ArchivDeutsches Ärzteblatt45/2004Nichtsteroidale Antirheumatika: Magenschutztherapie oder COX-2-Hemmer?

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Nichtsteroidale Antirheumatika: Magenschutztherapie oder COX-2-Hemmer?

Koelz, Hans Rudolf; Michel, Beat

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LNSLNS Zusammenfassung
Die klassischen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) sind im klinischen Alltag unverzichtbar. Als Folge der NSAR-bedingten Hemmung der Cyclooxygenase-1 sind sie jedoch mit erheblichen Nebenwirkungen behaftet, insbesondere bei Vorliegen von Risikofaktoren. Läsionen und Komplikationen des oberen Gastrointestinaltraktes lassen sich mit einer zusätzlichen Magenschutztherapie deutlich reduzieren. Dazu eignen sich Protonenpumpenhemmer (PPI) oder das erheblich weniger gut tolerierte Prostaglandinderivat Misoprostol. Eine neuere, vermutlich ähnlich wirksame Alternative bieten die selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer, Coxibe). Zur Beurteilung möglicher Vorteile der Coxibe liegen jedoch nur für Celecoxib, Rofecoxib und Lumiracoxib genügend publizierte Studienresultate vor. Die Verminderung von Komplikationen und symptomatischen Ulzera ist für Celecoxib weniger gut gesichert als für Rofecoxib oder Lumiracoxib. Dem gegenüber kommen thromboembolische kardiovaskuläre Ereignisse unter Rofecoxib häufiger vor als unter NSAR; es wurde deshalb kürzlich durch den Hersteller vom Markt genommen. Das Risiko für Hypertonie, Ödeme und Niereninsuffizienz unter Coxiben entspricht etwa dem der klassischen NSAR. Da noch unbewiesen ist, ob die Coxibe auch bei gleichzeitiger Einnahme von niedrig dosiertem Aspirin vorteilhaft sind, wird in diesem Fall ein klassisches NSAR zusammen mit einem PPI empfohlen. Bei Risikofaktoren für Ulzera oder Ulkuskomplikationen sollte eine alleinige Therapie mit klassischen NSAR ohne Magenschutztherapie vermieden werden.

Schlüsselwörter: Rheumatherapie, unerwünschte Arzneimittelwirkung, Cyclooxygenasehemmung, NSAR-induzierte Magenläsion, Acetylsalicylsäure

Summary
Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs: Gastro-protective Treatment or COX-2-Inhibitors?
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) belong to the most frequently prescribed drugs. An important drawback of these drugs is the rate of gastrointestinal complications, in particular in the presence of risk factors. The incidence of lesions and complications in the upper gastrointestinal tract can be reduced by co-prescribing proton pump inhibitors or the less-well tolerated prostanoid misoprostol. A more recent alternative are selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors (COX-2 inhibitors, coxibs), where sufficient published clinical data are available for celecoxib, rofecoxib and lumiracoxib only. Reduction of ulcer complications is less well documented for celecoxib than for rofecoxib or lumiracoxib. On the other hand, rofecoxib increases the risk of thrombo-embolic cardiovascular events; for this reason, it has been withdrawn from the market. As with NSAID, coxibs still lead to hypertension, edema and renal failure. An advantage of coxibs, instead of NSAID, in combination with low-dose aspirin has not been proven; in this case co-treatment of a conventional NSAID with a PPI is recommended. In the presence of risk factors for gastroduodenal ulcers, treatment with a conventional NSAID without a gastroprotective agent should be avoided.

Key words: rheumatoid arthritis, therapy, adverse drug effect, cyclo-oxygenase-2 inhibition, NSAID-gastric lesion, acetylsalicylic acid


Während der letzten Jahrzehnte wurden stetig neue nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) entwickelt. Mit der Einführung der selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer, Coxibe), soll laut Pharmawerbung das Problem der schweren Nebenwirkungen erstmals gelöst sein. Die Coxibe sollen wesentlich seltener zu schweren gastrointestinalen Nebenwirkungen führen; bezüglich extragastrointestinaler Probleme schneiden sie jedoch genauso ungünstig ab wie die klassischen NSAR. Die kürzlich erfolgte freiwillige Rücknahme von Rofecoxib (68) durch den Hersteller erfordert eine kritische Beurteilung dieser neuen Substanzklasse.
