ArchivDeutsches Ärzteblatt49/2004Psychiatrische Genetik: Fortschritte in der Ursachenforschung affektiver und schizophrener Störungen

MEDIZIN

Psychiatrische Genetik: Fortschritte in der Ursachenforschung affektiver und schizophrener Störungen

Nöthen, Markus M.; Rietschel, Marcella; Propping, Peter; Maier, Wolfgang

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS
Zusammenfassung
Affektive und schizophrene Störungen sind häufige psychische Störungen, zu deren Entwicklung genetische Faktoren maßgeblich beitragen. Die Identifizierung der krankheitsassozierten Gene beziehungsweise Mutationen hat begonnen. Die aufwendigen Untersuchungen sind nur in enger Kooperation zwischen klinischer Forschung, Humangenetik und genetischer Epidemiologie möglich. Wie auch bei anderen genetisch komplexen Krankheiten dürfte affektiven und schizophrenen Störungen ein Muster von Genotypen zugrunde liegen, das für eine Krankheitsdisposition verantwortlich ist. Ein einzelner Genotyp wird nur in sehr begrenztem Maße zur Ätiologie der Störung beitragen. Die Identifikation der relevanten Gene wird ein tief greifendes Verständnis für die biologischen Grundlagen dieser oft langfristig beeinträchtigenden Krankheiten erlauben. Dies wird auch für die Erforschung der umweltbedingten Einflüsse an der Pathogenese große Chancen eröffnen.

Schlüsselwörter: Psychiatrische Genetik, Schizophrenie, affektive Störung, manische Depression, Genidentifizierung

Summary
Psychiatric Genetics: Progress Towards an Understanding of Causality in Affective Disorders and Schizophrenia
Genetic factors are known to contribute to the development of affective disorders and schizophrenia, two common forms of psychiatric illness. The identification of illness associated genes or mutations has begun. These complex investigations are only possible through close collaboration between clinicians, human geneticists, and genetic epidemiologists. As with other complex genetic illnesses, affective disorders and schizophrenia may have an underlying pattern of disposition genes that are responsible for the illness. An individual genotype would account for the etiology of an illness only to a very limited extent. The identification of the relevant genes will permit a profound understanding of the biological basis of these often chronic and disabling illnesses. Research of the effect of environmental factors will also profit from these discoveries.

Key words: psychiatric genetic, schizophrenia, affective disorder, manic depression, gene identification


Affektive und schizophrene Störungen zählen weltweit zu den Hauptursachen krankheitsbedingter Beeinträchtigung (16). Ihr Verlauf ist überwiegend chronisch oder rezidivierend und mit erhöhter Mortalität verbunden. Bei den affektiven Störungen werden unipolar depressive von bipolaren Störungen unterschieden, wobei Patienten mit einer bipolaren Störung neben depressiven auch manische Phasen aufweisen. Mit einer Lebenszeitprävalenz von bis zu 20 Prozent sind unipolar depressive Störungen weitaus häufiger als bipolar affektive und schizophrene Störungen, die jeweils eine Lebenszeitprävalenz von etwa einem Prozent haben.
Die für die Diagnostik entwickelten internationalen Klassifizierungssysteme psychischer Störungen (zum Beispiel DSM-IV oder ICD-10) (2, 9) sind operationalisiert; sie basieren allein auf psychischen Symptomen mit Kriterien der Beeinträchtigung und der Dauer sowie Schwellenwerten. Die Anwendung dieser Kriterien ist mit hoher Reliabilität möglich. Die Auswahl der Diagnosekriterien ist aber nicht ohne Beliebigkeit, die Grenzen der Störungen sind unscharf. Die resultierende mangelnde Spezifität der definierenden Symptome hat eine häufige Feststellung von Komorbidität psychischer Störungen zur Folge. Trotzdem haben sich diese diagnostischen Definitionen in der Klink gut bewährt. Im Unterschied zu somatischen Erkrankungen ist aber die Kenntnis der Pathophysiologie sehr begrenzt, und es stehen bisher keine biologischen Marker, die diagnostisch verwertbar sind, zur Verfügung. Eine Berücksichtigung der Ätiologien in der Systematik psychiatrischer Krankheiten, wie sie in vielen Gebieten der Medizin praktiziert wird, ist eine Aufgabe der Zukunft.
