ArchivDeutsches Ärzteblatt51-52/1996Eine neue Therapie des akuten Leberversagens: Temporäre Leberunterstützung durch auxiliäre Lebertransplantation

MEDIZIN: Aktuell

Eine neue Therapie des akuten Leberversagens: Temporäre Leberunterstützung durch auxiliäre Lebertransplantation

Manns, Peter; Oldhafer, J.; Böker, W.; Gubernatis, Gundolf; Maschek, Hansjörg; Schlitt, J.; Gratz, Friedrich; Rodeck, Burkhard; Pichlmayr, Rudolf

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LNSLNS Die häufigsten Ursachen des akuten Leberversagens sind Hepatitis-Viren oder Medikamente wie zum Beispiel das Paracetamol. Auch kann der Verzehr von Knollenblätterpilzen zum kompletten Ausfall der Leberfunktion führen. Die therapeutischen Möglichkeiten sind meist auf allgemeine, intensivmedizinische Maßnahmen beschränkt. Nur in seltenen Fällen stehen spezifische Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Seit einigen Jahren hat sich die Lebertransplantation zur Behandlung von Patienten mit schwerem Leberausfallkoma bewährt. Andererseits verfügt die Leber allgemein über eine erhebliche Regenerationsfähigkeit, so daß eine temporäre Leberunterstützung ausreichend sein könnte.


Das akute Leberversagen hat prinzipiell eine schlechte Prognose; die Letalität reicht nach einigen Veröffentlichungen bis zu 80 Prozent (13, 15). Durch die Einführung der Lebertransplantation in das Behandlungskonzept des akuten Leberversagens konnten die Überlebensraten deutlich verbessert werden (6, 18, 28). Das akute Leberversagen stellt heute eine anerkannte Indikation zur Transplantation dar (16, 22, 26). Laut "european liver transplant registry" liegen die Ein-Jahres-Überlebensraten nach Transplantation bei akutem Leberversagen mit etwa 60 Prozent etwas unter denen bei elektiven Transplantationen chronisch leberkranker Patienten1.
Nach erfolgreicher Lebertransplantation hat der Patient das akute Leberversagen zwar überstanden, ist jedoch durch die lebenslang notwendige Immunsuppression anderen potentiellen Gefahren ausgesetzt. Es besteht ein erhöhtes Infektrisiko, auch ist das Risiko einer Malignomentstehung deutlich erhöht, ferner können Knochenstoffwechselstörungen, metabolische Störungen und chronische Nierenschäden unter Langzeitimmunsuppression auftreten (9, 29).
Auf der anderen Seite ist jedoch bekannt, daß die Leber über eine erhebliche Regenerationsfähigkeit verfügt. So kommt es bei Patienten, die spontan ein akutes Leberversagen überleben, in der Regel zu einer restitutio ad integrum (14). Es stellt sich somit die Frage, ob unter diesen Gegebenheiten eine Transplantation notwendig ist und nicht eine temporäre Leberfunktionsunterstützung ausreicht, bis sich die eigene Leber erholt hat.
Schon früh wurde die Möglichkeit der auxiliären Lebertransplantationen untersucht und bereits 1964 die erste klinische auxiliäre Transplantation von K. Absolon durchgeführt (1). Hierbei wurde die eigene, erkrankte Leber komplett belassen und die Transplantatleber zusätzlich in den Bauchraum eingefügt. Es handelte sich also um eine heterotope Lebertransplantation (17, 21). Dieses Vorgehen hatte jedoch eine Reihe von technischen Nachteilen: der Anschluß des Transplantates an portalvenöses Blut sowie der venöse Abfluß in die Vena cava caudal der eigenen Leber waren erschwert, ferner kam es häufig zu intraabdominellen Platzproblemen.
Vorteilhafter erscheint eine auxiliäre Transplantation in anatomisch richtiger (orthotoper) Position. Diese wurde erstmals im Jahre 1989 an unserer Klinik bei einer jungen Patientin mit akutem Leberversagen erfolgreich durchgeführt (11). Inzwischen fand dieses Verfahren auch an anderen Institutionen Anwendung (3, 4, 7, 8). Die vorliegende Arbeit stellt die Erfahrungen mit der auxiliären partiellen orthotopen Lebertransplantation (APOLT) in Hannover vor und diskutiert besonders die Frage der Indikationsstellung.