Probleme der klassischen NSAR
Es wird geschätzt, dass während einer mehrmonatigen NSAR-Therapie bei einem von fünf Patienten eine Dyspepsie auftritt (85), bei einem von 20 ein gastroduodenales Ulkus und bei einem von 400 eine Ulkuskomplikation. Etwa einer von 8 000 NSAR-Konsumenten stirbt an einer Ulkuskomplikation (Grafik 1). Bei etwa elf Millionen NSAR-Behandlungen in Deutschland (48) bedeutet dies jährlich mehr als tausend Tote. Eine besondere Schwierigkeit besteht darin, dass die meisten Komplikationen ohne vorwarnende Symptome auftreten.
Für den Patienten unmittelbar relevant sind die Dyspepsie und die aus den Läsionen entstehenden Komplikationen. Andere endoskopisch sichtbare Veränderungen ohne begleitende Symptome sind unwichtig, weil daraus kaum auf die Komplikationsrate und die Mortalität extrapoliert werden kann. Weitere Probleme der NSAR sind extraintestinaler Art, insbesondere renale Nebenwirkungen wie Niereninsuffizienz, Hypertonie und Ödembildung.
Prophylaxe von NSAR-Komplikationen
Gastrointestinale Nebenwirkungen einer antirheumatischen Therapie können derzeit durch eine Kombinationsbehandlung eines NSAR mit einem „Magenschutz“ (Protonenpumpeninhibitoren [PPI] oder Misoprostol) oder durch eine alleinige Therapie mit Coxiben verhindert werden.
Selektive COX-2-Hemmer
Die klassischen NSAR hemmen zwei Formen der Cyclooxygenase, die COX-1 und die COX-2, während die selektiven COX-2-Hemmer in therapeutischen Dosen die COX-1-Aktivität sehr wenig beeinflussen. Die COX-2-Hemmung sorgt für den therapeutischen Nutzen, wohingegen die COX-1-Hemmung zu unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen führt (4, 94). Besprochen werden hier nur Celecoxib, Rofecoxib und Lumiracoxib. Die Daten für die ebenfalls überwiegend COX-2-hemmenden Substanzen Meloxicam und Etodolac sowie für neuere Coxibe genügen nicht für eine Beurteilung.
Antirheumatische Wirksamkeit – Bei zwei- bis viermal höherer Dosierung als üblicherweise empfohlen ist die antirheumatische Wirkung von Celecoxib und Rofecoxib etwa vergleichbar den klassischen NSAR in normaler Dosierung (6, 80). Die Wirksamkeit geringerer Dosierungen ist bisher zu wenig untersucht worden (15, 28, 66). Zu beachten ist, dass die antirheumatische Wirkung von 25 mg Rofecoxib etwa der von 400 mg Celecoxib entspricht (28, 77). Unter diesem Aspekt, ist die Anwendung von Celecoxib in Deutschland wesentlich teurer als die von Rofecoxib.
Dyspepsie – Den Resultaten randomisierter Doppelblindstudien zufolge kommt Dyspepsie unter Coxiben etwas seltener vor als unter klassischen NSAR (15, 31, 32, 33, 44, 62, 71, 83).
Gastroduodenale Läsionen – Viele placebokontrollierte, endoskopische Studien haben gezeigt, dass unter den Coxiben, im Vergleich zu klassischen NSAR, die Inzidenz von gastroduodenalen Läsionen um etwa den Faktor 4 verringert wird. Dies betrifft sowohl oberflächliche Läsionen (Petechien und Erosionen) als auch Ulzera (15, 43, 51).
