ArchivDeutsches Ärzteblatt7/2005Bestimmung des D-Dimer-Antigens in der klinischen Routine

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Bestimmung des D-Dimer-Antigens in der klinischen Routine

Dempfle, Carl-Erik

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LNSLNS Zusammenfassung
D-Dimer-Antigen ist der derzeit einzige allgemein verfügbare Laborparameter für die Bestimmung der Gerinnungsaktivierung. Haupteinsatzgebiete sind die Ausschlussdiagnostik der venösen Thrombose und der Lungenembolie sowie die Diagnose der disseminier-
ten intravasalen Gerinnung. Ein D-Dimer-Antigen-Spiegel unterhalb eines testspezifischen Grenzwertes schließt eine akute Thrombose oder Embolie mit hoher Wahrscheinlichkeit aus. Die Ausschlussdiagnostik ist jedoch nur bei Patienten ohne schwere Begleiterkrankungen und ohne gerinnungshemmende Therapie für mehr als 24 Stunden möglich. In den ersten vier Wochen nach Operationen oder bei Schwangeren ist die Bestimmung von D-Dimer-Antigen zur Ausschlussdiagnostik der venösen Thrombose oder Lungenembolie ebenfalls nicht hilfreich. Weitere Anwendungen von D-Dimer-Antigen-Tests sind die Erkennung von Patienten mit erhöhtem vaskulärem und Rezidivrisiko nach Thrombosen oder Embolien. In der Differenzialdiagnose des akuten Thoraxschmerzes findet man bei Patienten mit Aortendissektion einen hohen D-Dimer-Antigen-Spiegel, wohingegen beim akuten Koronarsyndrom meistens normale oder nur leicht erhöhte D-Dimer-Antigen-Spiegel festgestellt werden.

Schlüsselwörter: D-Dimer, Phlebothrombose, Lungenembolie, Thromboembolieprophylaxe, Diagnosestellung, Gerinnungsmesswert

Summary
Determination of D-Dimer Antigen in Clinical Routine
D-dimer antigen currently is the only widely available laboratory marker for in vivo coagulation activation. The main indications are the exclusion of venous thromboembolic disease and the diagnosis of disseminated intravascular coagulation (DIC). A D-dimer antigen level below an assay-specific threshold allows the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism. D-dimer antigen should not be used for the exclusion of venous thromboembolic disease in patients who severe concomitant disease and in patients which have been treated with anticoagulants for more than 24 hours. During a period of four weeks after surgery, as well as in pregnancy, D-dimer antigen levels cannot be used for exclusion of venous thromboembolic disease. Elevated D-dimer antigen levels may be used for the identification of patients with increased risk of vascular diseases, as well as patients with increased risk of recurrence of venous thrombosis. In the differential diagnosis of acute chest pain, massively elevated levels of D-dimer antigen are found in patients with aortic dissection, whereas patients with acute coronary syndromes typically show normal or slightly elevated D-dimer antigen levels.

Key words: D-dimer, venous thrombosis, pulmonary embolism, prophylaxis of thrombosis, diagnosis, measurement of coagulation


