ArchivDeutsches Ärzteblatt42/2004Störung der Eisenspeicherung durch Alkoholabusus: Wann sollte ein Hämochromatose-Gentest erfolgen?

MEDIZIN: Editorial

Störung der Eisenspeicherung durch Alkoholabusus: Wann sollte ein Hämochromatose-Gentest erfolgen?

Dtsch Arztebl 2004; 101(42): A-2817 / B-2386 / C-2276

Gehrke, Sven G.; Stremmel, Wolfgang

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LNSLNS Der Zusammenhang zwischen Alkoholabusus und Eisenspeicherung ist bereits seit Etablierung der histologischen Eisenfärbung durch Perls im Jahre 1867 (18) bekannt. Richard A. MacDonald, seinerzeit Pathologe an der Harvard Medical School, stellte Anfang der 60er-Jahre die Hypothese auf, dass regelmäßiger Alkoholkonsum auch eine zentrale Rolle bei der Ausbildung der Eisenspeicherkrankheit Hämochromatose spielt (15). Obwohl die Hämochromatose seit 1996 als genetisch bedingt charakterisiert ist (7), hat sich MacDonalds Hypothese bis heute gehalten. Eine Ursache dafür dürfte die Tatsache sein, dass eine Differenzierung zwischen hereditärer und sekundärer Eisenstoffwechselstörung oft sehr schwierig ist, insbesondere wenn ein chronischer Alkoholabusus vorliegt. Dank der mittlerweile verfügbaren molekulargenetischen Nachweisverfahren ist eine klare Abgrenzung jedoch in aller Regel möglich. Es stellt sich allerdings die Frage, unter welchen Umständen molekulargenetische Verfahren oder gar eine Leberbiopsie eingesetzt werden sollten.
Hereditäre und sekundäre Eisenstoffwechselstörungen
Zu den primären Ursachen von Eisenstoffwechselstörungen zählt insbesondere die hereditäre Hämochromatose. Diese überwiegend autosomal rezessiv vererbte Erkrankung führt zu einer langsam fortschreitenden Eisenüberladung mit der Ausbildung irreversibler Organschäden. Im Endstadium der Hämochromatose kann eine Leberzirrhose, ein Diabetes mellitus, ein Hypogonadismus und eine ausgeprägte Gelenkbeteiligung (Hämochromatose-Arthropathie) vorliegen. Häufig findet man in diesem Stadium der Erkrankung auch eine Bronzefärbung der Haut. Eine Herzbeteiligung in Form von Kardiomyopathie oder Herzrhythmusstörung wird ebenfalls in Einzelfällen beobachtet (21).
Basierend auf dem klinischen Verlauf und den zugrunde liegenden Mutationen kann die Hämochromatose mittlerweile in vier Formen unterschieden werden. In Europa, Australien und den USA ist bei 80 bis 100 Prozent der Betroffenen eine homozygote C282Y-Mutation im Hämochromatose-Gen HFE nachweisbar. Diese klassische und mit Abstand häufigste Form der Hämochromatose wird als Typ 1 bezeichnet. Sie zählt mit einer geschätzten Prävalenz von 1 : 200 bis 1 : 400 zu den häufigsten genetischen Krankheiten und manifestiert sich oft als Leberschaden. Bei Männern werden irreversible Organschäden in der Regel ab dem 40. Lebensjahr, bei Frauen aufgrund der physiologischen Eisenverluste durch Menstruationsblutungen und Schwangerschaft oft erst Jahre später gefunden (11, 21).
Die Penetranz der krankheitsrelevanten Genotypen ist sehr variabel und hängt von bislang unbekannten genetischen Faktoren sowie exogenen Einflüssen wie beispielsweise Blutspenden ab. Die meisten Betroffenen weisen erhöhte laborchemische Eisenstoffwechselparameter auf. Bereits im Frühstadium der Erkrankung zeigt sich eine Erhöhung der Transferrinsättigung mit Eisen im Serum. Im fortgeschrittenen Stadium zeigt sich dann auch eine deutliche Erhöhung des Serumferritins, wobei der Ferritinspiegel im Serum mit dem Ausmaß der Eisenüberladung korreliert (11, 21). Irreversible Organschäden treten nach neuesten Schätzungen allerdings nur bei weniger als 50 Prozent der homozygoten Anlageträger auf (1).