Chirurgische Technik der APOLT
Bei der auxiliären Lebertransplantation in orthotoper Position müssen entsprechende Platzbedingungen geschaffen werden. Bei der eigenen Leber wird eine linkslaterale Leberteilresektion (Segment II und III) vorgenommen, um zunächst den entsprechenden Platz im Empfängersitus zu schaffen (Grafik 1 A). Bei dieser Resektion wird die linke Lebervene so weit erhalten, daß eine Anastomosierung mit der TransplantatLebervene möglich ist. Während der gesamten Operation sollte das Ligamentum hepatoduodenale möglichst unberührt bleiben, um die zukünftige Regeneration der Restleber nicht zu beeinträchtigen. Das Spenderorgan wird durch Größenreduktion ex situ zur Transplantation vorbereitet. Das Ausmaß der Spenderleber-Reduktion hängt von den anatomischen Gegebenheiten im Empfänger ab. Vorrangig sollten die Segmente II bis IV transplantiert werden, um eine möglichst große hepatozelluläre Gewebemasse zu übertragen. Wenn dieser Leberteil für den Empfängersitus zu groß ist, zum Beispiel beim Kind, werden nur die Segmente II und III transplantiert. Grafik 1 B zeigt schematisch den Situs nach APOLT. Die Rekonstruktion des Gallenganges ist nicht in der Abbildung dargestellt, sie erfolgt in Form einer biliodigestiven Anastomose.


Patienten und Ergebnisse
An der Medizinischen Hochschule Hannover wurden fünf auxiliäre Transplantationen bei Patienten mit akutem Leberversagen durchgeführt2. Die Daten der Patienten sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.


Ursachen der Leberversagen
Bei dem ersten Fall wurde ein HELLP-Syndrom (5) vermutet, da in der 30. Schwangerschaftswoche die Leberenzyme (GOT > 700 U/l) anstiegen, die Thrombozyten abfielen und sich eine Hämolyse einstellte. Histopathologisch zeigte diese Leber ausgedehnte konfluierende Nekrosen, das heißt ein eher unspezifisches Bild, was auch mit einer anderen Ursache übereinstimmen könnte. Wichtig erscheint die Information, daß der Ehemann der Patientin fünf Wochen vor diesem Ereignis eine Hepatitis-A-Infektion durchgemacht hatte. Die Hepatitis A-IgG- und -IgM-Titer der Patientin, die eine Woche vor Transplantation negativ waren, stiegen im Verlauf an, so daß eine Hepatitis A als Ursache des Leberversagens am ehesten wahrscheinlich ist. Im zweiten Fall lag eine Paracetamol-Intoxikation vor. Bei zwei Patienten (APOLT 3 und 4) blieb die Ursache auch retrospektiv unbekannt. Serologische Untersuchungen bei diesen Patienten waren ohne auffälligen Befund; Vergiftungen konnten anamnestisch und laborchemisch ausgeschlossen werden. Dies ist eine Beobachtung, die wir häufig auch in unserem Patientenkollektiv nach konventioneller Transplantation wegen akuten Leberversagens machen. Beim letzten Fall lag eine akute Hepatitis B und D vor. Zum Zeitpunkt der Transplantation war das HBs-Antigen positiv, Anti-HBc-IgM war ebenfalls nachweisbar.