Dass genetische Faktoren zur Entwicklung von affektiven und schizophrenen Störungen beitragen, wird seit langem vermutet (13, 17, 18). Familienstudien zeigen eine familiäre Häufung der Erkrankungen (Tabelle), Zwillings- und Adoptionsstudien weisen auf genetische Faktoren als Ursache des familiären Auftretens hin. Die Zwillingsstudien unterstützen aber auch die Bedeutung nicht genetischer Faktoren, da die Konkordanzraten bei eineiigen Zwillingen deutlich unter 100 Prozent liegen (Tabelle). Die Familienstudien zeigen auch, dass bei den betroffenen Familienmitgliedern das Krankheitsbild unterschiedlich ausgeprägt sein kann und dass in den Familien auch andere psychische Störungen gehäuft auftreten (15).
Die genetische Forschung bei psychiatrischen Krankheiten hatte in Deutschland nach dem 2. Weltkrieg für mehrere Jahrzehnte einen schweren Stand. Die Zwangssterilisation und die systematische Tötung psychiatrischer Patienten im Nazi-Deutschland, durchgeführt unter Mitwirkung von Ärzten und unter anderem begründet mit genetischen Argumenten, hatte die psychiatrische Genetik als Forschungsgebiet in Verruf gebracht.
Die genetische Forschung bei Krankheiten ist Ursachenforschung. Bei den monogen erblichen Krankheiten war die Identifikation der ursächlichen Gene und ihrer Mutationen außerordentlich erfolgreich. Etwa 1 800 verschiedene monogene Krankheiten können heute auf Mutationen in jeweils einem Gen zurückgeführt werden. Durch dieses Wissen konnten auch die Genprodukte identifiziert und die Pathophysiologie der betreffenden Krankheiten aufgeklärt werden. Die affektiven und schizophrenen Störungen gehören zu den genetisch komplexen (multifaktoriellen) Krankheiten. Diese Krankheiten kommen sehr wahrscheinlich dadurch zustande, dass bei einer Person Mutationen in mehreren Genen nebeneinander vorliegen. Es resultiert eine Krankheitsdisposition, die unter dem Einfluss exogener Faktoren in eine manifeste Krankheit umschlagen kann. Die Identifikation von Dispositionsgenen (häufig auch SuszeptibilitätsbeziehungsweiseVulnerabilitätsgene genannt) für genetisch komplexe Krankheiten ist eine außerordentliche methodische und logistische Herausforderung. Wenn Dispositionsgene identifiziert worden sind, dann lassen sich davon ausgehend relevante biologische Grundlagen der Erkrankung aufschlüsseln. Noch vor wenigen Jahren wurden die Chancen, Krankheitsgene für psychische Störungen auf molekularer Ebene identifizieren zu können, bei Klinikern und Genetikern skeptisch gesehen.
In der jüngsten Vergangenheit hat sich die Situation grundlegend geändert. Die ersten Krankheitsgene, die wahrscheinlich an der Ätiologie schizophrener und affektiver Störungen beteiligt sind, sind identifiziert. Von weiteren Krankheitsgenen ist die chromosomale Lage bekannt, und es wird nur eine Frage der Zeit sein, bis hier ebenfalls die verantwortlichen Gene identifiziert sein werden. Ermöglicht wurden diese Erkenntnisse durch den allgemeinen Fortschritt der Humangenetik: die Sequenzierung des menschlichen Genoms, die Entwicklung neuer Techniken zur effizienten Untersuchung der Variabilität im menschlichen Genom sowie die Entwicklung neuer statistischer Verfahren in der genetischen Epidemiologie (8, 10, 28).
