärglaukome (31).
Falls die Operabilität des Patienten gegeben ist, ist die transsklerale lokale Resektion des Tumors (9, 23, 34) die beste Option in der bulbuserhaltenden Therapie großer maligner Melanome der Uvea. Der operative und anaesthesiologische Aufwand ist allerdings hoch, da der Eingriff wegen der großen Blutungsgefahr in tiefer arterieller Hypotonie durchgeführt werden sollte, was eine strenge Selektion der Patienten erfordert.
Die Protonentherapie ist eine wesentliche Alternative in der Behandlung kleiner papillennaher oder paramakulärer Melanome. In diesen Fällen können die Vorteile der Protonentherapie, wie steiler Dosisabfall und Konstruktion kleiner Strahlenfelder, optimal ausgenutzt werden, sodass auch der extreme technische Aufwand (der die Nutzung eines speziell eingerichteten Zyklotrons erfordert) gerechtfertigt erscheint. Die ursprüngliche Hoffnung, auch große Tumoren mit befriedigenden funktionellen Resultaten behandeln zu können, hat sich nicht erfüllt (13, 39).
Neuere Optionen in der lokalen Behandlung intraokularer Melanome sind die Endoresektion (21), die transpupilläre Thermotherapie (55) und die perkutane Strahlentherapie mit dem Leksell-Gamma-Knife. Der Stellenwert dieser Therapieansätze ist bisher noch unklar.
Ein wesentlicher Risikofaktor bei der transretinalen Endoresektion ist die Tumorzelldissemination, sodass die Gefahr einer multifokalen Aussaat des Tumors befürchtet werden muss (22). Die transretinale Endoresektion darf aus diesem Grund nur nach adjuvanter Radiotherapie durchgeführt werden (15).
Bei der transpupillären Thermotherapie (TTT) werden langwellige Laser (zum Beispiel Dioden-Laser) angewendet, wobei mit Expositionszeiten von mehreren Minuten und bei großen Herden (2 bis 3 mm) lokale Effekte deutlich unterhalb des Schwellenwerts einer Laserkoagulation in der Form einer lokalen Hyperthermie des Tumors erreicht werden. Erste Erfahrungen sprechen für gute Resultate in der Behandlung kleinerer Tumoren des hinteren Augenpols (55). Längere Erfahrungen haben allerdings gezeigt, dass die alleinige transpupilläre Thermotherapie verglichen zum Beispiel mit der Brachytherapie eine inakzeptabel hohe Rezidivrate hat (42, 71, 80)
Die perkutane Strahlentherapie mit dem Leksell-Gamma-Knife ist von einigen Arbeitsgruppen beschrieben worden. Mit dieser stereotaktischen Bestrahlungsmethode lassen sich gute lokale Tumorkontrollraten erzielen. Die funktionellen Resultate sind allerdings eher enttäuschend (37).
Systemische Therapie
Auch wenn weniger als zwei Prozent der Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eines malignen Melanoms der Uvea klinisch nachweisbare Fernmetastasen aufweisen (56), darf nicht übersehen werden, dass das maligne Melanom der Uvea eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung ist. Circa 40 bis 50 Prozent der betroffenen Patienten sterben an Metastasen des Primärtumors. Die ursprüngliche Überzeugung, dass nur die frühzeitige Enukleation des betroffenen Auges das Leben des Patienten erhalten kann, hat sich in mehreren, sorgfältig dokumentierten klinischen Serien nicht verifizieren lassen (6, 60). Nach heutigem Kenntnisstand ist es für die tumorbezogene Mortalität des Patienten unwesentlich, ob eine adäquate bulbuserhaltende Therapie oder eine primäre Enukleation durchgeführt wird. Die Entscheidung über das zu bevorzugende Vorgehen sollte sich deshalb nach der Chance einer bulbuserhaltenden Therapie für den Erhalt eines brauchbaren Sehvermögens und der Bereitschaft des Patienten, die Therapie und die notwendigen, lebenslangen Kontrollen des behandelten Auges zu akzeptieren, richten (12, 13, 75).
Im Unterschied zur hohen Erfolgsrate bei der lokalen Tumorkontrolle sind in den letzten Jahrzehnten wenig Erfolge im Sinne eines verbesserten Überlebens der betroffenen Patienten erreicht worden (76). Alle bisher publizierten Studien zur systemischen Chemotherapie bei metastasiertem Melanom der Uvea haben nur eine relativ geringe Remissionsrate und keine gesicherte Verlängerung des Überlebensintervalls zeigen können (11, 27, 59).
Es muss dabei auch berücksichtigt werden, dass die meisten Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose von Fernmetastasen noch weitgehend beschwerdefrei oder in ihrer Lebensführung nur gering beeinträchtigt sind, die durchschnittliche Überlebenszeit nach Diagnose von Fernmetastasen vier bis sechs Monate beträgt und alle bisher publizierten Protokolle zur Chemotherapie die Lebensqualität zum Teil erheblich beeinträchtigen, ohne das Überleben signifikant zu verlängern. Eine Verbesserung dieser Situation kann möglicherweise durch die Anwendung lokoregionaler Therapieformen erreicht werden (11, 27, 46). Hoffnungen werden auch in die Anwendung der Tumorvakzinierung gesetzt (10).