Symptomatische Ulzera und Ulkuskomplikationen – Symptomatische und asymptomatische Ulzera treten unter den Coxiben seltener auf als unter NSAR. Entscheidend ist das Risiko für Ulkuskomplikationen, das in drei großen, randomisierten Doppelblindstudien, die zwischen 8 000 und 18 000 Patienten einschlossen, geprüft wurde: Für Celecoxib erfolgte die Untersuchung in der CLASS-Studie (80), für Rofecoxib in der VIGOR-Studie (6) und für Lumiracoxib in der TARGET-Studie (17, 78). Von einer vierten Untersuchung mit Celecoxib, der SUCCESS-1-Studie, die mehr als 13 000 Patienten umfasste, sind seit 2001 lediglich Abstracts bekannt; die Daten dieser Studie können somit nicht analysiert werden. Die drei erst genannten Untersuchungen haben unter den Experten heftige Diskussionen ausgelöst (5, 50, 87), die bis in die Laienpresse getragen wurden (74). Kritisiert wurde die Diskrepanz der publizierten Resultate im Vergleich zu den umfassenden Berichten, die zuvor der Food and Drug Administration (FDA) unterbreitet worden waren (19, 23). Bemängelt wurde zudem die Auswahl der Patienten, in der solche mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko im Vergleich zur Population, bei der Antirheumatika vorwiegend angewendet werden, unterrepräsentiert waren (87).
- Celecoxib: In der CLASS-Studie (80) wurde Celecoxib in einer (hohen) Tagesdosis von 2 × 400 mg mit Diclofenac (2 × 75 mg) und Ibuprofen (3 × 800 mg) über einen Zeitraum von zwölf bis 15 Monaten verglichen (80). Eine gleichzeitige Einnahme von Low-dose-Aspirin (in dieser Studie bis 325 mg täglich) war erlaubt. In den publizierten 6-Monats-Resultaten konnte keine signifikante Reduktion der Ulkuskomplikationen, dem vordefinierten primären Endpunkt, gezeigt werden. Es fand sich nur eine Verminderung der Gesamtzahl von Komplikationen und symptomatischen Ulzera, und auch dies nur bei Patienten, die kein Aspirin einnahmen, was zu anderen Daten passt (60). Die nur im Internet publizierten Daten der FDA zeigten aber, dass sogar dieser Unterschied verschwindet, wenn die Resultate der gesamten Studiendauer von zwölf bis 15 Monaten analysiert werden (Grafik 2) (13, 18, 29, 49). Dieser Befund könnte damit zusammenhängen, dass Celecoxib weniger COX-2-selektiv ist als Rofecoxib (25), was sich möglicherweise insbesondere bei hoher Dosis auswirkt. Im Gegensatz zur VIGOR-Studie waren die thrombotischen kardiovaskulären Ereignisse unter Celecoxib vergleichbar selten wie unter NSAR (84).
- Rofecoxib: In der VIGOR-Studie (6) wurde Rofecoxib in einer ebenfalls hohen Tagesdosis von 1 × 50 mg mit Naproxen 2 × 500 mg über einen Zeitraum von (im Median) neun Monaten verglichen. Patienten mit Low-dose-Aspirin-Prophylaxe waren nicht zugelassen. Die Gesamtzahl von Ulkuskomplikationen und symptomatischen Ulzera sowie Komplikationen allein kamen unter Rofecoxib nur etwa halb so häufig vor wie unter NSAR. Auffallend war jedoch, dass Myokardinfarkte fünfmal häufiger unter Rofecoxib (20 Fälle, 0,5 Prozent) als unter Naproxen (vier Fälle, 0,1 Prozent) auftraten (25). Ein signifikanter Unterschied war nicht mehr nachweisbar, wenn die vier Prozent Patienten, bei denen eine Indikation zur Aspirinprophylaxe bestanden hätte, aus der Analyse eliminiert wurden. Gemäß den FDA-Daten war aber nicht nur die Rate der Myokardinfarkte, sondern die Inzidenz aller thrombotischen kardiovaskulären Ereignisse unter Rofecoxib mit 47 Fällen gegenüber Naproxen mit 20 Fällen signifikant höher (Grafik 3). Dies galt unabhängig davon, ob für die Patienten (theoretisch) eine Indikation für die Gabe von Aspirin bestanden hätte oder nicht (25, 95). Die Erklä-rung, dass Naproxen, im Gegensatz zu Rofecoxib, möglicherweise eine aspirinähnliche prophylaktische Wirkung aufweise, (14, 53, 54, 72, 81, 90) und dass ein ähnliches Phänomen in Metaanalysen früherer kontrollierter Studien sowie in Fall­kontroll­studien nicht beobachtet werden konnte (73), ist nicht ganz befriedigend (67). In einer neueren randomisierten Studie mit 5 557 Patienten, bei der Low-dose-Aspirin erlaubt war, zeigte sich allerdings während der dreimonatigen Therapie ein im Vergleich zu Naproxen nicht signifikant erhöhtes Risiko für Herzinfarkte; die Gesamtrate kardiovaskulärer Ereignisse wurde jedoch nicht mitgeteilt (64).
