ArchivDeutsches Ärzteblatt43/2004Penicillintherapie trotz Penicillinallergie? Plädoyer für eine allergologische Diagnostik bei Verdacht auf Penicillinallergie

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Penicillintherapie trotz Penicillinallergie? Plädoyer für eine allergologische Diagnostik bei Verdacht auf Penicillinallergie

Dtsch Arztebl 2004; 101(43): A-2888 / B-2444 / C-2331

Trcka, Jiri; Schäd, Susanne G.; Pfeuffer, Petra; Raith, Petra; Bröcker, Eva-B.; Trautmann, Axel

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Penicillinallergie hat aktuell fast eine endemieartige Häufigkeit; bis zu zehn Prozent der Bevölkerung berichten in der Anamnese, dass sie davon betroffen sind. Wenn der Verdacht einer allergischen Reaktion gegen Penicillin besteht, muss der behandelnde Arzt auf andere Antibiotika ausweichen. Aufgrund theoretisch möglicher immunologischer Kreuzreaktivität wird in der Regel auf alle b-Laktame, das heißt Penicilline, Penicillinderivate und Cefalosporine, verzichtet und auf alternative Antibiotika ausgewichen. Diese Antibiotika (Makrolide, Chinolone, Glykopeptide) sind oft weniger gut wirksam, haben mehr Nebenwirkungen, steigern die Behandlungskosten und fördern Antibiotikaresistenzen. Eine allergologische Stufendiagnostik deckt auf, dass mindestens 75 Prozent der Patienten mit „Penicillinallergie“ in Wirklichkeit alle b-Laktame tolerieren. Anamnestische Angaben des Patienten, ärztliche Beobachtungen oder eine unvollständige Diagnostik sollten daher keinesfalls unkritisch zur Diagnose einer Penicillinallergie führen. Eine allergologische Diagnostik identifiziert die Patienten mit einer tatsächlichen Penicillinallergie, bei allen anderen wird die Qualität und Effizienz einer zukünftigen Antibiotikatherapie entscheidend verbessert.

Schlüsselwörter: Penicillin, unerwünschte Arzneimittelwirkung, Allergie, Antibiotikum, Diagnose, Hauttest

Summary
Penicillin in Patients with Penicillin Allergy?
Penicillin allergy poses a major problem in the management of infectious diseases. If a patient reports on a penicillin allergy before an antibiotic therapy is initiated the treating physician will change to alternative antibiotics. Due to the theoretically possible immunological cross-reactivity usually all b-lactam antibiotics, i.e. penicillins, penicillin derivatives, and cephalosporins are avoided. This practice contributes
to the increasing bacterial resistance to antibiotics. The available alternative antibiotics (macrolids, chinolons, glycopeptides) are often less effective, have more side effects, and their use increases medical costs moreover. An allergologic workup will show that 75 per cent of the patients with penicillin allergy in fact tolerate all b-lactam antibiotics. Therefore, a history of penicillin allergy or simple observations should not lead to the diagnosis penicillin allergy uncritically. A diagnostic procedure is indicated which identifies the 25 per cent patients with true penicillin allergy. In all other patients the quality and efficiency of a future antibiotic therapy is crucially improved.

Key words: penicillin, adverse reaction, allergy, antibiotic, diagnosis, skintest


