ArchivDeutsches Ärzteblatt50/1996Jahrestagung der American Heart Association: Kongreßsplitter, die zum Nachdenken anregen

POLITIK: Medizinreport

Jahrestagung der American Heart Association: Kongreßsplitter, die zum Nachdenken anregen

Koch, Klaus; Zylka-Menhorn, Vera

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LNSLNS Als einen "Großangriff" gegen den derzeitigen Goldstandard der Sekundärprävention von Herz-
Kreislauf-Erkrankungen – die Therapie mit Acetylsalicylsäure (ASS) – war die Vorstellung der CAPRIE-Studie auf der Jahrestagung der American Heart Association in New Orleans gedacht. Hinter dem Synonym (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) verbirgt sich die größte Studie, die bisher mit einer neuen Substanz in Phase III der klinischen Prüfung durchgeführt wurde.
Hierbei erhielten 19 185 Patienten mit vorangegangenem ischämischen Insult, Herzinfarkt oder symptomatischer peripherer arterieller Verschlußkrankheit entweder einmal täglich 75 mg Clopidogrel oder 325 mg ASS mit dem Ziel, kardiovaskuläre Folgeerkrankungen zu vermeiden. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 1,9 Jahre.


Sekundärprävention mit Clopidogrel
Bei Clopidogrel handelt es sich um einen neuartigen Thrombozyten-aggregationshemmer (ThienopyridinDerivat), der aus der Familie des Wirkstoffs Ticlopidin stammt. Die klinische Wirksamkeit von Ticlopidin in der Sekundärprävention ist eindeutig belegt. Dennoch war eine Weiterentwicklung der Substanz wünschenswert, um ihre Verträglichkeit zu verbessern (Diarrhoe, Hautausschlag, Neutropenie). Bei der Langzeitanwendung von ASS, für die eine 25prozentige Risikominderung sekundärer ischämischer Komplikationen bewiesen ist, stehen gastrointestinale Nebenwirkungen im Vordergrund.
Wie Prof. Michael Gent (Hamilton, Kanada) als Sprecher von 400 Studienzentren aus 16 Ländern in New Orleans berichtete, führte die Behandlung mit Clopidogrel in der CAPRIE-Studie im Vergleich zu ASS zu einer weiteren relativen Risikominderung um 8,7 Prozent im Hinblick auf sekundäre ischämische Komplikationen. Um diese Zahlen zu verdeutlichen, gab er folgendes Beispiel: "Von 1 000 Patienten, die dem Kollektiv der CAPRIE-Studie entsprechen, werden in der Aspirin-Gruppe 19 ischämische Komplikationen vermieden, in der Clopidogrel-Gruppe jedoch 25." Dieser positive Effekt sei mit einer vergleichbaren Rate an Nebenwirkungen erzielt worden. Im einzelnen nannte Gent folgende Unterschiede zwischen Clopidogrel und ASS: Hautausschlag 0,26 versus 0,1 Prozent; Diarrhoe 0,23 versus 0,11 Prozent; Oberbauchbeschwerden 0,97 versus 1,22 Prozent; intrakranielle Blutung 0,33 versus 0,47 Prozent; gastrointestinale Blutung 0,52 versus 0,72 Prozent sowie Neutropenie 0,1 versus 0,17 Prozent. Sein Fazit: "75 Milligramm Clopidogrel sind in der Langzeitanwendung mindestens so sicher wie eine mittlere Dosis von Acetylsalicylsäure."
Ein Punkt in der anschließenden Diskussion war die in der CAPRIE-Studie verordnete Dosis von ASS. Entsprechend der US-Formulierung von ASS wurden täglich 325 mg eingenommen, obwohl zahlreiche Wissenschaftler eine Dosis von 50 bis 100 mg für ausreichend ansehen, um die Thrombozytenaggregation in der Sekundärprophylaxe zu vermeiden. Im Hinblick auf die in allen Ländern angespannte Kostensituation im Gesundheitswesen wurde auch die Frage nach der Preisgestaltung von Clopidogrel im Vergleich zur relativ preisgünstigen ASS gestellt. Hierzu konnten jedoch keine Angaben gemacht werden, da sich die Substanz noch im Zulassungsverfahren befindet.