Umstritten ist, inwieweit ein regelmäßiges Metastasenscreening bei malignen Melanomen der Uvea sinnvoll ist. Da nach heutigem Kenntnisstand solitäre Metastasen mit einer, wenn auch geringen, Aussicht auf Verlängerung der Überlebenszeit behandelt werden können, sollten regelmäßige bildgebende Verfahren (Ultraschall beziehungsweise Magnetresonaztomographie) zur Untersuchung der Leber empfohlen werden. Weitergehende Untersuchungen sind aus jetziger Sicht nicht sinnvoll (29).
Ausblick
Das größte Problem bei der Behandlung intraokularer Melanome bleibt die fehlende therapeutische Alternative bei systemischer Metastasierung des Tumors. Mehrere Arbeitsgruppen arbeiten deshalb intensiv an der Verbesserung der Therapie metastasierender Melanome auf der Basis molekulargenetischer und zellbiologischer Untersuchungen.
Ein effektiver Therapieansatz könnte in der adjuvanten Chemotherapie von Hochrisikomelanomen vor Manifestation extraokularer Metastasen liegen (5). Neuere zyto- und molekulargenetische Untersuchungen haben sehr viel bessere Kriterien in der Definition solcher Hochrisikogruppen geliefert. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Monosomie von Chromosom 3 in Tumorzellen mit einem massiv erhöhten Metastasenrisiko korreliert ist (58). Diese und weitere Ergebnisse könnten eine präzise Selektion und gezielte Behandlung von Risikogruppen ermöglichen, was bisher in allen publizierten Studien nicht möglich war. Es besteht Übereinstimmung darüber, dass alle Anstrengungen auf die Verbesserung der Überlebensrate durch eine effektive systemische Therapie gerichtet werden sollten und demgegenüber die weitere Verbesserung der lokalen Therapieformen, bei denen in den letzten Jahren große Fortschritte erzielt werden konnten, von untergeordneter Bedeutung ist.
Seltene primäre intraokulare Tumoren
Verglichen mit dem Melanom der Uvea sind andere primäre intraokulare Tumoren sehr selten. Leiomyome treten typischerweise bei jungen Frauen auf und sind im suprachorioidalen Raum lokalisiert. Die klinische Differenzialdiagnose zum malignen Melanom der Uvea kann im Einzelfall sehr schwierig oder unmöglich sein (73). Adenokarzinome des retinalen Pigmentepithels kommen noch seltener vor. Sie können klinisch ebenfalls nicht sicher von einem malignen Tumor der Uvea abgegrenzt werden und sind häufiger in der Uvea anterior lokalisiert. Auch wenn einige Autoren angeben, Adenokarzinome des retinalen Pigmentepithels seien amelanotisch (72), ist dies von anderen Autoren bezweifelt worden (32). Intraokulare Lymphome können entweder als primäres intraokuläres Lymphom mit vorwiegender Beteiligung von Glaskörper und Netzhaut oder als primäres uveales Lymphom (aber auch als intraokulare Manifestation eines systemischen Non-Hodgkin-Lymphoms) auftreten. Es handelt sich fast überwiegend um B-Zell-Lymphome, deren Diagnose sehr schwierig und in der Mehrzahl der Fälle nur anhand eines Glaskörperaspirats oder einer chorioretinalen Biopsie gestellt werden kann und die klinisch als therapieresistente Pseudouveitis imponieren. Die Therapie besteht in der perkutanen Strahlentherapie und/oder einer systemischen (oder auch intraokularen) Chemotherapie (20).
Intraokulare Metastasen
Intraokulare Metastasen extraokularer Primärtumoren sind die häufigsten intraokularen Tumoren, die oft vor klinischer Diagnose des Primärtumors manifest werden. Entsprechend ihrem Auftreten sind Bronchialkarzinome beim Mann und Mammakarzinome bei der Frau die häufigsten Primärtumoren, wobei 75 Prozent aller Aderhautmetastasen von Mammakarzinomen stammen (69). Aderhautmetastasen haben in den meisten Fällen ein typisches Aussehen. Dazu gehört eine leopardenfellähnliche Pigmentierung auf der Oberfläche des Tumors, das Fehlen von sichtbaren tumoreigenen Gefäßen sowie die fehlende Pigmentierung. Das multifokale, eventuell bilaterale Auftreten von amelanotischen Tumoren der Aderhaut legt immer den Verdacht auf das Vorhandensein von Aderhautmetastasen nahe (Abbildung 10).