Penicilline, semisynthetische Penicillinderivate und Cefalosporine enthalten in ihrer chemischen Struktur alle einen gemeinsamen b-Laktamring. Obwohl neue Antibiotika entwickelt wurden, sind b-Laktame wegen ihres günstigen Nutzen-Risiko-Profils nach wie vor bei vielen Infektionen „first line“-Antibiotika (9, 32, 58). Aus der Gruppe der b-Laktame wird in Europa aktuell am häufigsten Amoxicillin verordnet (9).
In der Praxis oder Klinik kommt es immer häufiger vor, dass ein Allergiepass oder Angaben des Patienten über eine Penicillinallergie eine eigentlich indizierte Penicillintherapie verhindern (Grafik 1). Inzwischen berichten bis zu zehn Prozent der Bevölkerung in der Anamnese über eine Penicillinallergie (46, 51).
Wenn der Verdacht auf eine Allergie gegen Penicillin besteht, wird der Arzt auf alternative Antibiotika ausweichen (48, 57). Die dadurch vermehrte Anwendung von Chinolonen, Makroliden und Glykopeptidantibiotika fördert bei breiterem Nebenwirkungsspektrum und geringerer Wirksamkeit das Auftreten von Antibiotikaresistenzen und verursacht zusätzliche Kosten (5, 11, 1315, 17, 19, 20, 24, 27, 29, 30, 41, 59).
Nach dem Zeitintervall zwischen Einnahme und Symptomen wird in ei-
ner praktisch-klinischen Einteilung Sofort- und Spätreaktionen gegen b-Laktame unterschieden (Textkasten 1) (25, 42). Das Risiko einer IgE-vermittelten Soforttypallergie ist relativ hoch und liegt bei ungefähr fünf Fällen pro 10 000 Patienten, die Penicillin erhalten (12, 28, 45, 55). Dabei kommt es innerhalb von maximal zwei Stunden zu typischen Symptomen an den Reaktionsorganen Haut, Atemwege, Herz-Kreislauf-System und Magen-Darm-Trakt. Urtikaria, Angioödem, Asthma, Tachykardie, Hypotonie, Übelkeit und Erbrechen können allein oder in Kombination auftreten (22, 34). Diese Symptomatik ist Folge einer Sensibilisierung des Immunsystems gegen b-Laktame und einer IgE-vermittelten Degranulation von Mastzellen nach erneuter Penicillinexposition (10, 55, 56, 56).
Der relativ gut definierten Symptomatik und Pathogenese von Soforttypallergien stehen die heterogenen klinischen Bilder und die ungeklärte Pathogenese der Spätreaktionen gegen b-Laktame gegenüber (Textkasten 1). Neben Immunreaktionen, das heißt Spättypallergien, können nichtimmunologische Mechanismen, wie parainfektöse Effekte, Arzneimittelinteraktionen und direkte Wirkungen der b-Laktame auf das Gefäßendothel die Symptome auslösen.
Ein Teil der Exantheme und Vaskulitiden sind echte Spättypallergien, die durch spezifisches IgG und T-Lymphozyten verursacht werden (28, 39, 44, 45, 60). Exantheme treten dabei ein bis zwei Wochen nach Therapiebeginn auf, nach vorausgegangener Sensibilisierung häufig bereits nach sechs bis zwölf Stunden. Bei den sehr seltenen, schweren bullösen Hautreaktionen spielen neben immunologischen Mechanismen genetisch bedingte Variationen des Arzneimittelmetabolismus eine wichtige Rolle (23, 26, 40).
Die vorliegende Arbeit ist ein Plädoyer für eine allergologische Stufendiagnostik, wenn im Zusammenhang mit Penicillineinnahme eine Urtikaria oder ein Exanthem aufgetreten sind. Dadurch wird verhindert, dass der Patient – oft ausschließlich aufgrund anamnestischer Angaben – ungerechtfertigt als „allergisch gegen Penicillin“ etikettiert wird.
Von Januar 1998 bis April 2003 wurden an der Klinik der Autoren 325 Patienten mit Verdacht auf Penicillinallergie untersucht, davon 221 Frauen (68 Prozent) und 104 Männer (32 Prozent). Die Patienten waren im Alter zwischen acht und 98 Jahren (Mittelwert 49 Jahre). Das Ergebnis der Diagnostik, die retrospektiv ausgewertet wurde, unterstreicht die Bedeutung einer allergologischen Abklärung für den Einzelnen und für das Gesundheitssystem.
Anamnese
Das Intervall zwischen der Reaktion auf b-Laktame und der allergologischen Diagnostik ist insofern wichtig, als im Laufe der Jahre spezifisches IgE und Hauttests negativ werden können (7, 50). Im eigenen Patientenkollektiv lag das Ereignis bei 50 Prozent innerhalb der letzten zwölf Monate, bei 13 Prozent vor ein bis fünf Jahren, bei drei Prozent vor sechs bis zehn Jahren und bei 30 Prozent vor mehr als zehn Jahren. Vier Prozent der Patienten erinnerten sich nicht mehr an den Zeitpunkt.