Für die Genidentifizierung bei psychischen Störungen stehen folgende Strategien im Vordergrund:
- Untersuchung so genannter Kandidatengene: Als Kandidatengene werden Erbanlagen bezeichnet, von denen man aufgrund funktioneller Überlegungen oder Hypothesen vermutet, dass sie in der Pathophysiologie der betreffenden Krankheit eine Rolle spielen, zum Beispiel Gene für bestimmte Rezeptoren, Enzyme, Transporter. Naturgemäß bewegt man sich mit „Kandidatengenen“ immer im Rahmen vorhandenen Wissens oder konventioneller Hypothesen. Meist werden die Untersuchungen als Fall-Kontroll-Studien durchgeführt, indem die Häufigkeit von Genvarianten eines Kandidatengens in beiden Kollektiven verglichen wird.
- Genidentifizierung nach Feststellung des Genortes (chromosomale Lokalisation) durch Kopplungsuntersuchungen in mehrfach betroffenen Familien: Ein Vorteil von Kopplungsuntersuchungen ist, dass sie genomweit durchgeführt werden können und völlig unabhängig von pathophysiologischen Hypothesen sind. Da der Phänotyp – im Unterschied zu einer monogen erblichen Krankheit – bei einer genetisch komplexen Krankheit Resultat eines komplizierten genetischen Bedingungsgefüges ist, sind die Kopplungsbefunde allerdings nicht so eindeutig wie bei monogenen Krankheiten.
Die Untersuchungsstrategien sind im praktischen Vorgehen miteinander verwoben. So kommt zum Beispiel einem Kandidatengen, welches in einer chromosomalen Region mit positiven Kopplungshinweisen lokalisiert ist, eine hohe Plausibilität zu.
Untersuchungen von Kandidatengenen
Die Zahl der veröffentlichten Kandidatengenuntersuchungen ist außerordentlich groß und eine einfache Interpretation der Befunde schwierig. Viele Kandidatengenuntersuchungen haben den Nachteil kleiner Untersuchungskollektive und einer mangelnden Systematik bei der Untersuchung eines bestimmten Kandidatengens (geringe Zahl von untersuchten Polymorphismen, ungenügende Kenntnis der Haplotypstruktur in der chromosomalen Region). Darüber hinaus hat man es mit einer großen Zahl potenzieller Kandidatengene zu tun, da theoretisch eine Vielzahl biologischer Mechanismen für die Krankheitsentstehung verantwortlich sein kann. Die größte Aufmerksamkeit erreichte das Serotonintransporter-Gen als Kandidatengen für affektive Störungen. Eine Variante im Serotonintransporter-Gen, die die Genexpression
beeinflusst, wurde unter anderem mit unipolaren und bipolaren Störungen, mit dem Auftreten depressiver Symptome nach traumatischen Erlebnissen in zurückliegenden Lebensabschnitten und dem Ansprechen auf medikamentöse Therapie assoziiert beschrieben (1, 6, 13). Trotz großer Anstrengungen ist noch keine eindeutige Bewertung der Befunde möglich, da – wie auch bei anderen Kandidatengenuntersuchungen – die Befunde widersprüchlich sind.
In der Vergangenheit wurden Kandidatengene häufig auf der Basis bekannter medikamentöser Wirkmechanismen ausgewählt. In Zukunft werden systematische Analysen von Genexpression und Proteinbildung (so genannte Proteomics) sowie die Genidentifizierung in Tiermodellen eine funktionsnähere Abgrenzung von Kandidatengenen möglich machen.
Kopplungsuntersuchungen
Seit Mitte der 1980er Jahre werden mithilfe genetischer Marker bei affektiven und schizophrenen Störungen Kopplungsuntersuchungen durchgeführt. Der Wert der ersten Studien lag weniger in ihren Resultaten als mehr in der Erkenntnis methodischer und konzeptueller Schwächen bei der Anwendung klassischer, für die Untersuchung monogener Merkmale bestimmter Methoden auf genetisch komplexe Erkrankungen. Mithilfe neu entwickelter Methoden ist es in den letzten Jahren jedoch gelungen, chromosomale Regionen einzugrenzen, in denen sich mit hoher Wahrscheinlichkeit Dispositionsgene befinden. Allerdings gibt es keine Region, die konsistent in allen Studien nachgewiesen werden konnte. Dies dürfte einerseits die große Zahl der beteiligten Gene widerspiegeln (Locus-Heterogenität), andererseits die Variabilität der einzelnen Studien hinsichtlich der Phänotypdefinition, Stichprobengröße und Dichte und Art der verwendeten genetischen Marker.
