ArchivDeutsches Ärzteblatt50/1996Diagnostik und Therapie der Helicobacter-pylori-Infektion

MEDIZIN: Diskussion

Diagnostik und Therapie der Helicobacter-pylori-Infektion

Rösch, Wolfgang; Eckardt, F.; Caspary, F.; Opferkuch, Wolfgang; Suerbaum, Sebastian; Kanzler, G.; Ewe, Klaus

Zu dem Beitrag von Prof. Dr. med. Wolfgang F. Caspary und Prof. Dr. med. Wolfgang Rösch in Heft 33/1996
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LNSLNSLNSLNS Clarithromycin- Dosis erhöhen
Eine Arbeitsgruppe der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten
(DGVS) hat im Deutschen Ärzteblatt eine zusammenfassende Empfehlung zur Diagnostik und Therapie der Helicobacter-pylori-Infektion gegeben. In diesem Artikel wurden für die ideale Therapie folgende Kriterien aufgestellt: hohe Effizienz, einfaches Einnahmeregime, Nebenwirkungsarmut, kurze Therapiedauer (eine Woche bis zehn Tage), primäre und sekundäre Resistenzen sollen keine wesentliche Rolle spielen und der Preis akzeptabel sein. Diese Kriterien erfüllt nach Meinung der Autoren die modifizierte Tripel-Therapie ("Italienische Tripeltherapie") mit einem Protonenpumpenhemmer, Clarithromycin zweimal 250 mg/Tag und Metronidazol zweimal 400 mg/Tag. Als Mikrobiologen müssen wir unsere Bedenken hinsichtlich der Clarithromycin-Dosierung zum Ausdruck bringen. Im Forderungskatalog der DGVS heißt es, daß "primäre und sekundäre Resistenzen keine wesentliche Rolle spielen sollten". Das mag zur Zeit bei dieser Behandlungsart in Deutschland zutreffend sein. In eigenen, nicht veröffentlichten Untersuchungen von 317 in den Jahren 1987 bis 1996 vor der Therapie isolierten Helicobacterpylori-Stämmen fanden wir nach wie vor lediglich zwei bis drei Prozent Clarithromycin-resistente Stämme. Mehrere Studien haben jedoch gezeigt, daß bei Patienten, die erfolglos im Rahmen einer Tripeltherapie mit Clarithromycin behandelt wurden, anschließend häufig Clarithromycin-resistente Helicobacter-pylori-Stämme isoliert werden.
Das Problem ist, daß wir nicht wissen, wo bakterizide Antibiotika-Konzentrationen erreicht werden müssen (Mukus, Oberfläche des Schleimhautepithels oder intrazellulär), um einen Therapieerfolg zu gewährleisten. Außerdem haben wir keine Kenntnis darüber, welcher pH in diesem Milieu herrscht; davon ist aber die Wirksamkeit des Clarithromycins abhängig. Es gibt auch nur unzureichende Studien über die in diesen Kompartimenten zu erwartenden ClarithromycinKonzentrationen. Aus anderen Infektionsmodellen wissen wir, daß die Behandlung mit grenzwertigen Antibiotikakonzentrationen (das heißt Konzentrationen, die nahe der minimalen Hemmkonzentration liegen) eine Resistenzentstehung fördert. Aus diesen Gründen halten wir die generelle Empfehlung der Niedrigdosierung von zweimal 250 mg, jedenfalls zu diesem Zeitpunkt, für problematisch, insbesondere weil die Resistenzentstehung auf einer one-step-Mutation beruht (das heißt, die minimale Hemmkonzentration [MHK] des Keimes steigt in einem Schritt von 0,015 mg/l auf vier bis acht mg/l). Es muß auch noch auf die komplette Kreuzresistenz zwischen allen Makrolidantibiotika hingewiesen werden. Dies bedeutet, daß die Resistenz gegenüber Clarithromycin auch eine Resistenz gegen beispielsweise Roxithromycin oder Azitromycin nach sich zieht. Aus der Sicht des Mikrobiologen erscheint deshalb, trotz Mehrkosten und höherer Nebenwirkungsrate, eine Dosierung von zweimal 500 mg Clarithromycin als die sicherere Strategie, um diese zur Zeit beste Therapiemöglichkeit nicht zu gefährden. Vor einer generellen Empfehlung zur Verwendung niedriger Clarithromycin-Dosierungen sollte durch vergleichende Studien der beiden Dosierungen festgestellt werden, daß die Niedrigdosierung nicht zu einer verstärkten Resistenzentwicklung von Helicobacter pylori führt. Dazu ist es aber unbedingt nötig, die Helicobacter-Stämme von Therapieversagern mikrobiologisch zu untersuchen.