Vor Auftreten der Symptome wurden die Patienten wegen einer Infektion mit Penicillin G/V/Oxacillinen (25 Prozent), Aminopenicillinen (38 Prozent) oder Cefalosporinen (15 Prozent) behandelt. Die anamnestischen Angaben über die verabreichten b-Laktame waren häufig ungenau, besonders dann, wenn das Ereignis längere Zeit zurücklag. Bei 22 Prozent der Patienten blieb das verabreichte Präparat unbekannt.
Bei parenteraler Penicillingabe soll die Wahrscheinlichkeit einer Sensibilisierung höher sein (2). Die Mehrzahl der Patienten berichtete über eine orale Penicillintherapie vor Auftreten der Symptome. Die Applikation erfolgte bei 62 Prozent oral, bei vier Prozent intramuskulär, bei 22 Prozent intravenös, bei zwölf Prozent blieb die Art der Verabreichung unbekannt.
Die Differenzierung in Sofort- oder Spätreaktion ist für die Planung der Diagnostik besonders wichtig. Neben den Angaben des Patienten über die Symptome und deren Verlauf wurden zur Klärung dieser Frage Krankenberichte und Informationen über Therapiemaßnahmen durchgesehen. Anamnese und Recherche ergaben 122 Sofortreaktionen (37,5 Prozent) und 170 Spätreaktionen (52,3 Prozent). Bei 33 Patienten (10,2 Prozent) konnte die Frage nach dem Reaktionstyp nicht geklärt werden. Bei 80 Patienten (24,6 Prozent) war eine Urtikaria beziehungsweise ein Angioödem aufgetreten, bei 42 Patienten (12,9 Prozent) eine Anaphylaxie, bei 163 Patienten (48,3 Prozent) ein Exanthem, bei zwei Patienten (0,6 Prozent) eine Vaskulitis und bei fünf Patienten (1,5 Prozent) ein Erythema exsudativum multiforme.
Allergologische Diagnostik
Das Protokoll der allergologischen Stufendiagnostik bei einem Verdacht auf eine Penicillinallergie beinhaltet die schrittweise Durchführung von In-vitro-Test (Bestimmung des spezifischen IgE), Haut- und Expositionstests (Grafik 2).
b-Laktam-spezifisches IgE – Die Messung des spezifischen IgE ist eine für den Patienten gefahrlose In-vitro-Untersuchung. Das IgE gegen Penicillin G, Penicillin V, Amoxicillin, Ampicillin und Cefixim haben wir mit einem validierten, kommerziell erhältlichen Immunassay bestimmt (6, 36). Beim Pharmacia-CAP-System (FEIA) binden die IgE-Antikörper im Serum an Immuno-CAP-gekoppelte b-Laktame. Eine positive Messung zeigt Werte zwischen 0,35 und 100 kUA/L. In dem untersuchten Kollektiv hatten zwölf Patienten (vier Prozent) IgE gegen Penicillin G und/oder Penicillin V. Dreimal war neben Penicillin G/V auch Amoxicillin, zweimal Ampicillin reaktiv (Grafik 3 a).
Aufgrund eindeutiger Anamnese und spezifischem IgE wurde bei acht Patienten eine Soforttypallergie gegen Penicillin G/V diagnostiziert.
Hauttests – Nach der Anamnese und Messung des spezifischen IgE sind Hauttests der nächste Schritt in der Diagnostik (Grafik 2, Textkasten 2). Prick- und Intrakutantests mit Sofortablesungen nach 20 Minuten ermöglichen die Diagnose von IgE-vermittelten Sofortreaktionen. Mit Epikutantests und zusätzlichen Spätablesungen nach zwei, drei und vier Tagen können Spätreaktionen erfasst werden. Durchführung und Bewertung der Prick- und Intrakutantests am volaren Unterarm und der Epikutantests am Rücken erfolgten nach den internationalen Richtlinien (8). Die Häufigkeiten positiver Testergebnisse in den Einzeltests zeigen Grafik 3 b–d. Im Zusammenhang mit den Hauttests hatten zwei Patienten (0,6 Prozent) lediglich leichte Allgemeinreaktionen (einmal positiver Epikutantest mit Streuung, einmal vasovagale Reaktion bei negativen Hauttests).
Sofortreaktionen im Pricktest und im Intrakutantest führten bei 25 Patienten zur Diagnose Soforttypallergie gegen Penicillin G/V. Spätreaktionen im Prick-, Intrakutan- und Epikutantest führten zur Diagnose Spättypallergie, bei 16 gegen Penicillin G/V, bei 22 gegen Aminopenicilline und bei einem Patienten gegen ein Cefalosporin.
Expositionstests – Durchführung und Bewertung der oralen Expositionstests erfolgten nach den internationalen Richtlinien, die in Tabelle 1 erläutert werden (1).