Für die schizophrenen und bipolaren Störungen sind Metaanalysen veröffentlicht worden, die alle bis dahin durchgeführten systematischen Kopplungsuntersuchungen (Genom-Scans) zusammenfassen (3, 14, 21). Die Meta-analysen schlagen eine Reihe von chromosomalen Regionen vor, in denen sehr wahrscheinlich Krankheitsgene liegen (Grafik). Interessanterweise gibt es zwischen den Regionen für schizophrene und bipolar affektive Störungen gewisse Überlappungen. Dies könnte darauf hindeuten, dass es Gene gibt, die einen Beitrag zu beiden Störungen leisten. Bei unipolar depressiven Störungen ist wegen der kleinen Zahl berichteter Kopplungsuntersuchungen bislang noch keine Metaanalyse durchgeführt worden.
Identifizierung von Genen
Einen großen Fortschritt in der Aufklärung der schizophrenen Störungen stellt die Identifizierung des auf Chromosom 6 (Region 6p22.3) gelegenen Dysbindin-Gens und des auf Chromosom 8 (Region 8p12-p21) gelegenen Neuregulin-1-Gens dar. Die Gene wurden in chromosomalen Regionen identifiziert, die zunächst mithilfe von Kopplungsuntersuchungen festgestellt worden waren.
Die Untersuchung eines großen Kollektivs irischer Familien führte zur Identifizierung des Dysbindin-Gens (24). Dysbindin ist im Gehirn in präsynaptischen Nervenendungen lokalisiert. Mögliche Funktionen schließen eine Rolle in der Synapsenbildung sowie der Signaltransduktion ein (4, 24).
Basierend auf einer systematischen Erfassung großer Teile der isländischen Population, gelang der Firma deCODE genetics in Zusammenarbeit mit isländischen Psychiatern die Identifizierung des Neuregulin-1-Gens (22). Neuregulin beeinflusst die glutamaterge Neurotransmission, spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung von Glia- und Nervenzellen und trägt wahrscheinlich zur synaptischen Plastizität bei (5, 22). Genetisch veränderte Mäuse, die vermindert Neuregulin bilden, zeigen Verhaltensänderungen, die teilweise durch Gabe des atypischen Antipsychotikums Clozapin reversibel sind (22).
Im Unterschied zu den widersprüchlichen Ergebnissen der erwähnten Kandidatengenuntersuchungen konnte die Bedeutung der Dysbindin- und Neuregulin-1-Gene in unabhängigen Studien weitgehend bestätigt werden (20, 23, 2527). Die genauen Varianten in der DNA-Sequenz, die über eine veränderte Proteinfunktion oder Genexpression die Disposition zur Erkrankung bewirken, sind allerdings noch nicht gefunden.
Auf Chromosom 13 (Region 13q33) konnte der Locus DAOA/G30 sowohl mit schizophrenen als auch mit bipolaren Störungen assoziiert werden (7,19). Das an diesem Locus kodierte Gen ist allerdings noch nicht zweifelsfrei festgestellt.
Ausblick
Mit der Identifizierung der ersten krankheitsassoziierten Gene ist der psychiatrischen Genetik ein wichtiger Schritt gelungen. Was kann man in der Zukunft erwarten? Bei allen genetisch komplexen Krankheiten werden einzelne Genvarianten immer nur eine sehr begrenzte Erklärung für einen Phänotyp liefern können. Anders als bei den monogen erblichen Krankheiten, deren Phänotyp nahezu ganz durch die Mutation in einem Gen erklärt werden kann, liegt genetisch komplexen Krankheiten ein Muster disponierender Genotypen zugrunde. Dies gilt sicher auch für psychiatrische Störungen. Trotz der großen Probleme bei der Umsetzung des theoretischen Konzepts in die wissenschaftliche Praxis wird der allgemeine Fortschritt in der molekularen Humangenetik zu einer Beschleunigung der weiteren Entwicklung führen.