Neuere Studien haben nun jedoch die Herstellerfirma überzeugt, Rofecoxib vom Markt zurückzunehmen. Der Verdacht, dass Rofecoxib das kardiovaskuläre Risiko erhöht, wurde durch die Resultate einer Fall-Kontroll- und einer Kohorten-Studie weiter erhärtet (40, 82). Eine randomisierte, placebo-kontrollierte Untersuchung zur Sekundärprophylaxe adenomatöser Kolonpolypen, in der unter einer Dosis von 25 mg täglich ein fast vierfach erhöhtes Risiko für schwere thromboembolische Ereignisse beobachtet wurde, hat den Verdacht bestätigt (27, 88).
- Lumiracoxib: In der TARGET-Studie (17, 45, 78) wurde Lumiracoxib in einer Tagesdosis von 1 × 400 mg mit 2 × 500 mg Naproxen oder 3 × 800 mg Ibuprofen über einen Zeitraum von zwölf Monaten verglichen. Die Ulkus-Komplikationsrate war unter dem Coxib mit 0,2 Prozent signifikant niedriger als unter den NSAR mit 0,92 Prozent. Dieser Vorteil ließ sich bei der 4 326 Patienten umfassenden Subpopulation mit gleichzeitiger Low-dose-Aspirinbehandlung nicht mehr nachweisen. Eine etwa 50-prozentige Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter Lumiracoxib war statistisch nicht signifikant.
- Valdecoxib: Eine Outcome-Untersuchung zu Valdecoxib fehlt bisher. Die nachträgliche Analyse verschiedener Vergleichsstudien deutet darauf hin, dass auch unter Valdecoxib weniger Ulkuskomplikationen auftreten (34); eindeutige Beweise hierfür fehlen jedoch bislang.
Läsionen und Komplikationen im Dünn- und Dickdarm – Die klassischen NSAR führen auch zu Läsionen im unteren Gastrointestinaltrakt, das heißt distal des Duodenums (39). Bisher gibt es nur wenige Vergleichsdaten mit Coxiben. Eine Analyse der VIGOR-Daten (6) zeigte eine doppelt so hohe Rate von schweren Ereignissen im unteren Gastrointestinaltrakt (Blutung, Perforation, Obstruktion, Ulzera, oder Divertikulitis) unter Naproxen, verglichen mit Rofecoxib (0,89 gegenüber 0,41 pro 100 Patientenjahre) (58). Vorläufige, mithilfe der Videokapsel-Endoskopie gewonnene Daten bei Gesunden zeigten einen fast zehnfachen Unterschied der Läsionsrate zugunsten von Celecoxib (2 × 200 mg) gegenüber einer Kombinationstherapie mit Naproxen (2 × 500 mg) und Omeprazol (1 × 20 mg) (33).
Hypertonie, Ödeme, Niereninsuffizienz – Diese Nebenwirkungen beruhen vorwiegend auf einer Hemmung von COX-2. Es ist somit nicht überraschend, dass die Coxibe bei entsprechender Dosierung dabei keine Vorteile aufweisen (43, 9193).