Eine seltene Variante der Hämochromatose, gekennzeichnet durch einen besonders schweren Verlauf, stellt der Typ 2 dar. Diese wird auch als juvenile Hämochromatose bezeichnet, da es bereits im Jugend- und frühen Erwachsenenalter zu einer schweren Eisenüberladung mit irreversiblen Organschäden kommt. Einige Patienten zeigen Mutationen im zentralen Regulator des Eisenstoffwechsels, dem antimikrobiellen Peptid Hepcidin, andere Patienten in dem kürzlich identifizierten HJV-Gen (17, 19). Die Hämochromatose vom Typ 3 (Mutation im Transferrinrezeptor 2) und Typ 4 (Mutation im Eisentransporter Ferroportin) wurde bislang nur bei Familien italienischer Herkunft beschrieben. Typ 3 unterliegt einem autosomal rezessiven Erbgang. Klinisch ähnelt das Bild der Typ-1-Hämochromatose. Der Typ 4 wird autosomal dominant vererbt. Das Muster der Eisenverteilung ähnelt der sekundären Eisenstoffwechselstörung (2).
Sekundäre Eisenstoffwechselstörungen treten bei Erkrankungen mit ineffektiver Erythropoese und chronischer Hämolyse, wie bei der Thalassämie oder dem myelodysplastischen Syndrom, auf, insbesondere wenn zusätzlich regelmäßige Bluttransfusionen erforderlich sind (21). Eine sekundäre Eisenstoffwechselstörung kann allerdings auch bei chronischen Lebererkrankungen, hier vor allem beim alkoholinduzierten Leberschaden (3, 14) und der chronischen Hepatitis C (10), beobachtet werden. Häufig ist bei diesen Patienten der Ferritinspiegel im Serum deutlich erhöht (3, 4, 10).
Auswirkung von Alkohol
Der enge Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und einer Störung des Eisenstoffwechsels ist seit langem bekannt. Einerseits steigert regelmäßiger Alkoholkonsum bei Hämochromatosepatienten das Ausmaß der Eisenüberladung und des Leberschadens (8, 20). Andererseits ist bei etwa 30 Prozent der Patienten mit einem alkoholinduzierten Leberschaden eine erhöhte Eisenkonzentration in der Leber nachweisbar (3). Die alkoholinduzierte Eisenspeicherung ist geringer ausgeprägt als bei der hereditären Hämochromatose (3, 14) und Alkoholabstinenz führt zum Rückgang der pathologisch erhöhten Eisenstoffwechselparameter (4). Mit Progression des Leberschadens scheint die Eisenüberladung dagegen weiter zuzunehmen. Bei mehr als 60 Prozent der Patienten mit fortgeschrittener alkoholtoxischer Leberzirrhose findet man eine histologisch erkennbare Eisenüberladung der Leber (22). Diese kann in einzelnen Fällen massiv sein (5) und geht zudem mit einer deutlich schlechteren Prognose der alkoholtoxischen Leberzirrhose einher (9).
Hämochromatose-Gentest
Warum viele Patienten mit einem alkoholinduzierten Leberschaden eine Eisenüberladung entwickeln ist unklar.
Ein Zusammenhang mit Mutationen im Hämochromatose-Gen HFE konnte bislang nicht beschrieben werden (12, 13). Hinsichtlich der Ätiologie kann eindeutig zwischen hereditärer Hämochromatose und alkoholinduzierter Eisenüberladung differenziert werden. Im klinischen Alltag ist diese Differenzierung sehr bedeutsam. Bei der Hämochromatose besteht mit der Aderlasstherapie eine ausgezeichnete Behandlungsmöglichkeit. Wird die Diagnose einer Hämochromatose dagegen verpasst, kommt es zu irreversiblen Organschäden, die schließlich zu einer schlechten Prognose führen (16). Die Unterscheidung zwischen Hämochromatose und alkoholinduzierter Eisenüberladung ist ohne molekulargenetische Untersuchung schwierig. Das Ausmaß der Eisenüberladung ist nicht nur beim alkoholinduzierten Leberschaden sondern auch bei der Hämochromatose sehr variabel (1). Im klinischen Alltag ist folgendes Vorgehen praktikabel: Gibt die Laborchemie Hinweise auf eine Eisenstoffwechselstörung, wie eine Erhöhung des Serumferritins, des Serumeisens oder der Transferrinsättigung mit Eisen, sollte überprüft werden, ob ein übermäßiger Alkoholkonsum vorliegt. Bei Patienten mit übermäßigem Alkoholkonsum ist zunächst eine Kontrolle der Eisenstoffwechselparameter unter Alkoholkarenz gerechtfertigt. Kommt es unter Alkoholkarenz zu einem deutlichen Rückgang oder zu einer Normalisierung der Eisenstoffwechselparameter, ist das Vorliegen einer Hämochromatose äußerst unwahrscheinlich. Eine weiterführende Abklärung mittels Hämochromatose-Gentest oder Leberbiopsie ist dann nicht unbedingt erforderlich.