Durch positive Expositionstests wurden zwei Patienten mit einer Soforttypallergie gegen Penicillin G/V, ein Patient mit einer Spättypallergie gegen Penicillin G/V, drei mit einer Spättypallergie gegen Aminopenicilline und ein Patient mit einer Spättypallergie gegen ein Cefalosporin identifiziert (Tabelle 2).
Nach den Ergebnissen der allergologischen Diagnostik (Messung von b-Laktam-spezifischem IgE, Haut- und Expositionstests) zeigten 246 der 325 Patienten (75,7 Prozent) keine Penicillinallergie (Grafik 4). Die Expositionstests zeigten weiterhin, dass alle 52 Patienten mit einer Penicillinallergie Cefalosporine tolerieren, bei den 25 Patienten mit einer Aminopenicillinallergie können Penicillin G/V oder Cefalosporine gegeben werden (Grafik 4).
Sicherer Ausschluss einer Penicillinallergie
Klinikinterne, nationale und internationale Richtlinien haben zum Ziel, die Auswahl und den Einsatz von Antibiotika zu optimieren (14, 17). Neben den Vorgaben der Richtlinien wird die Auswahl der Antibiotika aber auch durch Angaben der Patienten beeinflusst.
So geben inzwischen bis zu zehn Prozent der Bevölkerung in der Anamnese an, eine Penicillinallergie zu haben. Von diesen verbleiben nach einer allergologischen Diagnostik nur 15 bis 25 Prozent mit einer tatsächlichen Penicillinallergie (4, 12, 28, 43, 45, 46, 51, 55). Bei 75 bis 85 Prozent handelte es sich entweder um keine allergische Reaktion, sondern zum Beispiel um ein Virusexanthem oder eine akute parainfektiöse Urtikaria, oder die Sensibilisierung ging im Laufe der Zeit verloren. Eine Penicillinallergie wird nicht nur von Patienten berichtet, sondern auch von Ärzten zu häufig und zu leichtfertig diagnostiziert (35, 51).
Durch eine allergologische Diagnostik kann man eine Penicillinallergie sicher ausschließen (4, 12, 28, 43, 45, 46, 51, 55). Trotzdem wird oftmals zeitlebens an der Diagenose Penicillinallergie festgehalten und auf b-Laktamantibiotika verzichtet. Die Diagnostik erfordert spezielle Kenntnisse und Erfahrungen bezüglich der Auswahl der Testsubstanzen, der Methodik und Interpretation, und sollte daher bevorzugt von erfahrenen Allergologen durchgeführt werden. Hauttests sollten auf jeden Fall Prick- und Intrakutantests mit Benzylpenicillinen beinhalten, möglichst mit einem kommerziell erhältlichen Benzylpenicilloyl-Polylysin. Durch zusätzliche Tests mit Ampicillin und Amoxicillin können Spättypallergien gegen Aminopenicilline, die sich als Exanthem manifestiert haben, diagnostiziert werden.
Die Hauttests sind bei korrekter Durchführung sehr sicher; auch in der Literatur werden Allgemeinreaktionen in weniger als einem Prozent aller Tests beschrieben (52, 53). Die geschätzten durchschnittlichen Materialkosten einer solchen Diagnostik belaufen sich auf circa 18 Euro je Patient. Vor jeder Diagnostik ist eine Nutzen-Risiko-Abwägung notwendig. Es ist zumindest theoretisch möglich, Patienten durch allergologische Hauttests, durch Prick-, Intrakutan- und Epikutantests, gegen die Testsubstanzen zu sensibilisieren.
Die Sensitivität der Messung von Penicillin-spezifischem IgE liegt zwischen 50 und 60 Prozent, bei einer Spezifität von 95 bis 100 Prozent (6). Die hohe Spezifität bedeutet, dass ein positives Resultat und eine dazu passende Anamnese eine weitere Diagnostik überflüssig machen. Wegen Aufwand, Kosten, fehlenden Normwerten, sowie biologischer und methodischer Variabilität wird der Lymphozytentransformationstest bei Spätreaktionen (eine weitere In-vitro-Untersuchung) kontrovers diskutiert und bleibt ausschließlich spezialisierten Labors vorbehalten (44, 45). Bei Nachweis von Penicillin-spezifischem IgE und/ oder einem positivem Hauttest kann auf den Einsatz von Expositionstests verzichtet werden. Sind Hauttests und Penicillin-spezifisches IgE negativ, dann ist die Wahrscheinlichkeit größer als 95 Prozent, dass auch der Expositionstest toleriert wird (10, 16, 31, 33, 37, 49, 50, 54).