Schwerwiegende Ereignisse (SAEs, serious adverse events) – Gemäß den FDA-Daten traten sehr unterschiedliche SAEs häufiger unter Coxiben als unter klassischen NSAR auf. In der VIGOR-Studie fanden sich signifikant (p = 0,04) mehr SAEs als unter Naproxen (22), trotz eindeutig günstigerer Wirkung auf die Ulkuskomplikationen (Grafik 4). Auch die erhöhte Rate von thromboembolischen Ereignissen konnte dies nicht vollständig erklären. Ähnliches gilt auch für die CLASS-Studie, wobei die übliche Signifikanzschwelle (p = 0,05) nicht ganz erreicht wurde (24). Eine Metaanalyse der beiden Studien zeigt einen signifikanten Unterschied zugunsten der klassischen NSAR (93). In der TARGET-Studie (78) war die Inzidenz der schweren Nebenwirkungen innerhalb der Coxib-Gruppe trotz stark verminderter Ulkuskomplikationen (statistisch nicht signifikant) leicht erhöht.
Kombinationsbehandlung von klassischen NSAR mit einem Säurehemmer
Eine Kombinationstherapie von NSAR mit Säurehemmern ist eine zuverlässige, aber keineswegs immer wirksame Methode, gastroduodenale Läsionen zu verhüten. Die PPI sind dabei den
H2-Blockern weit überlegen (76, 97).
Es scheint, dass die geringe Säurehemmung der H2-Blocker nur zur
Verhinderung von ausschließlich Helicobacter-pylori-bedingten Ulzera genügt (76).
Vergleichende Outcome-Studien mit PPI über Ulkuskomplikationen bei Patienten mit „normalem“ gastrointestinalem Risiko fehlen. Eine randomisierte Vergleichsstudie bei Patienten, die unter NSAR eine Ulkusblutung erlitten hatten und bei denen eine Infektion mit H. pylori erfolgreich behandelt worden war, zeigte, dass unter Diclofenac (2 × 75 mg) plus Omeprazol (20 mg) rezidivierende Ulkuskomplikationen ebenso selten waren wie unter Celecoxib (2 × 200 mg) (11). Ganz eliminiert wurde das Problem jedoch nicht, da innerhalb von sechs Monaten immerhin sieben von 144 Patienten unter Celecoxib und neun von 143 unter der Kombinationstherapie eine rezidivierende Ulkusblutung erlitten. Eine ähnliche Rate von Rezidivblutungen (3 von 75) wurde bei H.-pylori-positiven Patienten unter Naproxen (2 × 500 mg) plus Omeprazol (20 mg) beobachtet (10).
Zur Wirkung von Esomeprazol (20 mg) ist in einer Doppelblindstudie zudem gezeigt worden, dass es eine NSAR-assoziierte Dyspepsie und dadurch gestörte Lebensqualität im Vergleich zu einem Placebo bessert (99). Ähnliches gilt auch für Rabeprazol (20 mg) (56) und Pantoprazol (7, 75).
Kombinationsbehandlung von klassischen NSAR mit Prostaglandinen
Auch Misoprostol vermindert endoskopisch sichtbare Schleimhautschäden verschiedener NSAR (35, 67). Im direkten Vergleich wirkt Misoprostol (4 × 200 µg täglich) etwa gleich gut wie Lansoprazol (15 oder 30 mg täglich) (36). Möglicherweise ist es besonders effektiv gegen NSAR-induzierte Ulcera ventriculi (37, 38). In einer großen Studie konnte gezeigt werden, dass mit der Kombinationstherapie auch die Rate von Ulkuskomplikationen vermindert werden kann (79). Problematisch ist die Verträglichkeit von Misoprostol; das Medikament muss oftmals wegen Abdominalschmerzen und/oder Durchfall abgesetzt werden (98).
Low-dose-Aspirin
Bei der Gabe von Low-dose-Aspirin (bis 100 mg täglich) sind drei Punkte wichtig: Erstens haben die Coxibe gar keine, und klassische NSAR je nach Substanz eine variable, aber nur schwache und reversible hemmende Wirkung auf die Thrombozytenaggregation – eine Folge der COX-1-Hemmung (73). Das bedeutet, dass bei einer Coxib- oder NSAR-Therapie die aus kardiovaskulären Indikationen indizierte Aspirinprophylaxe nicht überflüssig ist.