Bei der Proteolyse von Fibrin durch Plasmin entsteht als terminales Abbauprodukt Fibrinfragment D-Dimer (17, 18). Durch Immunisierung von Mäusen mit diesem Fibrinabbauprodukt (16, 37) gelang es, fibrinspezifische Antikörper zu erzeugen. Da die nachgewiesenen Epitope spezifisch für die kovalent verbundenen D-Domänen sind und daher keine Kreuzreaktion mit Fibrinogen aufweisen, können die Antikörper zum Nachweis von Fibrin im (fibrinogenhaltigen) Plasma eingesetzt werden. Einige der Antikörper reagieren mit Fibrin nur dann, wenn eine Proteolyse durch Plasmin stattgefunden hat. Nachgewiesen werden also durch Faktor XIIIa quervernetzte Fibrinabbauprodukte. Andere Antikörper reagieren mit Epitopen, die allein durch die Fibrin-Quervernetzung durch Faktor XIIIa entstehen. Diese Antikörper weisen also neben den Fibrinabbauprodukten auch quervernetztes „lösliches Fibrin“ nach und reagieren auch mit intakten Fibringerinnseln. In der klinischen Routine sind die Unterschiede durch die Epitopspezifitäten der monoklonalen Antikörper gering. Auffällige Unterschiede findet man hauptsächlich bei Plasmaproben von Patienten unter Therapie mit Streptokinase oder bei Patienten mit Hyperfibrinolyse anderer Genese (12).
Die monoklonalen Antikörper werden in verschiedenen immunologischen Testverfahren eingesetzt. Am weitesten verbreitet sind Latex-verstärkte photometrische Immunoassays, bei den es in Gegenwart von D-Dimer-Antigen zur Agglutination von mit Antikörpern beschichteten Latexpartikeln kommt. Die Agglutination wird photometrisch oder nephelometrisch (mittels Streulicht) erfasst. Recht verbreitet sind außerdem Enzymimmunoassays auf Mikrotiterplatte oder an automatisierten Systemen.
Für die Diagnostik am Krankenbett stehen membranbasierte Immunoassays zur Verfügung, die durch reflektometrische Messung ebenfalls eine quantitative Bestimmung der D-Dimer-Antigen-Konzentration erlauben. Manuelle qualitative oder semiquantitative Agglutinationstests sind ebenfalls noch verfügbar, zeigen jedoch in der Ausschlussdiagnostik der venösen Thrombose eine möglicherweise unzureichende diagnostische Sensitivität.
Bei der Interpretation von Messergebnissen von D-Dimer-Antigen-Tests ist zu bedenken, dass die Hersteller unterschiedliche Kalibratoren verwenden und daher keine numerische Übereinstimmung zwischen den Testverfahren besteht. Dies gilt insbesondere auch für den Grenzwert zum Ausschluss einer venösen Thrombose oder Lungenembolie. Die Entwicklung eines internationalen Standards wird dadurch erschwert, dass es sich bei dem gemessenen D-Dimer-Antigen nicht um einen singulären Analyten, sondern um ein Gemisch von Fibrinderivaten unterschiedlichen Molekulargewichts und unterschiedlicher Zusammensetzung handelt. D-Dimer-Antigen erlaubt keine Rückschlüsse auf Ursache und Ort der Fibrinbildung. Entscheidend ist der klinische Kontext. Fibrinbildung kann lokalisiert im Bereich von Thromben, aber auch disseminiert im fließenden Blut erfolgen (Kasten 1). Klinische Zustände mit D-Dimer-Antigen-Erhöhung im Blut sind in Kasten 2 aufgeführt.
Ausschlussdiagostik tiefer Beinvenenthrombosen
Bei Patienten mit tiefer Beinvenenthrombose weist die Bestimmung des D-Dimer-Antigens nicht den Thrombus nach, sondern eine Kombination aus im Rahmen einer systemischen Gerinnungsaktivierung entstehendem Fibrin, vom Ort der Thrombose abgeschwemmtem Fibrin sowie Fibrinabbauprodukten. Der D-Dimer-Antigen-Spiegel steht eher in Beziehung zur Intensität der systemischen Gerinnungsaktivierung als zur Ausdehnung der Thrombose.
Erhöhte D-Dimer-Antigen-Spiegel finden sich bei nahezu allen neu erkrankten Patienten mit tiefer Beinvenenthrombose. Liegt der Symptombeginn mehr als eine Woche zurück, kann D-Dimer-Antigen jedoch bereits wieder im Normalbereich liegen. D-Dimer-Antigen ist daher ein Indikator für eine kürzlich entstandene tiefe Beinvenenthrombose. Unter gerinnungshemmender Therapie kommt es zu einem Rückgang der D-Dimer-Antigen-Spiegel, sodass bei einem für mehr als 24 Stunden gerinnungshemmend behandelten Patienten eventuell wieder Werte im Normalbereich gemessen werden. Eine Übersicht der zwischen 1995 und 2001 publizierten Studien zur Messung von D-Dimer-Antigen bei Verdacht auf eine tiefe Beinvenenthrombose wurde von Philbrick und Heim vorgelegt (36). Die Sensitivität der D-Dimer-Antigen-Tests für Thrombosen im Oberschenkel war deutlich höher als für Thrombosen in Unterschenkelvenen.
Befinden sich im Kollektiv zahlreiche Patienten mit einer Gerinnungsaktivierung anderer Ursache, ist die diagnostische Spezifität gering (5). Handelt es sich hingegen um ansonsten gesunde Patienten, die wegen klinischer Symptome einer tiefen Beinvenenthrombose eine Klinik aufsuchen („symptomatic outpatients“), ist die Spezifität deutlich höher. Bei postoperativen Patienten (27) oder Patienten mit Trauma oder Sepsis liegen die D-Dimer-Antigen-Spiegel aufgrund der jeweiligen Grunderkrankung bereits deutlich über dem Normalbereich, sodass eine Ausschlussdiagnostik einer venösen Thrombose mit den vorgegebenen Grenzwerten nicht möglich ist. Bei Schwangerschaft besteht ebenfalls eine Hyperkoagulabilität mit erhöhten D-Dimer-Antigen-Spiegeln (15).