Bei Genen mit moderaten Effekten hängt der Erfolg der Bemühungen zur Genidentifizierung ganz entscheidend von der Größe der Untersuchungskollektive ab. Weltweit gibt es vielfältige Bemühungen, durch kollaborative Ansätze Zugang zu größeren Kollektiven zu bekommen: sowohl retrospektiv angelegte Metaanalysen, die allerdings den Nachteil eines erheblichen Informationsverlustes wegen der nicht immer vorhandenen Vergleichbarkeit der Studien in Bezug auf Phänotypdefinition, Auswahl der genetischen Marker et cetera haben, als auch prospektive multizentrische Studien, die bei hinlänglichem Umfang in der Lage sein werden, auch Gene mit kleinem Beitrag zu identifizieren.
Bei genetisch komplexen Krankheiten gibt es eine Reihe von Beispielen, in denen klinische Merkmale hilfreich gewesen sind, ätiologisch homogenere Krankheitssubgruppen zu definieren (zum Beispiel frühes Erkrankungsalter bei den monogenen Formen der Alzheimer-Krankheit oder des erblichen Brust-/Eierstockkrebses). Ähnliche Bemühungen gibt es auch bei den affektiven und schizophrenen Störungen, wobei die systematische Berücksichtigung dieser klinischen Parameter erst in den Anfängen steckt. Eine ätiologische Homogenisierung erhofft man sich auch von der Untersuchung von Endophänotypen. Diese stellen den klinischen Symptomen unterliegende Prozesse dar, von denen ein engerer, unmittelbarerer Zusammenhang mit Genfunktionen erwartet wird. Besonders für die schizophrenen Störungen ist eine Reihe von möglichen Endophänotypen vorgeschlagen worden, unter anderem anatomische, neurophysiologische und kognitive Störungskorrelate, die sich auch bei gesunden Angehörigen gehäuft finden (11).
Bislang basieren die psychiatrischen Diagnosen weitgehend auf der Feststellung klinischer Symptome. Durch die Kenntnis der beitragenden Gene werden möglicherweise ätiologische Mechanismen in diagnostischen Konzepten berücksichtigt werden können. Die diagnostische Aussagekraft einer einzelnen Genvariante wird allerdings immer begrenzt sein, und auch bei Kenntnis aller beitragenden Gene wird die diagnostische Aussagekraft nie über den gesamtgenetischen Beitrag an der Entstehung der Erkrankung hinausgehen. Die Höhe der Konkordanzrate eineiiger Zwillinge ist ein anschauliches Maß für diesen Beitrag. Sollten krankheitsassoziierte Gene auch zum individuellen Ansprechen auf Medikamente und dem Auftreten von Nebenwirkungen beitragen (Pharmakogenetik), könnte sich hieraus eine sinnvolle Anwendung in der Praxis ergeben.
Mit der Identifizierung der Krankheitsgene wird auch die Grundlage für ein besseres Verständnis für Genotyp-Umwelt-Interaktionen gelegt werden. Welcher Art diese Interaktionen sein werden, ist noch unbekannt. Möglicherweise beruhen viele Genotyp-Umwelt-Interaktionen auf additiven Effekten, komplexere Interaktionen sind aber ebenfalls denkbar. So ist es möglich, dass genetische Faktoren die Empfindlichkeit gegenüber Umwelteinflüssen sowie das Expositionsverhalten beeinflussen können.