Zweitens ist auch Aspirin ein nichtselektiver Cyclooxygenase-Hemmer, in geringer Dosis fast nur ein COX-1-Hemmer. Das erhöhte Blutungsrisiko ist wahrscheinlich vorwiegend eine Folge der Hemmung der Thrombozytenaggregation, unter welcher aus anderen Gründen entstandene Läsionen eher bluten (16, 60).
Drittens wurde überraschenderweise eine Interferenz zwischen Ibuprofen und Aspirin entdeckt (6): Die antithrombotische Wirkung von Aspirin (80 mg) wird aufgehoben, wenn die Einnahme von Ibuprofen (400 mg) zwei Stunden vor oder gleichzeitig mit Aspirin erfolgt. Diese Daten wurden kürzlich durch eine retrospektive Studie unterstützt, in der die gesamte und die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten unter Aspirin allein geringer waren als mit zusätzlicher Ibuprofen-Therapie – jedoch nicht mit Diclofenac oder mit anderen NSAR (65). Auf die Kombination von Aspirin und Ibuprofen sollte somit verzichtet werden.
Viertens ist bislang nicht erwiesen, dass der Vorteil der Coxibe gegenüber klassischen Antirheumatika bezüglich gastrointestinaler Komplikationen bei einer zusätzlichen Therapie mit Low-dose-Aspirin erhalten bleibt (6, 64, 78, 80). Eine neuere Studie zeigt eine vergleichbare Ulkusinzidenz unter Ibuprofen und einer Kombination von Rofecoxib und Low-dose-Aspirin (60).
Auch unter Low-dose-Aspirin verhindern PPI rezidivierende Ulkuskomplikationen. Patienten, die unter Low-dose-Aspirin eine Ulkuskomplikation erlitten hatten und bei denen eine H.- pylori-Infektion erfolgreich behandelt wurde, weisen unter zusätzlichem Lansoprazol (30 mg) seltener rezidivierende Komplikationen auf als unter einem Placebo (57). Ob PPI die geringe ulzerogene Wirkung der Coxibe weiter vermindern könnten, wurde bisher nicht ausreichend untersucht.
Unter Berücksichtigung dieser Daten ist die Äußerung der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (3) anlässlich der Rücknahme von Rofecoxib wegen einem erhöhten kardiovaskulären Risiko nicht ganz überzeugend. Es wird empfohlen, bei kardiovaskulären Risikopatienten, die weiterhin mit Coxiben behandelt werden, die zusätzliche Gabe eines Thrombozytenaggregationshemmers zu erwägen. Die Gegenargumente zu dieser Vorgehensweise sind:
- Es gibt einen Verdacht, aber keine klaren Hinweise darauf, dass die anderen noch verfügbaren Coxibe ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen (27).
- Selbst wenn dies der Fall wäre, ist unklar, ob das Risiko durch Thrombozytenaggregationshemmer vermindert werden kann.
- Wie bereits erwähnt, ist die Kombination eines Coxib mit Aspirin vermutlich wenig sinnvoll, weil damit der Vorteil der Coxibe zumindest zu einem großen Teil verloren geht. Somit wird Rofecoxib (und je nach Einschätzung des Risikos auch andere Coxibe) am besten durch ein preisgünstigeres klassisches NSAR ersetzt, bei entsprechender Indikation in Kombination mit einem PPI. Analoge Argumente gelten für Clopidogrel, das zudem wesentlich teurer als Aspirin ist.
Risikofaktoren für Ulzera und Komplikationen
Eine Übersicht über die Risikofaktoren für Ulzera und Komplikationen gibt die Tabelle.
Früheres Ulkus – Der stärkste Risikofaktor für die Entstehung eines Ulkus ist ein bereits durchgemachtes Ulkus, vor allem dann, wenn das Ulkus NSAR-bedingt war. Ulkuskomplikationen treten oftmals wiederholt auf (11).