Operation und postoperativer Verlauf
In drei von fünf Transplantationen wurden als Transplantate primär die linkslateralen Leber-Segmente II und III verwendet. Außer bei dem fünfjährigen Kind gab es keine wesentlichen intraabdominellen Platzprobleme. Doch selbst bei dem Kind war die Plazierung des Transplantates mit einem temporären abdomen apertum möglich. Hier gestaltete sich nur auf Grund der Größenverhältnisse die Anastomose der Lebervenen als technisch aufwendiger. Die Operationen wurden von allen Patienten gut toleriert. Alle Patienten überlebten das akute Leberversagen. Die Funktionsaufnahme des Transplantates war unterschiedlich. Auf Grund des Ischämie-/Reperfusionsschadens kam es bei allen Patienten zu einem Enzymanstieg zwischen dem ersten und vierten postoperativen Tag, vergleichbar mit dem Enzymverlauf nach konventionellen Transplantationen. Bei der vierten Patientin wurde am fünften postoperativen Tag nach anfänglichem Abfall der Enzyme ein erneuter Enzymanstieg beobachtet. Als Ursache zeigte sich bei dieser Patientin eine arterielle Thrombose des Transplantates. Daraufhin wurde eine komplette orthotope Transplantation als Retransplantation durchgeführt. Alle Patienten erwachten ohne neurologische Schäden aus dem Koma oder der Narkose. Der postoperative Verlauf gestaltete sich aufgrund von Begleiterkrankungen (zum Beispiel Niereninsuffizienz) und auf Grund des Umfanges des chirurgischen Verfahrens (beispielsweise zwei Resektionsflächen) erwartungsgemäß aufwendig. Alle Patienten konnten nach einem stationären Aufenthalt von im Mittel 73 Tagen aus der stationären Behandlung entlassen werden.


Immunsuppression
Die Möglichkeit des Absetzens der Immunsuppression nach erfolgreicher APOLT ist der wesentliche Vorteil dieses Vorgehens. Vor Absetzen der Immunsuppression muß die Funktionsfähigkeit der eigenen Leber überprüft werden. Hierzu bieten sich nuklearmedizinische Methoden wie die "hepatobiliäre Sequenzszintigraphie" an. Die Funktionen der eigenen Leber und die der Transplantatleber können damit im Vergleich beurteilt werden. Als Beispiel sind in Abbildung 1 die Szintigraphien der ersten Patientin zusammengestellt. Man erkennt darauf deutlich, daß sich die eigene Leber kontinuierlich nach der Transplantation erholt und die Transplantatleber parallel an Funktion verliert. Ein Jahr nach Absetzen der Immunsuppression ist die Transplantatleber szintigraphisch kaum noch darstellbar. Auch histologisch läßt sich die Regeneration der erkrankten Leber nachweisen. Abbildung 2 zeigt eine 70- bis 80prozentige Nekrose nach Paracetamol-Einnahme bei der zweiten Patientin. Am 45. Tag nach der auxiliären Transplantation zeigt sich eine vollständige Regeneration der eigenen Leber ohne Narbenbildung (Abbildung 3).
Die Zeitverläufe der einzelnen immunsuppressiven Behandlungen sind in Grafik 2 dargestellt.
APOLT 1: Die Patientin wurde zunächst mit einer immunsuppressiven Therapie, bestehend aus einer Kombinationstherapie mit Ciclosporin A und Steroiden, entlassen und ambulant nachkontrolliert. Nach Sicherstellung einer ausreichenden eigenen Leberfunktion durch szintigraphische und histologische Untersuchungen wurde die Immunsuppression nach anderthalb Jahren abgesetzt. Dies erfolgte in langsamen reduzierenden Schritten. Relevante Abstoßungszeichen wurden darunter nicht beobachtet. Bildgebende Verfahren zeigten einen Schrumpfungsprozeß des Transplantates. Im dritten Jahr nach Transplantation wurde eine Narbenhernien-Operation vorgenommen, bei der nur Narbengewebe und verbliebene Metall-Gefäßclips an der Stelle des auxiliären Transplantates nachweisbar waren.
APOLT 2: Nachdem sich die eigene Leber erholt hatte und das Transplantat eine schlechte Durchblutung zeigte, wurde am 45. postoperativen Tag die Transplantatentfernung durchgeführt und die Immunsuppression (Ciclosporin A und Steroide) abgesetzt (Ciclosporin sofort und die Steroide ausschleichend). APOLT 3: Das Kind erholte sich zügig von dem Leberversagen. Zu Beginn der dritten postoperativen Woche traten im Transplantat partielle Nekrosen auf, so daß bei regenerierter eigener Leber das Transplantat entfernt wurde und die Immunsuppression (Ciclosporin und Steroide) abgesetzt werden konnte.
APOLT 4: Die Patientin wurde wegen einer arteriellen Thrombose retransplantiert. Die Retransplantation wurde in Form einer kompletten Transplantation vorgenommen, so daß sie immunsuppressiv mit FK 506 und Steroiden behandelt wird.
APOLT 5: Die Patientin befindet sich unter Immunsuppression mit Ciclosporin und Steroiden sechs Monate nach APOLT. Die eigene Leber hat inzwischen szintigraphisch mehr als die Hälfte der gesamten Leberfunktion übernommen. Die Immunsuppression wird zur Zeit reduziert. Die Reduktionsphase ist insofern erschwert, als die Patientin weiterhin HBs-Antigen positiv ist und zunächst nur die Steroidmedikation ausgeschlichen wird, um darunter den Verlauf der B-Hepatitis abzuwarten. Geplant ist auch hier ein komplettes Absetzen der Immunsuppression.