Der wichtigste Beitrag der molekularen Genetik psychischer Störungen wird in den Erkenntnissen über die biologischen Grundlagen der Erkrankungen liegen. Das Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen wird die Basis für die Entwicklung neuer medikamentöser Behandlungsstrategien mit neuartigen Wirkmechanismen sein. Diese Perspektive ist besonders bedeutsam, da die bisherigen Therapieansätze bei psychischen Störungen nur unzulängliche Wirksamkeit zeigen. Repräsentative Befragungen in Deutschland belegen, dass die Betroffenen und die allgemeine Öffentlichkeit große Erwartungen mit der molekularen Erforschung psychiatrischer Störungen verbinden. Gleichzeitig mahnen sie zum vorsichtigen Umgang mit genetischen Daten (12). Die Befragungen zeigen allerdings auch, dass häufig sowohl Chancen als auch Risiken überschätzt werden, und weisen damit auf die Notwendigkeit einer sachgerechten Aufklärung hin.

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskript eingereicht: 2. 4. 2004, revidierte Fassung angenommen: 19. 5. 2004

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 3343–3347 [Heft 49]



Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4904 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Markus M. Nöthen
Department of Genomics
Life & Brain Center
Universitätsklinikum Bonn
Sigmund-Freud-Straße 25
53105 Bonn
E-Mail: markus.noethen@uni-bonn.de
1.
Alda M: Pharmacogenetic aspects of bipolar disorder. Pharmacogenomics 2003; 4: 35–40. MEDLINE
2.
American Psychiatric Association: Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-IV). Washington, DC: American Psychiatric Association 1994.
3.
Badner JA, Gershon ES: Meta-analysis of whole-genome linkage scans of bipolar disorder and schizophrenia. Mol Psychiatry 2002; 7: 405–411. MEDLINE
4.
Benson MA, Newey SE, Martin-Rendon, E, Hawkes R, Blake DJ: Dysbindin, a novel coiled-coil-containing protein that interacts with the dystrobrevins in muscle and brain. J Biol Chem 2001; 276: 24232– 24241. MEDLINE
5.
Buonanno A, Fischbach GD: Neuregulin and ErbB receptor signaling pathways in the nervous system. Curr Opin Neurobiol 2001; 11: 287–296. MEDLINE
6.
Caspi A, Sudgen K, Moffitt TE et al.: Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003; 301: 386–389. MEDLINE
7.
Chumakov I, Blumenfeld M, Guerassimenko O et al.: Genetic and physiological data implicating the new human gene G72 and the gene for D-amino acid oxidase in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 13675–13680. MEDLINE
8.
Cichon S, Freudenberg J, Propping P, Nöthen MM: Variabilität im menschlichen Genom. Dtsch Arztebl 2002; 99: A 3091–3101 [Heft 46]. VOLLTEXT
9.
Dilling H, Mombour W, Schmidt MH, eds.: Internationale Klassifikation psychischer Störungen – ICD-10. Bern, Göttingen, Toronto: Huber 1991.
10.
Freudenberg J, Cichon S, Nöthen MM, Propping P: Blockstruktur des menschlichen Genoms. Ein Organisationsprinzip der genetischen Variabilität. Dtsch Arztebl 2002; 99: A 3190–3195 [Heft 47]. VOLLTEXT
11.
Gottesman II, Gould TD: The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. Am J Psychiatry 2003; 160: 636–645. MEDLINE
12.
Illes F, Rietz C, Fuchs M et al.: Einstellung zu psychiatrisch-genetischer Forschung und prädiktiver Diagnostik. Hoffnungen und Befürchtungen von Patienten, Angehörigen und der Allgemeinbevölkerung in Deutschland. Ethik in der Medizin 2003; 15: 268–281.
13.
Jones I, Kent L, Craddock N: Genetics of affective disorders. In: McGuffin P, Owen MJ, Gottesman II, eds.: Psychiatric genetics and genomics. Oxford: Oxford University Press 2002; 211–245.
14.
Lewis CM, Levinson DF, Wise LH et al.: Genome scan meta-analysis of schizophrenia and bipolar disorder, part II: Schizophrenia. Am J Hum Genet 2003; 73: 34–48. MEDLINE
15.
Maier W, Lichtermann D, Minges J et al.: Continuity and discontinuity of affective disorders and schizophrenia. Results of a controlled family study. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 871–883. MEDLINE
16.