NSAR-Dosis, Wahl des NSAR – Das Ulkusrisiko ist dosisabhängig. Ob die Wahl des NSAR eine wesentliche Rolle spielt, ist umstritten, sofern antirheumatisch äquipotente Dosierungen verwendet werden. Die in der Tabelle erwähnten Risikofaktoren gelten wahrscheinlich auch für die Coxibe (42).
Helicobacter pylori – Helicobacter pylori und NSAR sind unabhängige, additive Faktoren (9, 10, 12, 47, 55). In der Sekundärprophylaxe von Ulkuskomplikationen war bei H.-pylori-positiven Patienten, eine Kombinationstherapie eines NSAR mit Omeprazol (20 mg) einer alleinigen Eradikationstherapie überlegen (10). Ein erhöhtes Ulkusrisiko findet sich bei H.-pylori-positiven Patienten auch unter Celecoxib (30).
Die Risikofaktoren für Ulzera und Komplikationen werden in der Praxis wenig berücksichtigt. Nach einer Studie aus Frankreich werden mehr als
ein Drittel der Patienten mit relevan-ten, gesicherten Risikofaktoren nicht mit Coxiben oder der Kombination NSAR/Magenschutz behandelt (61). In den Niederlanden sind es sogar 80 Prozent (86), offenbar mit der unzutreffenden Begründung, dass es sich dabei um asymptomatische Patienten handelt (46). Die Vorsicht kann auch übertrieben werden: Daten aus den USA zeigen, dass bei 82 Prozent der Patienten, die bisher mit einem klassischen NSAR und einem PPI behandelt wurden, der PPI beim Wechsel auf ein Coxib beibehalten wurde (59). Das ist natürlich nicht die Absicht des Einsatzes von Coxiben und zeigt vielleicht auch ein Misstrauen dieser Substanzklasse gegenüber.
Kosten
In den meisten Ländern, einschließlich Deutschland (aber nicht der Schweiz), sind die Coxibe in einer äquipotenten Dosis (zum Beispiel Celecoxib 400 mg oder Rofecoxib 25 mg im Vergleich
zu Diclofenac 150 mg oder Ibuprofen 1 800 mg) wesentlich teurer als die klassischen NSAR. Die Kombination eines NSAR-Generikums zusammen mit einem Omeprazol-Generikum von 20 mg oder einer halben Tablette Esomeprazol von 40 mg ist immer noch kostengünstiger als 400 mg Celecoxib. Die spezielle Galenik von „mups“-Tabletten macht es möglich, dass Omeprazol-mups und Esomeprazol-mups ohne Wirkungsverlust geteilt werden können. Dies gilt nicht für Omeprazol-Generika und Pantoprazol.
Höhere Kosten sind nur bei größerem Nutzen gerechtfertigt. Bei der jetzigen Datenlage sind viele wichtige Faktoren in dieser Bilanz noch unklar. Beispielsweise weiß man nicht sicher, ob Celecoxib wirklich weniger relevante gastrointestinale Nebenwirkungen verursacht als ein NSAR und ob der gastrointestinale Nutzen von Rofecoxib durch kardiovaskuläre Nebenwirkungen aufgehoben wird. Mit verschiedenen Annahmen als Ausgangspunkt für Kosten-Nutzen-Rechnungen folgen die unterschiedlichsten Resultate (11, 26, 63, 83). !
Praktische Anwendung
Die wichtigsten Entscheidungsschritte zur Wahl der Magenschutztherapie zeigt Grafik 5. An dieser Stelle werden lediglich Argumente vorgebracht und eine Meinung vertreten, welche die publizierten Daten berücksichtigen; die Wahl kann aber je nach Gewichtung der Argumente auch anders ausfallen.