Prof. Dr. med. Wolfgang Opferkuch
Priv.-Doz. Dr. med. Sebastian Suerbaum
Ruhr-Universität Bochum
Medizinische Mikrobiologie und Immunologie
44780 Bochum


Kostenfaktor beachten
Obwohl die wesentlichsten Empfehlungen der Autoren ohne Zweifel dem aktuellen Stand der Forschung entsprechen, haben wir in zwei Punkten einen Dissens mit diesem Konsens, nämlich mit der Forderung, bei jeder Endoskopie nach Helicobacter pylori zu fahnden und den Erfolg der Eradikation regelmäßig durch den 13C-Harnstoff-Atemtest zu verifizieren.
Wir bestreiten, daß die Bestimmung von Helicobacter pylori bei Patienten ohne Ulkusanamnese und ohne Nachweis einer derartigen Läsion zu therapeutischen Konsequenzen führen sollte. Weder die gering erhöhte Karzinomgefährdung Helicobacter-pylori-positiver Patienten (1) noch die äußerst umstrittene Assoziation der nicht-ulzerösen Dyspepsie mit einer Helicobacter-pylori-Besiedelung der Antrumschleimhaut (2) rechtfertigen zur Zeit die Einleitung einer antibiotischen Therapie. Selbst wenn man mit der Durchführung dieses Tests lediglich seine Neugier befriedigen wollte, wäre die Routinebestimmung ein Fehler, der den weniger Kenntnisreichen dazu verführen könnte, eine in ihrer Effektivität unbewiesene, potentiell nebenwirkungsreiche und kostenintensive Therapie einzuleiten.
Kostenfaktoren sind es auch, die uns die Richtigkeit einer routinemäßigen Überprüfung des Therapieeffektes in Zweifel ziehen lassen. Natürlich will man bei einem Patienten mit vorheriger Ulkuskomplikation sicherstellen, daß die Ursache für das Ulkusleiden beseitigt wurde. Ob diese Empfehlung aber auch für das unkomplizierte Duodenalulkus gelten muß, bleibt zu diskutieren. Geht man beispielsweise davon aus, daß die augenblicklichen Therapieschemen in über 90 Prozent der Fälle zu einer Keimeradikation führen, dann verursacht das empfohlene Vorgehen etwa zehnmal so viel Kosten wie die Wiederholung der Keimbestimmung bei Auftreten von Beschwerden. Wir kennen keine Daten, die dem letztgenannten Vorgehen widersprechen würden, noch würde es von den Empfehlungen internationaler Gesellschaften (3) abweichen.
Die zunehmend inflationäre Publikation von Richtlinien, Standards und Konsensuskonferenzen zur Diagnostik und Therapie gastrointestinaler Erkrankungen gibt zwar in vielen Fällen eine wichtige Entscheidungshilfe für den praktizierenden Arzt, sie kann jedoch dann problematisch werden, wenn die Empfehlungen zu detailliert und nicht in allen Teilen durch wissenschaftliche Daten zu rechtfertigen sind. Wir sollten uns ins Bewußtsein rufen, daß selbst Empfehlungen noch so reputierlicher Gremien uns nicht davon entlasten können, die originäre Literatur zu überprüfen und aufgrund der gewonnenen Kenntnisse zu einer eigenen Entscheidungsfindung zu gelangen.