Murray CJL, Lopez AD eds.: The global burden of disease. A comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge, MA: Harvard University Press 1996.
17.
Owen MJ, O'Donovan MC, Gottesman II: Schizophrenia. In: McGuffin P, Owen MJ, Gottesman II, eds.: Psychiatric genetics and genomics. Oxford: Oxford University Press 2002; 247–266.
18.
Propping P: Psychiatrische Genetik. Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo: Springer 1989.
19.
Schumacher J, Abou Jamra R, Freudenberg J et al.: Examination of G72 and D-amino acid oxidase as genetic risk factors for schizophrenia and bipolar affective disorder. Mol Psychiatry 2004; 9: 203–207. MEDLINE
20.
Schwab SG, Knapp M, Mondabon S et al.: Support for association of schizophrenia with genetic variation in the 6p22.3 gene, dysbindin, in sib-pair families with linkage and in an additional sample of triad amilies. Am J Hum Genet 2003; 72: 185–190. MEDLINE
21.
Segurado R, Detera-Wadleigh SD, Levinson DF et al.: Genome scan meta-analysis of schizophrenia and bipolar disorder. Part III: Bipolar disorder. Am J Hum Genet 2003; 73: 49–62. MEDLINE
22.
Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V et al.: Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia. Am J Hum Genet 2002; 71: 877–892. MEDLINE
23.
Stefansson H, Sarginson J, Kong A et al.: Association of neuregulin 1 with schizophrenia confirmed in a Scottish population. Am J Hum Genet 2003; 72: 83–87. MEDLINE
24.
Straub RE, Jiang Y, MacLean CJ et al.: Genetic variation in the 6p22.3 gene DTNBP1, the human ortholog of the mouse dysbindin gene, is associated with schizophrenia. Am J Hum Genet 2002; 71: 337–348. MEDLINE
25.
Van Den Bogaert A, Schumacher J, Schulze TG et al.: The DTNBP1 (dysbindin) gene contributes to schizophrenia depending on family history of the disease. Am J Hum Genet 2003; 73: 1438–1443. MEDLINE
26.
Williams NM, Preece A, Spurlock G et al.: Support for genetic variation in neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia. Mol Psychiatry 2003; 8: 485–487. MEDLINE
27.
Yang JZ, Si TM, Ruan Y et al.: Association study of neuregulin 1 gene with schizophrenia. Mol Psychiatry 2003; 8: 706–709. MEDLINE
28.
Ziegler A: Genetische Epidemiologie – Gegenwart und Zukunft. Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2342–2346 [Heft 36]. VOLLTEXT
1. Alda M: Pharmacogenetic aspects of bipolar disorder. Pharmacogenomics 2003; 4: 35–40. MEDLINE
2. American Psychiatric Association: Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-IV). Washington, DC: American Psychiatric Association 1994.
3. Badner JA, Gershon ES: Meta-analysis of whole-genome linkage scans of bipolar disorder and schizophrenia. Mol Psychiatry 2002; 7: 405–411. MEDLINE
4. Benson MA, Newey SE, Martin-Rendon, E, Hawkes R, Blake DJ: Dysbindin, a novel coiled-coil-containing protein that interacts with the dystrobrevins in muscle and brain. J Biol Chem 2001; 276: 24232– 24241. MEDLINE
5. Buonanno A, Fischbach GD: Neuregulin and ErbB receptor signaling pathways in the nervous system. Curr Opin Neurobiol 2001; 11: 287–296. MEDLINE
6. Caspi A, Sudgen K, Moffitt TE et al.: Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003; 301: 386–389. MEDLINE
7. Chumakov I, Blumenfeld M, Guerassimenko O et al.: Genetic and physiological data implicating the new human gene G72 and the gene for D-amino acid oxidase in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 13675–13680. MEDLINE
8. Cichon S, Freudenberg J, Propping P, Nöthen MM: Variabilität im menschlichen Genom. Dtsch Arztebl 2002; 99: A 3091–3101 [Heft 46]. VOLLTEXT
9. Dilling H, Mombour W, Schmidt MH, eds.: Internationale Klassifikation psychischer Störungen – ICD-10. Bern, Göttingen, Toronto: Huber 1991.