Diskussion
Die ersten Erfahrungen mit fünf Fällen nach APOLT bestätigen das Konzept einer temporären Leberunterstützung bei Patienten mit akutem Leberversagen. Alle fünf Patienten mit akutem Leberversagen und APOLT haben überlebt. Bei drei Patienten ist das Transplantat bereits entfernt. Die letzte Patientin, jetzt sechs Monate nach der Transplantation, steht kurz vor dem Absetzen der Immunsuppression. Nur eine Patientin bedarf langfristiger Immunsuppression, nachdem sie konventionell retransplantiert werden mußte.
Es ist bemerkenswert, daß im zweiten und dritten Fall die notwendige Zeit bis zur Erholung der eigenen Leberfunktion relativ kurz war, nämlich drei und sieben Wochen. Dies steht in Übereinstimmung mit den älteren Ergebnissen von Karvountzis und Mitarbeitern, die ebenfalls einen kurzen Zeitraum bis zur Erholung der eigenen Leberfunktion beschrieben haben (14); bei 22 Patienten, die ein fulminantes, viral bedingtes Leberversagen überlebt hatten, waren die klinischen und biochemischen Daten innerhalb von 45 bis 75 Tagen zurück im Normbereich. Allgemeingültige Erkenntnisse über die notwendige Zeit bis zur erfolgreichen Regeneration können jedoch zur Zeit aufgrund der vorliegenden Ergebnisse noch nicht abgeleitet werden. Prinzipiell spricht die kurze Regenerationszeit für ein auxiliäres Vorgehen wie zum Beispiel mit der APOLT. Sollte der Zeitraum jedoch auf wenige Wochen begrenzt sein, so könnte dies auch ein Argument für die Entwicklung von leistungsstarken Leberersatzverfahren sein. Bis jetzt wurden diese "Ersatzlebern" erfolgreich nur in der Überbrückung der Zeit bis zur Lebertransplantation eingesetzt (24). Sollte in Zukunft bei einem konkreten Patienten die Entscheidung getroffen werden, auf eine indizierte Lebertransplantation zu verzichten und vollständig auf die artifizielle Leberunterstützungstherapie zu setzen, erscheint es sinnvoll, von den "Ersatzlebern" eine suffiziente Therapie über einen Zeitraum zu fordern, der mindestens in dem Bereich der Regenerationszeit nach APOLT liegt. Ohnehin trägt dieses Vorgehen das Risiko, daß bei Scheitern der Therapie mit der "Ersatzleber" der günstige Zeitpunkt für eine Transplantation überschritten sein kann oder sich gar inzwischen Kontraindikationen wie Infekte eingestellt haben. Die Entwicklungen auf dem Gebiet der Ersatzlebern sind jedoch vielversprechend, zu erwähnen ist hier die Entwicklung von hybriden Bioreaktoren (2, 10, 25). Zur Zeit stellt jedoch die APOLT das einzige, klinisch sichere Verfahren dar, eine temporäre Leberunterstützung über einen ausreichend langen Zeitraum zu gewährleisten.
Die APOLT ist ein neues chirurgisches Verfahren und wird nicht in allen Transplantationszentren durchgeführt. Die konventionelle Lebertransplantation mit kompletter Entfernung der eigenen Leber ist weltweit das Standardvorgehen und Therapie der Wahl bei Patienten mit konservativ nicht beherrschbarem, akutem Leberversagen. Die Entscheidung zur Transplantation ist in der Regel jedoch nicht einfach. Das Bestreben, bei einem Patienten doch ohne Transplantation auszukommen, kann zu Verzögerungen in dem Entscheidungsprozeß zur Lebertransplantation führen. Dies kann zuweilen für den einzelnen Patienten schicksalhaft sein, wenn der ideale Indikationszeitpunkt überschritten ist und die Transplantation letztendlich zu spät erfolgt und Probleme wie erhöhter Hirndruck mit der Gefahr der perioperativen Hirnstammeinklemmung oder Infektionskomplikationen mit der Gefahr der Sepsis auftreten. Von der Arbeitsgruppe um Roger Williams vom King’s College in London wurden hierzu genau definierte Kriterien der Indikationsstellung zur Transplantation aufgestellt, die an Prognosefaktoren aus dem umfangreichen Patientenkollektiv des King’s erarbeitet wurden (19, 20). Es soll hier nicht weiter auf die prinzipiellen Indikationskriterien zur Transplantation eingegangen werden, sondern vielmehr die Frage erörtert werden, welche Patienten mit akutem Leberversagen von einer APOLT profitieren könnten. Prinzipiell wünschenswert wäre es, alle Transplantationen beim akuten Leberversagen als APOLT durchzuführen, um eben die Nachteile der Langzeit-Immunsuppression zu vermeiden. Dies gilt im besonderen Maße für Kinder.
Bei der Prüfung der Indikation zur APOLT müssen zwei Gesichtspunkte unterschieden werden: zum einen die dem Leberversagen zugrundeliegende Ursache und zum anderen der klinische Zustand des Patienten. Bezüglich der Ursache ist die Frage entscheidend, ob die zum Leberversagen führende Erkrankung potentiell reversibel ist. Die komplette Reversibilität der Lebererkrankung ist die Voraussetzung für das Konzept der APOLT.
Mehrere Ursachen sind bekannt, die zum akuten Leberversagen führen (Tabelle 2). Die häufigsten sind Viren und Medikamente (15).