Von 6 739 Patienten mit der Anamnese Penicillinallergie und negativen Hauttests, zeigten in Expositionstests nur 101 (1,5 Prozent) eine Sofortreaktion und 43 (0,6 Prozent) eine Spätreaktion (42). Die beobachteten Reaktionen im Expositionstest waren dabei nicht bedrohlich. Es traten entweder eine Urtikaria ohne zusätzliche anaphylaktische Symptome oder flüchtige Exantheme auf. Bei blasigen Hautreaktionen oder Vaskulitiden sind Expositionstests mit dem verdächtigen Präparat kontraindiziert (1, 12).
Die theoretisch mögliche Kreuzreaktivität zwischen Penicillinen und Cefalosporinen ist heute kein klinisches Problem mehr. Cefalosporine sind bei Penicillinallergie geeignete Ausweichpräparate (Grafik 4) (3, 21, 38, 43). Expositionstests werden bevorzugt oral durchgeführt; intravenöse Expositionen sind nur in Ausnahmefällen und bei ausschließlich intravenös applizierbaren Medikamenten indiziert (1). Daher haben die Autoren aus der Gruppe der Cefalosporine zwei neuere Oralcefalosporine für die Haut- und Expositionstests ausgewählt.
Die Aminopenicilline Ampicillin und Amoxicillin verursachen häufiger Exantheme als die anderen b-Laktame (37, 39, 44, 45). Expositionstests zeigten, dass alle Patienten mit einer Aminopenicillinallergie Penicillin G/V oder Cefalosporine erhalten können (21, 28, 35, 37, 39, 42).
Haut- und Expositionstests mit b-Laktamen können nicht alle Substanzen dieser großen Gruppe umfassen. Aus der Penicillingruppe wurde auf Penicillinase-stabile Penicilline (Oxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin) und Acylaminopenicilline (Mezlocillin, Piperacillin), auf Carbapeneme (Imipenem, Meropenem), Clavulansäure und Aztreonam verzichtet. Aber auch mit der hier vorgestellten Auswahl an b-Laktamen für Haut- und Expositionstests (Textkasten 2, Tabelle 1) kann eine Penicillinallergie sicher ausgeschlossen werden (4, 16, 19, 30). Bei Nachweis einer IgE-vermittelten Allergie gegen Penicillin G/V ist bei therapeutischer Notwendigkeit, zum Beispiel bei einer Neurolues, eine Desensibilisierung möglich (18, 47).
Fazit
Keinesfalls sollte ein Patient nur aufgrund von anamnestischen Angaben oder Beobachtungen ein Leben lang als Penicillinallergiker gelten, denn wenn b-Laktame indiziert sind, dann ist in der Regel keine Zeit mehr für eine Diagnostik, allergologische Kenntnisse und/ oder Testmaterialien fehlen, und der behandelnde Arzt muss zwangsläufig auf alternative Antibiotika ausweichen. Eine Diagnostik bei Verdacht auf Penicillinallergie kann dieses Szenario verhindern.
Die schrittweise allergologische Diagnostik ist in den Händen erfahrener Allergologen sehr sicher. Mit einer Bestimmung des spezifischen IgE und Hauttests können fast alle Penicillinallergien diagnostiziert werden.
Eine Penicillinallergie ist viel seltener als vermutet. Drei Viertel der Patienten, die über eine Penicillinallergie berichten, vertragen Penicillin und seine semisynthetischen Derivate.
Bei dem Viertel Patienten mit einer Penicillinallergie sind Cefalosporine der dritten Generation eine sichere Alternative.
Nach der Diagnostik haben drei Viertel der Patienten definitiv keine Penicillinallergie, das bedeutet für diese Patienten:
- Verbesserte Effektivität der Antibiotikatherapie, da bei einigen Indikationen b-Laktame wirksamer sind als die Alternativantibiotika (13, 15, 20).
- Weniger Nebenwirkungen, wenn b-Laktame anstatt den alternativen Antibiotika verwendet werden (11).
Für das Gesundheitssystem folgt hieraus:
- Reduktion der Antibiotikaresistenzen, die durch unnötiges Ausweichen auf alternative Antibiotika entstehen (14, 17, 19, 24, 27, 41, 59).
- Reduktion der Kosten im Gesundheitswesen, die durch die nicht notwendige Gabe alternativer Antibiotika entstehen (19, 29, 30, 41).

Manuskript eingereicht: 9. 12. 2003, revidierte Fassung angenommen: 15. 5. 2004

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 2888–2892 [Heft 43]


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4304 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser
Priv.-Doz. Dr. med. Axel Trautmann
Klinik und Poliklinik für Haut-
und Geschlechtskrankheiten
Josef Schneider Straße 2
97080 Würzburg
E-Mail: trautmann_a@klinik.uni-wuerzburg.de
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