Findet man keine Hinweise auf einen Alkoholabusus oder persistieren
die erhöhten Eisenstoffwechselparameter unter Alkoholkarenz, könnte eine Hämochromatose vorliegen. Die Wahrscheinlichkeit ist insbesondere dann sehr hoch, wenn sowohl der Ferritinspiegel als auch die Transferrinsättigung mit Eisen erhöht ist. In diesen Fällen sollte der Verdacht durch einen Hämochromatose-Gentest (HFE-Genotypisierung) bestätigt werden. Hierbei wird zumindest die eindeutig mit der Hämochromatose assoziierte C282Y-Mutation im HFE-Gen, zumeist aber auch eine zweite Mutation von geringerer Relevanz, die H63D-Mutation, bestimmt. Zeigt das Ergebnis eine homozygote C282Y-Mutation, ist die Hämochromatose gesichert und eine Aderlasstherapie wäre obligat. Ziel der Aderlasstherapie wäre dann, den Ferritinspiegel im Serum lebenslang in einem Bereich von 20 bis 50 µg/L zu halten. Die Eisenspeicher bei Hämochromatosepatienten sind erst bei einem Ferritinspiegel unter 50 µg/L sicher entleert (6, 23). Findet man dagegen keine homozygote C282Y-Mutation im Hämochromatose-Gen HFE, muss die Indikation zur Leberbiopsie überprüft werden. Einige Hämochromatosepatienten zeigen nicht die klassische homozygote C282Y-Mutation. In solchen Fällen lässt sich eine Diagnose nur durch den direkten histologischen Eisennachweis stellen.
In Einzelfällen empfehlen aktuelle Richtlinien die ergänzende Durchführung einer Leberbiopsie auch dann, wenn die Hämochromatose bereits molekulargenetisch gesichert ist (6, 23). Dies gilt für Fälle, in denen das Risiko für eine Leberzirrhose erhöht ist. Hierzu zählen eine Erhöhung der Transaminasen, ein Serumferritin höher als 1 000 µg/L und Risikofaktoren wie Alkoholabusus oder eine chronische Virushepatitis. Ziel ist es, eine Leberzirrhose frühzeitig zu erkennen und dem hohen Risiko für die Ausbildung eines Leberzellkarzinoms (HCC) durch regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen, beispielsweise in Form halbjährlicher Ultraschalluntersuchungen der Leber mit Bestimmung des Tumormarkers AFP, zu begegnen. Dieses Vorgehen muss kritisch hinterfragt werden, da sich in der Literatur derzeit keine Daten finden, die in Bezug auf die europäische Bevölkerung eine Kosteneffizienz des HCC-Screenings bei Leberzirrhose belegen (24). Im Einzelfall sollte diese Problematik mit dem betreffenden Patienten offen diskutiert werden.
Zusammenfassend bleibt festzuhalten, dass seit Einführung des Hämochromatose-Gentests in der Regel eine sichere Differenzierung zwischen Hämochromatose und alkoholinduzierter Eisenüberladung möglich ist. Eine Leberbiopsie zur Diagnosesicherung ist meistens nicht erforderlich.

Manuskript eingereicht: 2. 1. 2004, angenommen: 29. 3. 2004

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 2817–2818 [Heft 42]


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4204 abrufbar ist.

Anschrift der Verfasser:
Prof. Dr. med. Wolfgang Stremmel
Dr. med. Sven G. Gehrke
Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie,
Infektionskrankheiten und Vergiftungen
Medizinische Universitätsklinik Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg
www.gastroenterologie.uni-hd.de
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