Viren
Das Hepatitis-A-Virus-induzierte akute Leberversagen stellt unserer Meinung nach eine gute Indikation zur APOLT dar. Leberzirrhosen nach Virus-A-Hepatitis sind eine extreme Rarität. Bei der akuten B-VirusHepatitis kann die Indikation kontrovers diskutiert werden. Zwar heilt bei der Mehrzahl der Patienten die akute B-Virus-Hepatitis komplett ohne chronische Krankheitsmanifestationen mit suffizienter Antikörperbildung aus. Dies gilt jedoch für ein Patientenkollektiv mit einem intakten Immunsystem. Bei anderen Patienten hingegen ist das Oberflächenantigen jahrelang im Blut nachweisbar, ohne daß dagegen gerichtete Antikörper gebildet werden. Warum dies bei einigen Patienten eintritt und bei anderen nicht, bleibt ungeklärt, vermutet wird nach wie vor eine nicht adäquate Immunantwort. Insofern ist es nicht ausgeschlossen, daß der spontane Heilungsverlauf der B-Virus-Hepatitis durch eine Immunsuppression, die ja auch temporär bei der APOLT nötig wäre, beeinträchtigt wird. Bei Patienten mit nachweisbarem Oberflächenantigen könnte deswegen das Konzept der APOLT die Ausheilung der B-Virus-Hepatitis in der Restleber behindern und aus diesem Grund eine Entfernung der kompletten Leber vorteilhaft sein. Ist jedoch bereits zum Zeitpunkt der Transplantation kein Oberflächenantigen mehr nachweisbar, sehen wir auch bei diesen Patienten eine Indikation zur APOLT. Dann muß bei Fortbestehen des HBs-AG eine Reduktion der Immunsuppression besonders rasch erfolgen, um eine Reaktivierung der Hepatitis- B-Infektion zu verhindern.