Größere Bedeutung der Triglyzeride
Etwa die Hälfte der Herzinfarktopfer weist keinen der bislang identifizierten Risikofaktoren auf. In New Orleans wurde eine Reihe weiterer Kandidaten für die Liste vorgeschlagen: Prominentester ist die PlasmaTriglycerid-Konzentration. Nachdem etwa die Münsteraner PROCAM-Studie schon früher auf die Triglyceride als eigenständigen kardiogenen Risikofaktor hingewiesen hatte, bestätigen das nun auch amerikanische Autoren: Nach ihren Untersuchungen an 460 KHK-Patienten haben solche mit Triglycerid-Konzentrationen über 100 Milligramm pro Deziliter (mg/dl) ein 2,3fach erhöhtes Risiko für Herztod, Myokardinfarkt bzw. Revaskularisierungen. Die Analysen ergaben eine von allen anderen Risikofaktoren – insbesondere den Cholesterinwerten – unabhängige Bedeutung. Die Prognosekraft entsprach der des Cholesterins. Zudem stellt die Studie die bisher international geltende Empfehlung der Interventionsgrenze von weniger als 200 mg/dl in Frage. Nach der Analyse steigt das Risiko bereits ab 100 mg/dl stark an. Möglicherweise müßten die gültigen Richtlinien überdacht werden, so Michael Miller aus Baltimore.
Eine zweite in New Orleans präsentierte Studie bietet zumindest eine Teilerklärung für die Nachteile hoher Triglycerid-Werte. Aus den Labormessungen der Plasmaviskosität bei 133 Probanden errechnete Robert S. Rosenson (Chicago) eine zweistufige Abhängigkeit der Viskosität von der Triglycerid-Konzentration: Unterhalb von 190 mg/dl war der Einfluß auf die Viskosität gering, darüber stieg er jedoch stark an.


Homocystein: Wann messen?
Homocystein gehört ebenfalls zu den jüngeren Ergänzungen der Liste der kardiogenen Risikofaktoren. Nach bisherigen Untersuchungen liegt das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und thromboembolische Komplikationen bei Werten über einer Homocystein-Plasmakonzentration von über 15 Micromol pro Liter um einen Faktor zwei bis drei über dem Bevölkerungsdurchschnitt. Die recht teure Bestimmung des Plasmaspiegels hält Kilian Robinson (Cleveland, USA) aber bislang nur bei solchen Patienten für erforderlich, die atherosklerotische Veränderungen trotz Fehlens üblicher Risikofaktoren aufweisen.
Ältere Studien zeigen, daß der Homocystein-Spiegel durch eine Supplementation mit Folsäure und den Vitaminen B6 und B12 normalisiert werden kann. Vor dem Beginn der Vitamingabe fordert Robinson jedoch den Nachweis, daß tatsächlich ein entsprechender Vitaminmangel besteht. Allerdings ist die Festlegung der Interventionsschwelle auf 15 Micromol Homocystein pro Liter noch nicht endgültig. Ob und um wieviel die Schwelle abgesenkt werden sollte, hängt nach Robinsons Ansicht vom Ausgang derzeit laufender Interventionsstudien ab.
Eine weitere in New Orleans präsentierte Untersuchung beschreibt, daß die Behandlung mit Niacin den Homocystein-Spiegel um bis zu 20 Prozent anheben kann. Ob diese Anhebung eine praktische Bedeutung hat, ist aber noch unklar.

Fette und Gefäße
Zwei Fast-Food-Brötchen mit Ei und Schinken und zwei Hamburger sind ohnehin nicht gerade das, was man als gesunde Mahlzeit bezeichnet. Dennoch sind die Effekte auf die Gefäßfunktion überraschend, die Gary Plotnick (Baltimore) bei 20 Probanden nach einer solchen Mahlzeit mit 50 Prozent Fettgehalt per Ultraschall beobachtet hat: Danach nimmt die Dilatationsfähigkeit der Armarterien nach der 900-Kalorien-Mahlzeit für einige Stunden deutlich ab. Vor der Mahlzeit reagierten die Gefäße auf das Öffnen einer OberarmKompressionsmanschette mit einer 21prozentigen Erweiterung. In den vier Stunden nach der Test-Mahlzeit erreichte die Dilatation nur noch elf Prozent.
Nicht weniger verblüffend ist das Ergebnis einer zweiten Testreihe, in der die Probanden kurz vor der Mahlzeit 800 Milligramm Vitamin E oder ein Gramm Vitamin C schluckten. Die Gabe dieser antioxidativen Vitamine eliminierte den dilatationshemmenden Effekt der Testmahlzeit fast völlig. Die Wirkung der Vitamine sieht Plotnick als Bestätigung seines Verdachts, daß der vorübergehende Anstieg der Blutfette nach der Mahlzeit die Endothelfunktion durch "oxidativen Stress” beeinträchtigte.
Einen Einfluß auf die Endothelfunktion vermuten einige Experten auch als Erklärung für einige der positiven Effekte der LDL-cholesterinsenkenden HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine). Bisherige Studien haben gezeigt, daß die Statin-Therapie bestehende Gefäßstenosen nicht oder nur sehr langsam erweitert. Die derzeit favorisierte Erklärung für das Phänomen, daß das Koronarrisiko unter der Statintherapie wesentlich deutlicher sinkt, ist eine "plaquestabilisierende Wirkung". Andere Erklärungen sind jedoch noch nicht völlig vom Tisch. So schilderte Gerard O’Driscoll (Perth), daß schon vier Wochen nach Therapiebeginn mit 20 Milligramm Simvastatin bei Probanden mit mäßig bis deutlich erhöhtem Gesamtcholesterin endothelabhängige Dilatationsreaktionen sich deutlich verbessert hatten. Dieser Effekt verstärkte sich noch bis zum Ende des dritten Therapiemonats, obwohl der LDL-Spiegel nicht weiter sank – für O’Driscoll ein Beleg, daß Statine von der Lipidsenkung unabhängige Effekte auf die Gefäßwand haben könnten.