10. Freudenberg J, Cichon S, Nöthen MM, Propping P: Blockstruktur des menschlichen Genoms. Ein Organisationsprinzip der genetischen Variabilität. Dtsch Arztebl 2002; 99: A 3190–3195 [Heft 47]. VOLLTEXT
11. Gottesman II, Gould TD: The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. Am J Psychiatry 2003; 160: 636–645. MEDLINE
12. Illes F, Rietz C, Fuchs M et al.: Einstellung zu psychiatrisch-genetischer Forschung und prädiktiver Diagnostik. Hoffnungen und Befürchtungen von Patienten, Angehörigen und der Allgemeinbevölkerung in Deutschland. Ethik in der Medizin 2003; 15: 268–281.
13. Jones I, Kent L, Craddock N: Genetics of affective disorders. In: McGuffin P, Owen MJ, Gottesman II, eds.: Psychiatric genetics and genomics. Oxford: Oxford University Press 2002; 211–245.
14. Lewis CM, Levinson DF, Wise LH et al.: Genome scan meta-analysis of schizophrenia and bipolar disorder, part II: Schizophrenia. Am J Hum Genet 2003; 73: 34–48. MEDLINE
15. Maier W, Lichtermann D, Minges J et al.: Continuity and discontinuity of affective disorders and schizophrenia. Results of a controlled family study. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 871–883. MEDLINE
16. Murray CJL, Lopez AD eds.: The global burden of disease. A comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge, MA: Harvard University Press 1996.
17. Owen MJ, O'Donovan MC, Gottesman II: Schizophrenia. In: McGuffin P, Owen MJ, Gottesman II, eds.: Psychiatric genetics and genomics. Oxford: Oxford University Press 2002; 247–266.
18. Propping P: Psychiatrische Genetik. Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo: Springer 1989.
19. Schumacher J, Abou Jamra R, Freudenberg J et al.: Examination of G72 and D-amino acid oxidase as genetic risk factors for schizophrenia and bipolar affective disorder. Mol Psychiatry 2004; 9: 203–207. MEDLINE
20. Schwab SG, Knapp M, Mondabon S et al.: Support for association of schizophrenia with genetic variation in the 6p22.3 gene, dysbindin, in sib-pair families with linkage and in an additional sample of triad amilies. Am J Hum Genet 2003; 72: 185–190. MEDLINE
21. Segurado R, Detera-Wadleigh SD, Levinson DF et al.: Genome scan meta-analysis of schizophrenia and bipolar disorder. Part III: Bipolar disorder. Am J Hum Genet 2003; 73: 49–62. MEDLINE
22. Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V et al.: Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia. Am J Hum Genet 2002; 71: 877–892. MEDLINE
23. Stefansson H, Sarginson J, Kong A et al.: Association of neuregulin 1 with schizophrenia confirmed in a Scottish population. Am J Hum Genet 2003; 72: 83–87. MEDLINE
24. Straub RE, Jiang Y, MacLean CJ et al.: Genetic variation in the 6p22.3 gene DTNBP1, the human ortholog of the mouse dysbindin gene, is associated with schizophrenia. Am J Hum Genet 2002; 71: 337–348. MEDLINE
25. Van Den Bogaert A, Schumacher J, Schulze TG et al.: The DTNBP1 (dysbindin) gene contributes to schizophrenia depending on family history of the disease. Am J Hum Genet 2003; 73: 1438–1443. MEDLINE
26. Williams NM, Preece A, Spurlock G et al.: Support for genetic variation in neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia. Mol Psychiatry 2003; 8: 485–487. MEDLINE
27. Yang JZ, Si TM, Ruan Y et al.: Association study of neuregulin 1 gene with schizophrenia. Mol Psychiatry 2003; 8: 706–709. MEDLINE
28. Ziegler A: Genetische Epidemiologie – Gegenwart und Zukunft. Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2342–2346 [Heft 36]. VOLLTEXT

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema

Stellenangebote