ArchivDeutsches Ärzteblatt46/2004Genetische Diagnostik vor dem Hintergrund von Millionen Polymorphismen

MEDIZIN: Editorial

Genetische Diagnostik vor dem Hintergrund von Millionen Polymorphismen

Propping, Peter

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LNSLNS Die genetische Diagnostik hat Einzug in die praktische Medizin gehalten. Bald werden die vielen Tausend monogen erblichen Krankheiten mithilfe molekulargenetischer Methoden diagnostizierbar sein. Einer monogen erblichen Krankheit liegt als Folge einer Mutation eine Funktionsbeeinträchtigung zugrunde, die so gravierend ist, dass der Organismus sie nicht kompensieren kann. Eingebettet in eine humangenetische Beratung, kann die genetische Diagnostik für Menschen, die von einer schweren Krankheit betroffen sind oder ihr Auftreten bei sich oder ihren ungeborenen Kindern befürchten, eine große Hilfe sein.
Zwar stimmen alle Menschen in etwa 99,9 Prozent aller Nukleotidbausteine überein, das menschliche Genom ist jedoch von Varianten durchsetzt, die nicht aufgrund eines bestimmten Phänotyps, sondern durch systematisches Durchmustern des Genoms gefunden worden sind (2). Insofern gibt es das menschliche Genom gar nicht. Vielmehr enthalten die 6,4 Milliarden Basenpaare jedes Menschen eine einmalige Kombination varianter Genotypen. Man schätzt, dass der Genpool der Menschheit elf Millionen Varianten, so genannte „single nucleotide polymorphisms“ (SNPs) enthält. Nur eine Minderzahl von ihnen dürfte allerdings bedeutsam sein. Ein Teil der Varianten ist sehr wahrscheinlich die Basis für multifaktorielle Krankheiten und Krankheitsdispositionen. Gegenwärtig liegen die Ergebnisse von mehr als 5 000 genetischen Assoziationsstudien vor (3). Viele Befunde sind noch widersprüchlich, die Entwicklung ist noch im Fluss. Die Aufklärung der Beiträge einzelner Genotypen zu multifaktoriellen Krankheiten ist eine der großen Herausforderungen der wissenschaftlichen Medizin. Es ist zu erwarten, dass die genetische Forschung des kommenden Jahrzehnts das Wissen über die Pathophysiologie dieser ätiologisch noch schlecht verstandenen Krankheiten wesentlich erweitern und neue Ansätze für die Therapie eröffnen wird.
Die Untersuchung eines bestimmten SNP ist relativ einfach. Warum soll man den SNP nicht gleich diagnostisch nutzen, besonders wenn er in einem Gen liegt, dessen Genprodukt in einen krankheitsrelevanten Stoffwechselschritt involviert ist? Einer der im Zusammenhang mit dem Thromboserisiko gegenwärtig viel propagierten genetischen Parameter ist ein Polymorphismus im Gen für die Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR). In dieser Ausgabe des Deutschen Ärzteblattes stellen Hertfelder und Mitarbeiter die diagnostischen Grenzen dieses Polymorphismus dar (4).
Kommerzielle Gentests mit zweifelhaftem Nutzen
Diagnostikfirmen bieten über das Internet eine Fülle molekulargenetischer Tests an. Diese Tests werden mit Krankheiten oder mit Präventionsindikationen in Zusammenhang gebracht. Dazu gehören beispielsweise Tests zur Bestimmung einer Thrombosedisposition, eines Bronchialkarzinoms, von Alterungserscheinungen, zur Toleranz von Schwermetallbelastung und oxidativem Stress, zur Fibromyalgie sowie zu chronischen Entzündungen. Es ist unklar, inwieweit medizinischer Sachverstand die Untersuchungen und ihre Interpretation begleitet. Die beträchtlichen Kosten könnten eine hohe medizinische Bedeutung suggerieren. Neben Tests, die zumindest den Hauch einer empirischen Begründung enthalten, werden auch solche angeboten, für die jede Rechtfertigung fehlt. Insbesondere fehlen Angaben zur Indikation der Untersuchung. Es bleibt offen, welche Konsequenzen aus den Befunden gezogen werden können und wie sie den untersuchten Personen vermittelt werden sollen.
Untersuchungsziel definieren
Wie auch sonst in der Medizin muss vor der Durchführung einer genetischen Diagnostik klar sein, welchem Ziel die Untersuchung dienen soll. Bei monogen erblichen Krankheiten sind die möglichen Alternativen einer genetischen Diagnostik überschaubar, weil ein Genotyp in der Regel mit einem eindeutig bestimmbaren Risiko für eine bestimmte Krankheit verbunden ist. Da das Untersuchungsergebnis mit erheblichen Konsequenzen verbunden sein kann, sind Aufklärung und humangenetische Beratung der zu untersuchenden Person wichtig (1). Bei vielen Genotypen ist die Bedeutung für Gesundheit und Krankheit, für Therapie und Prävention der untersuchten Personen jedoch noch unklar.
Es ist eine wissenschaftliche Aufgabe, für jeden Genotyp zu ermitteln, für welche Krankheit eine Risikoerhöhung resultiert und wie hoch das Risiko ist. Ein relatives Risiko von 2 wird meist keine Konsequenzen haben, ein relatives Risiko von 5 kann beispielsweise Bedeutung für die primäre Prävention bekommen. Erst wenn diese Zusammenhänge klar sind und auf der Basis empirischer Daten Handlungsoptionen abgeleitet werden können, beispielsweise im Hinblick auf Prävention oder Therapie, kann ein Einsatz in der medizinischen Diagnostik in Betracht kommen.
Für eine genetische Diagnostik sollte von einem Arzt in jedem Fall eine Indikation gestellt werden. Wegen der Schwierigkeit der Materie ist es notwendig, dass von einem interdisziplinär zusammengesetzten medizinischen Gremium festgelegt wird, für welchen Personenkreis unter welchen Bedingungen die Untersuchung eines bestimmten Genotyps mit welchem Nutzen verbunden sein kann. Da die Forschung in der genetischen Medizin ständig voranschreitet, handelt es
sich um eine Aufgabe mit weitem Zeithorizont.

Manuskript eingereicht: 28. 6. 2004, revidierte Fassung angenommen: 1. 7. 2004

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 3100–3101 [Heft 46]

Literatur
1. Bundes­ärzte­kammer: Richtlinien zur prädiktiven genetischen Diagnostik. Dtsch Arztebl 2003; 100: A 1297–1305 [Heft 19].
2. Cichon S, Freudenberg J, Propping P, Nöthen MM: Variabilität im menschlichen Genom. Dtsch Arztebl 2002; 99: A 3091–3101.
3. Genetic Association Database (GAD): http://genetic
associationdb.nih.gov
4. Hertfelder HJ, Gnida C, Pötzsch B, Hanfland P: MTHFR-Polymorphismus C677T – Sinn und Unsinn der Diagnostik. Dtsch Arztebl 2004; 101: 3101–3105 [Heft 46].

Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Peter Propping
Institut für Humangenetik
Universität Bonn
Wilhelmstraße 31
53111 Bonn
E-Mail: propping@uni-bonn.de

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