Medikamente
Die zweite Patientin aus unserer Serie entwickelte nach Paracetamol-Intoxikation ein Leberversagen. Der Verlauf dieser Patientin zeigte, daß sich Lebern auch nach "lethalen" Dosen von Paracetamol komplett erholen können. Ein wichtiger Gesichtspunkt bei der Durchführung der APOLT bei Medikamenten-Intoxikationen ist, inwiefern die noch verbliebene Substanz oder deren Metabolite auch das Transplantat schädigen können. Bei Paracetamol ist die Halbwertszeit mit ein bis vier Stunden so kurz, daß es für das Transplantat nicht relevant sein dürfte. Außerdem steht mit dem N-Azetylcystein eine wirksame therapeutische Substanz zur Verfügung, die auch nach 36 Stunden noch erfolgreich eingesetzt werden kann (12). Die Paracetamol-Intoxikation stellt unserer Meinung nach eine sinnvolle Indikation zur APOLT dar. Eine andere Situation liegt jedoch bei Medikamenten vor, die idiosynkratisch zum Leberversagen führen, wie zum Beispiel bei dem Halothan. Die Ursache des Leberversagens ist bei idiosynkratischer Reaktion auf Medikamente nicht die direkte Hepatotoxizität, sondern es sind indirekte, möglicherweise über immunologische Reaktionen vermittelte Mechanismen (27). Nach Elimination der Noxe sollte der Schädigungsmechanismus unterbrochen sein, so daß auch hier eine Indikation zur APOLT zu sehen ist.


Toxine
Die Vergiftung durch Amanita phalloides ist ein typisches Beispiel aus dieser Gruppe. Die Wirkung ist vorwiegend direkt hepatotoxisch unter anderem durch Hemmung der m-RNA-Polymerase B. Die Frage, ob sich diese Lebern nach tödlicher Dosis erholen können und sich somit zur APOLT eignen, kann aus dem Kollektiv der eine Knollenblätterpilz-Vergiftung überlebenden Patienten noch nicht beantwortet werden. Wenn eine komplette Regeneration möglich ist und die verbliebene toxische Wirkung auf das Transplantat verhindert werden kann, dann sollte auch bei Amatoxin-vermitteltem Leberversagen eine Indikation zur APOLT gegeben sein. Neben der Ätiologie des Leberversagens ist der allgemeine klinische Zustand des Patienten ein wichtiger Gesichtspunkt bei der Indikation zur APOLT. Es gibt Patienten, bei denen eine sofortige Entfernung der erkrankten Leber entscheidend sein kann, wie zum Beispiel beim sogenannten "toxischen Lebersyndrom", welches mit erheblicher Kreislaufinstabilität einhergeht (23). Dies tritt jedoch fast ausschließlich bei initialer Transplantat-Nichtfunktion nach Lebertransplantation auf und stellt beim "klassischen Leberversagen" eine Rarität dar. Diese Patienten sollten nach wie vor konventionell transplantiert werden. Weiterhin können klinische Situationen beim akuten Leberversagen auftreten, in denen eine sofortige und möglichst effektive hepatozelluläre Funktion für den weiteren Verlauf entscheidend ist, wie bei Patienten mit ausgeprägten Hirndruckzeichen. Eine Möglichkeit, die transplantierte "hepatozelluläre Masse" bei der APOLT zu erhöhen, wäre die Transplantation des rechten Leberlappens an Stelle des linken, da dieser in der Regel größer ist. Erste positive Erfahrungen mit dieser Technik liegen vor3.
Zusammenfassend meinen wir, daß die auxiliäre orthotope Lebertransplantation eine attraktive Möglichkeit für Patienten mit akutem Leberversagen darstellt. Wir halten die Vorteile, die mit dieser Technik erreicht werden können (keine Langzeitimmunsuppression), für so gravierend, daß diese Möglichkeit bei jedem Patienten geprüft werden sollte, bei dem eine Lebertransplantation wegen akuten Leberversagens notwendig ist. Wir empfehlen, Patienten mit akutem Leberversagen möglichst frühzeitig in ein Transplantationszentrum zu verlegen. Hier sollten neben der prinzipiellen Klärung der Transplantationsindikation auch die Voraussetzungen zur auxiliären Transplantation geprüft werden.


3 Workshop on auxiliary liver transplantation. Hoˆspital de Hautepierre, Straßburg, 14. Oktober 1994


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-3398–3404
[Heft 51-52]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Karl J. Oldhafer
Klinik für Abdominal- und Transplantationschirurgie
Medizinische Hochschule Hannover
Konstanty-Gutschow-Straße 8
30625 Hannover

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