Prof. Dr. med. V. F. Eckardt
Dr. med. G. Kanzler
Gemeinschaftspraxis
Dotzheimer Straße 14 – 18
65185 Wiesbaden


Prof. Dr. med. Klaus Ewe
I. Medizinische Klinik und Poliklinik Johannes-Gutenberg-Universität Mainz
55101 Mainz
Literatur
1. Veldbruyzen van Zanten SJ, Sherman PM: Helicobacter pylori infection as a cause of gastritis, duodenal ulcer, gastric cancer and nonulcer dyspepsia: a systematic overview. Can Med Assoc J. 1994; 150: 177–185
2. Talley NJ: A critique of therapeutic trials in Helicobacter pylori-positive functional dyspepsia. Gastroenterology 1994; 106: 1174–83
3. NIH Consensus Development Panel on Helicobacter pylori in peptic ulcer disease: Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA 1994; 272: 65–69


Schlußwort
Leitlinien von Fachgesellschaften wie die der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten stellen immer einen Kompromiß verschiedener Experten dar, wobei man durchaus in einzelnen Punkten anderer Meinung sein kann.

Zur Stellungnahme von Opferkuch und Suerbaum
Der Einwand von Opferkuch und Suerbaum, die Dosierung von Clarithromycin bei der "italienischen" Tripeltherapie betreffend, mag berechtigt sein, ist aber durch die am 23. Juli 1996 durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) erfolgte Zulassung der Sanierungsbehandlung der Helicobacterpylori-Infektion nach dem Schema der "französischen" Tripeltherapie überholt. Das BfArM hat dabei für das Ulcus-duodeni-Leiden eine siebentägige Behandlung nach folgendem Schema zugelassen: Clarithromycin zweimal 500 mg, Omeprazol zweimal 20 mg, Amoxicillin zweimal 1000 mg.
Ein Ersatz von Amoxicillin durch Metronidazol (zweimal 400 bis 500 mg) ist nur in Ausnahmefällen, wenn andere Kombinationen nicht anwendbar sind, angezeigt.
Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin findet sich in Deutschland nur bei zwei bis drei Prozent aller Patienten, in den USA in etwa zehn Prozent. Schwieriger zu beurteilen ist die Resistenz gegenüber Metronidazol. Sie liegt in Hongkong bei 54 Prozent, in Europa bei 40 Prozent und in den Entwicklungsländern bei 70 Prozent und ist bei Frauen signifikant höher als bei Männern. Trotzdem empfehlen namhafte Gastroenterologen – nicht zuletzt aus Kostengründen –, mit einer preiswerten Tripeltherapie – beispielsweise Protonenpumpenhemmer und Amoxicillin und Metronidazol – zu beginnen und erst bei Therapieversagen das oben genannte Regime einzusetzen (1).
Was die Frage der bakteriziden Antibiotikakonzentrationen in Gewebe und Schleim sowie deren Abhängigkeit vom Magen-pH betrifft, konnten Gustavson et al. (2) zeigen, daß zwischen dem Protonenpumpenhemmer Omeprazol und Clarithromycin ein Synergismus – wahrscheinlich über das Cytochrom P 450 – besteht, der zu einer Verdoppelung der Plasmapiegel (AUC) beziehungsweise Gewebskonzentrationen in Antrum und Korpus und zu einem Anstieg der Antibiotikaspiegel im Magenschleim um den Faktor 25 führt. Diese Tatsache kann als Erklärung dafür dienen, daß auch die kostengünstigere niedrigere Dosierung von Clarithromycin (zweimal 250 mg) im Rahmen der Tripeltherapie zusammen mit einem Protonenpumpenhemmer (zum Beispiel Antra) und Metronidazol sich in so vielen nationalen und internationalen Studien als äußerst erfolgreich – auch nach nur einwöchiger Therapie – erwiesen hat.