Berücksichtigt für das Schema wurden die folgenden Faktoren (* bedeutet durch Daten gesichertes Argument):
- Nicht alle Patienten benötigen eine Magenschutztherapie oder ein Coxib. Die wichtigsten Gründe gegen den generellen Einsatz sind die höheren Kosten und, bei den Coxiben, die ungenügende Erfahrung in der Langzeitbehandlung.*
- H. pylori ist einer der wenigen beeinflussbaren gastrointestinalen Risikofaktoren (Tabelle). Eine Eradikation von H. pylori wird empfohlen; sie ist dringend erforderlich bei früherem Ulkus, auch ohne bisherige Komplikationen.*
- Bei erhöhtem gastrointestinalen Risiko (Tabelle) ist eine Magenschutztherapie beziehungsweise der Einsatz eines Coxibs indiziert. Dringend notwendig ist sie bei Zustand nach früherem Ulkus, insbesondere mit Komplikation, sowie bei Antikoagulation.*
- Low-dose-Aspirin wird nur bei klarer kardiovaskulärer Indikation gegeben, weil sonst das gastrointestinale Risiko zu groß wird (41, 70).*
- Bei Kotherapie mit Low-dose-Aspirin ist ein Vorteil der Coxibe gegenüber NSAR bisher nicht gesichert. Da so geringe Aspirinmengen zwar kaum Läsionen, aber eine Blutgerinnungsstörung verursachen, muss das eingesetzte Antirheumatikum möglichst wenige Läsionen verursachen. Somit wird hier bei erhöhtem gastrointestinalen Risiko am besten ein klassisches NSAR zusammen mit einem PPI verordnet.
- Ibuprofen sollte nicht mit Low-dose-Aspirin kombiniert werden, weil Ibuprofen (nicht aber Diclofenac) die hemmende Wirkung von Aspirin auf die Thrombozytenaggregation verhindert.*
- Die Kombination eines NSAR mit Misoprostol wird wegen schlechter Verträglichkeit nicht empfohlen (79). Zudem ist Misoprostol den PPI bei der Ulkusheilung klar unterlegen.*
- Die Coxibe sind in den meisten Ländern (einschließlich Deutschland) wesentlich teurer als nichtselektive NSAR. Celecoxib ist in Deutschland teurer als die günstigste Kombination eines NSAR mit einem PPI.*
In besonderen Fällen gibt es gute Argumente, von diesem Schema abzuweichen. Beispielsweise sprechen Komplikationen im Bereich des Dünn- und des Dickdarms klar für den Einsatz von Coxiben.
Fazit
Das Problem der Antirheumatika-induzierten Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt ist weder mit den Coxiben noch mit einer Magenschutztherapie befriedigend gelöst. Bei beiden Strategien muss mit einem Restrisiko von schweren Komplikationen gerechnet werden. Die Daten der großen Outcome-Studien CLASS, VIGOR und TARGET zeigen, dass die gastrointestinalen Komplikationen nur einen geringen Teil aller schweren unerwünschten Ereignisse ausmachen. Bei den nichtgastroenterologischen Nebenwirkungen, beispielsweise bei Niereninsuffizienz, Ödemen und arterieller Hypertonie, lassen die Coxibe gegenüber NSAR keine klaren Vorteile erkennen. Die verfügbaren Daten sprechen möglicherweise sogar dafür, dass unter den beiden am besten untersuchten Coxiben mehr schwere nichtgastrointestinale Nebenwirkungen auftreten als unter NSAR. Schließlich ist zu bedenken, dass die Coxibe zu einer neuen Stoffklasse gehören, was unerwartete Nebenwirkungen in der Langzeitanwendung nicht ausschließen lässt (2). Somit bleibt in vielen Fällen die etwas veraltet anmutende Kombination eines klassischen NSAR mit einem PPI eine sehr vernünftige und auch kostengünstige Alternative zu den Coxiben (89).

Manuskript eingereicht: 16. 12. 2003, revidierte Fassung angenommen: 7. 6. 2004, aktualisiert am 13. 10. 2004

Prof. Koelz war als Consultant für AstraZeneca und Bayer tätig, Prof. Michel für Pfizer und Merck-Sharp& Dohme-Chibret.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 3041–3046 [Heft 45]

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Hans Rudolf Koelz
Abteilung Gastroenterologie
Medizinische Klinik
Stadtspital Triemli
Birmensdorferstrasse 497
8063 Zürich
Schweiz
E-Mail: hrkoelz@hin.ch
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