Asymptomatische Metastasen kommen häufiger vor, als früher angenommen wurde. Fünf bis neun Prozent aller Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom weisen asym-
ptomatische Aderhautmetastasen auf (79). Screeninguntersuchungen bei Patienten mit metastasierenden Bronchialkarzinomen oder Mammakarzinomen sollten deshalb regelmäßig durchgeführt werden. Dabei reicht eine binokulare Ophthalmoskopie aus, um die Verdachtsdiagnose zu stellen, sodass der Kostenaufwand für solche Screeninguntersuchungen sehr niedrig ist.
Die frühzeitige Diagnose von Aderhautmetastasen ist wichtig, da mit der perkutanen Strahlentherapie eine effektive, kostengünstige und die Patienten nur wenig belastende Behandlung verfügbar ist. Die perkutene Strahlentherapie kann den Primärtumor nicht heilen, aber die sonst drohende Erblindung im Finalstadium eines Tumorleidens verhindern. Die lokale Tumorkontrollrate nach konventioneller Strahlentherapie mit einem Linearbeschleuniger im seitlichen Feld unter Verwendung einer Zielvolumendosis von 40 Gy liegt über 90 Prozent (79). Bei solitären Metastasen, insbesondere bei solitären Metastasen der peripheren Aderhaut, ist auch eine lokale Strahlentherapie möglich, die eine sehr hohe Tumorkontrollrate hat und für den Patienten in der Regel noch weniger belastend ist (68).
Intraokuläre vaskuläre Tumoren
Kapilläre Hämangiome der Netzhaut
Kapilläre Hämangiome der Netzhaut (Abbildung 11) können, müssen aber nicht, als Manifestation eines von Hippel-Lindau-Syndroms auftreten. Umgekehrt sollte bei einer Erstmanifestation eines kapillären Hämangioms der Netzhaut immer das Vorliegen eines von Hippel-Lindau-Syndroms abgeklärt werden, was nach heutigem Kenntnisstand durch eine entsprechende molekulargenetische Untersuchung erfolgt (52). Die molekulargenetischen Grundlagen der Entstehung eines Tumors bei von Hippel-Lindau-Syndrom sind weitgehend aufgeklärt. Ähnlich wie beim Retinoblastom kommt es beim von Hippel-Lindau-Syndrom zur Tumorentwicklung, wenn beide Allele des auf Chromosom 3 (3p25-26) liegenden vHL-Gens defekt sind (48). Das Genprodukt des vHL-Gens spielt unter anderem eine wesentliche Rolle in der Regulation „Hypoxie-induzierbarer Faktoren“ einschließlich VEGF. Kleine kapilläre Hämangiome können relativ sicher mit Laser- oder Kryokoagulation zerstört werden. Bei größeren Tumoren hat eine lokale Therapie gegebenenfalls erhebliche Komplikationen, wie zum Beispiel eine totale Netzhautablösung zur Folge, wobei der Stellenwert selektiverer Verfahren, wie der photodynamischen Therapie, derzeit untersucht wird. (45). Juxtapapilläre Tumoren sind ein besonderes Problem, wobei neue Therapieansätze wie die systemische Gabe von VEGF-Rezeptor-Inhibitoren interessant sind (4).
Kavernöse Hämangiome der Aderhaut
Kavernöse Hämangiome der Aderhaut können entweder als solitäre
Tumoren oder in Form diffuser, nahezu die gesamte Aderhaut des betroffenen Auges umfassende Tumoren als Teilsymptom eines Sturge-Weber-Syndroms auftreten. Asymptomatische solitäre Hämangiome der Aderhaut müssen lediglich kontrolliert werden. Kommt es durch venöse Kongestion zur exsudativen Aktivität des Hämangioms, resultieren eine Abnahme der Sehschärfe und Metamorphopsien. Bei längerem Bestehen des Befundes kann die Sehfunktion irreversibel durch eine exsudative Ablatio retinae und cystoide Degeneration der Netzhaut geschädigt sein. Wesentliche Neuentwicklung in der Therapie solitärer kavernöser Aderhauthämangiome ist die Einführung der photodynamischen Therapie mit Verteporfin, wodurch eine sehr gute (94 Prozent) Remission der Exsudation und des Tumors mit deutlich geringeren Nebenwirkungen erreicht werden kann (41, 62).
Resümee
Die wissenschaftlichen Fortschritte der letzten Jahre in der Aufklärung molekulargenetischer Grundlagen der Tumorentstehung und Tumorprogression haben gerade bei intraokularen Tumoren eine Fülle neuer Optionen und Erkenntnisse erbracht, die insbesondere die Möglichkeiten der prädiktiven Diagnostik erheblich verbessert haben. Es wird die Aufgabe der nächsten Jahre sein, diese Erkenntnisse in Therapiekonzepte umzusetzen, die die tumorbezogene Mortalität und die Morbidität der Behandlung verbessern.

Manuskript eingereicht: 16. 2. 2004, angenommen: 27. 5. 2004

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 2526–2535 [Heft 38]


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit3804 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Norbert Bornfeld
Zentrum für Augenheilkunde
Universitätsklinikum Essen
Hufelandstraße 55
45122 Essen
E-Mail: bornfeld@uni-essen.de
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