Zum Einwand von Eckardt und Kanzler
Der Einwand von Eckardt et al., daß eine routinemäßige Bestimmung des Helicobacter-pylori-Status bei allen Gastroskopien wegen fehlender therapeutischer Konsequenzen bei den meisten Patienten unnötig sei, mag dem derzeitigen Wissensstand entsprechen. Die Entnahme von zwei Partikeln aus Antrum und Korpus zur Durchführung des Urease-Schnell-Tests verlängert die Untersuchungsdauer nur um 30 Sekunden. Es ist durchaus denkbar, daß wir in absehbarer Zeit die Indikation zur Sanierung einer chronischen Infektion des größten menschlichen Hohlorgans großzügiger stellen werden, um Folgekrankheiten zu vermeiden. Schließlich verstirbt einer von 32 Helicobacter-pylori-Positiven an Komplikationen dieser zunächst als harmlos erachteten chronischen bakteriellen Gastritis.
Berechtigt ist der Einwand gegen eine routinemäßige Überprüfung des Therapieerfolgs beim unkomplizierten Duodenalulkus. Hier weisen Phull et al. (3) mit Recht darauf hin, daß eine sechs Monate nach Therapie erhobene Anamnese mit einer Sensitivität von 97,5 Prozent und einer Spezifität von 90,6 Prozent eine Differenzierung zwischen erfolgreich und erfolglos Behandelten erlaubt. Der weitestgehend beschwerdefreie Patient ist erfolgreich von Helicobacter pylori befreit, persistierende Symptome wie epigastrische Schmerzen, Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen und Völlegefühl in den zurückliegenden Monaten machen eine Keimpersistenz bei Ulkuspatienten wahrscheinlich. Da die bisherigen Therapieschemata insbesondere unter Praxisbedingungen keinen 100prozentigen Sanierungserfolg garantieren, wird der interessierte Patient von seinem behandelnden Arzt wissen wollen, ob die Therapie, deren Bedeutung bezüglich Compliance ihm eindringlich nahegelegt wurde, auch erfolgreich war. Eine nicht erfolgreiche Helicobacter-pylori-Sanierungsbehandlung wird bald wieder zu einem Rezidiv des Ulkus führen, das erneute Diagnostik und Therapie erfordert. Bedenkt man, daß eine bisherige Ulkustherapie mit Säureblockern über mehrere Jahre mehr als zehnfach teurer ist als eine Helicobacter-pylori-Sanierungsbehandlung, ist die routinemäßige Überprüfung des Helicobacter-pylori-Status nach erster Sanierung sicher kostengünstiger, als bei ungefähr 10 bis 15 Prozent der Patienten ein erneutes Rezidiv abzuwarten. Wenn ein 100prozentiger-Erfolg der Helicobacter-pylori-Sanierung garantiert werden kann, erübrigt sich natürlich die diagnostische Sicherung des Therapieerfolgs mittels 13C-Harnstoff-Atemtest beim Ulcus duodeni.
Davon unberührt gilt natürlich unverändert, daß eine Überprüfung des Therapieerfolgs bei Patienten mit Ulkuskomplikationen obligat ist und daß beim Ulcus ventriculi im Rahmen der Kontrollgastroskopie nach sechs Wochen neben der Biopsie aus Restulkus oder Ulkusnarbe auch der Helicobacter-pylori-Status überprüft werden sollte.
Literatur:
1. Walt RP: Metronidazole-resistant H. pylori of questionable clinical importance. Lancet 1996; 348: 489–490
2. Gustavson LE, Kaise RJF, Edmonds AL, Locke CS, DeBartolo ML, Schneck DW: Effect of omeprazole on concentration of clarithromycin in plasma and gastric tissue at steady state. Antimir Ag Chemother 1995; 39: 2078–2083
3. Phull PS, Halliday D, Price AB, Jacyna MR: Absence of dyspeptic symptoms as a test for Helicobacter pylori eradication. Brit Med J 1996; 312: 349–350


Anschrift der Verfasser:
Prof. Dr. med. Wolfgang F. Caspary
Medizinische Klinik II
Universitätsklinikum Frankfurt
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt


Prof. Dr. med. Wolfgang Rösch
Medizinische Klinik am Krankenhaus Nordwest der Stiftung Hospital zum Heiligen Geist
Steinbacher Hohl 2–26
60488 Frankfurt

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