Entzündung
Zu den schmerzhaftesten Lektionen der Kardiologie gehört, daß die Koronarangiographie offenbar nicht in der Lage ist, gefährliche Plaques zu identifizieren. Die Erklärung liefern die Pathologen: Denn Biopsien der Koronargefäße zeigen, daß gerade die rißgefährdetsten Plaques in der Regel keine angiographisch sichtbare Stenose verursachen. Damit verschiebt sich die Interpretation der Vorgänge, die einen Plaqueriß und damit einen Herzinfarkt auslösen können. Wichtiger als die Frage nach der Größe eines Plaque wird seine Zusammensetzung. Gerade in der letzten Phase vor dem Riß scheint die Dynamik von Entzündungsprozessen geprägt zu sein. Untersuchungen an Biopsien von "frisch" gerissenen oder instabilen Plaques stützen die These: Makrophagen und T-Zellen sind stark angereichert, auch die Muskelzellen präsentieren typische Oberflächenmarker für Entzündungen. Zudem weisen die Patienten erhöhte Werte für typische Zytokine der Aktivierung auf, darunter InterferonGamma. Gefährlich wird die Entzündung nach dieser Sicht, weil sie die "Achillesferse" des Plaques schwächt, die durch Kollagen stabiliserte Intima, die den fettreichen Entzündungsherd vom Blutfluß trennt. Mittlerweile sind drei mit der Entzündung zusammenhängende Prozesse identifiziert, die die Stabilität des Häutchens gefährden: 1. Die im Plaque versammelten, aktivierten Makrophagen scheiden kollagenabbauende Proteinasen aus; weitere Untersuchungen stützen die These, daß die Makrophagen schon vor und nicht erst nach dem Riß in den Plaque eingewandert sind;
2. Glatte Muskelzellen, die Produzenten des Kollagens, drosseln in Gegenwart der Zytokine ihre Kollagenfreisetzung; 3. Auch die Zahl der stabilisierenden Muskelzellen nimmt mit Fortdauer der Entzündung ab. Das schwächt die Plaquekappe so weit, bis sie bei erhöhter mechanischer Beanspruchung durch den Blutstrom reißt. Dazu Erling Falk (Aarhus, Dänemark): "Arteriosklerose wäre eine wesentlich gutartigere Erkrankung, wenn es gelänge, die Entzündung zu unterdrücken."


Linksventrikuläre Hypertrophie
Vorläufige Studienergebnisse deuten darauf hin, daß die Kombination von Angiotensin-II-RezeptorAntagonisten mit ACE-Hemmern bei Patienten mit Herzinsuffizienz eine wirksamere neurohormonelle Suppression bewirkt als die Einzelgabe. In einer von Bertram Pitt (Ann Arbor) vorgestellten Pilotstudie resultierte die tägliche Kombination von 50 Milligramm Losartan mit 20 Milligramm Enalapril zumindest in einer vergleichbaren Suppression des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wie eine Verdopplung der Enalapril-Dosis auf 40 Milligramm. Weitere Studien bei Patienten mit "congestive heart failure" weisen darauf hin, daß sich ACE-Hemmer undAngiotensin-II-Rezeptor-Blocker zumindest in einem Teil ihrer Wirkungen unterscheiden und sich positiv ergänzen könnten. Ob diese vorläufigen Resultate auch für die Prognose Bedeutung haben, ist freilich noch offen.
Weitere Studien überprüfen derzeit auch die Hypothese, daß Angiotensin-II-Rezeptoren-Blocker neben der Blutdrucksenkung auch die Rückbildung einer linksventrikulären Hypertrophie (LVH) bewirken können. Diese Idee wird durch experimentelle Daten gestützt, nach denen lokal in der Herzmuskelwand produziertes Angiotensin-II ein entscheidender Faktor in der Entstehung der LVH ist. Etwa 2002 soll die bereits angelaufene LIFE-Studie (Losartan Intervention for Endpoint Reduction) abgeschlossen sein, in der Losartan gegen den Beta-Blocker Atenolol im Hinblick auf Wirkung auf Mortalität und "größere" kardiovaskuläre Ereignisse überprüft wird.
Klaus Koch,
Dr. med Vera Zylka-Menhorn

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