Patienten mit klinischem Verdacht auf tiefe Beinvenenthrombose können nach dem Wells-Score (Tabelle 1) klassifiziert werden. Mehrere klinische Studien haben ergeben, dass bei Patienten mit niedriger oder mittlerer klinischer Wahrscheinlichkeit einer tiefen Beinvenenthrombose und einem D-Dimer-Antigen unterhalb eines testspezifischen Grenzwertes auf eine weitere technische Thrombosediagnostik sowie auf eine Antikoagulation verzichtet werden kann (24, 40). Für einzelne D-Dimer-Antigen-Tests ist der Ausschluss auch bei Patienten mit hoher klinischer Wahrscheinlichkeit nach dem Wells-Score möglich (4).
Die Bestimmung von D-Dimer-Antigen kann bei Patienten mit mittlerer oder hoher klinischer Wahrscheinlichkeit einer tiefen Beinvenenthrombose – bei negativem oder unklarem Ergebnis in der Duplexsonographie – diejenigen identifizieren, bei denen sich eine weitere technische Diagnostik erübrigt (45, 49). Liegt D-Dimer-Antigen unterhalb des testspezifischen Grenzwertes, kann bei diesen Patienten eine frische Thrombose als ausgeschlossen gelten.
Anwendung bei Verdacht auf Beinvenenthrombose
Ein D-Dimer-Antigen-Spiegel unterhalb eines testspezifischen Grenzwertes schließt eine tiefe Beinvenenthrombose mit hoher Wahrscheinlichkeit aus. Die numerischen Grenzwerte unterscheiden sich jedoch zwischen den verschiedenen D-Dimer-Antigen-Tests aufgrund der unterschiedlichen Kalibrierungen. Bei manchen Tests muss nach den bisherigen Studien bei Patienten mit hoher klinischer Wahrscheinlichkeit einer venösen Thrombose auch bei D-Dimer-Antigen-Spiegeln unterhalb des Grenzwertes die technische Diagnostik durchgeführt werden.
Findet die technische Diagnostik zuerst statt, können durch die Bestimmung von D-Dimer-Antigen diejenigen Patienten mit negativem oder unklarem Ergebnis, aber hoher klinischer Wahrscheinlichkeit einer venösen Thrombose, identifiziert werden, bei denen weitere diagnostische Maßnahmen (Wiederholung der Sonographie, Phlebographie) nicht erforderlich sind.
Leidet der Patient unter einer Krankheit, die mit erhöhten D-Dimer-Antigen-Spiegeln im Blut einhergeht oder liegen größere Operationen oder ein größeres Trauma weniger als vier Wochen zurück, ist die D-Dimer-Antigen-Bestimmung zum Ausschluss einer tiefen Beinvenenthrombose ungeeignet, weil der testspezifische Grenzwert auch bei Patienten ohne Thrombose überschritten ist (Kasten 3).
Eine gerinnungshemmende Therapie führt zu einer Reduktion der
D-Dimer-Antigen-Spiegel. Eine Messung von D-Dimer-Antigen nach mehr als 24 Stunden gerinnungshemmender Therapie ist für die Ausschlussdiagnostik der venösen Thrombose nicht geeignet, weil der Messwert bereits unter den Grenzwert abgefallen sein kann.
Eine Kontrollmessung von D-Dimer-Antigen sollte bei Auftreten von thromboembolischen Komplikationen oder einer Thrombozytopenie unter Heparintherapie durchgeführt werden. Ein hoher D-Dimer-Antigen-Spiegel unter Heparintherapie kann auf eine generalisierte Gerinnungsaktivierung bei heparininduzierter Thrombozytopenie Typ 2 (HIT-2) hinweisen.
Ausschlussdiagnose der akuten Lungenembolie
Lungenembolien können in einem frühen Stadium einer venösen Thrombose auftreten. In dieser Situation werden häufig sehr hohe D-Dimer-Antigen-Spiegel im Blut gemessen. Lungenembolien treten auch zu späteren Zeitpunkten nach Entstehung der venösen Thrombose auf, wenn die (endogene oder therapeutische) Fibrinolyse das Gerinnsel destabilisiert. Die D-Dimer-Antigen-Spiegel sind in diesen Fällen deutlich niedriger, da die systemische Hyperkoagulabilität zum Zeitpunkt der Lungenembolie nicht mehr besteht.
Die Höhe des D-Dimer-Antigens im Blut korreliert daher nicht unbedingt mit dem klinischen Schweregrad der Lungenembolie. Auch bei Patienten mit massiver Lungenembolie können die D-Dimer-Antigen-Spiegel nur knapp über dem testspezifischen Grenzwert liegen.
Latex-verstärkte photometrische Immunoassays sowie der automatisierte ELISA für D-Dimer-Antigen zeigen auch bei der Ausschlussdiagnostik der akuten Lungenembolie eine hohe Sensitivität (6, 10, 13, 22, 34, 35). Eine sinnvolle diagnostische Aussage ist allerdings nur bei Patienten ohne schwere Begleiterkrankungen möglich (39).
Anwendung bei Verdacht auf Lungenembolie
Nach der Metaanalyse von Kruip et al. (21) kann bei niedriger klinischer Wahrscheinlichkeit (Tabelle 2) einer akuten Lungenembolie und normalem D-Dimer-Antigen eine Lungenembolie als ausgeschlossen gelten, unabhängig vom verwendeten Test für D-Dimer-Antigen. Der Einsatz von D-Dimer-Antigen als alleinigem Testverfah-
ren (das heißt: ohne Ermittlung eines klinischen Scores oder zusätzlicher technischer Diagnostik) für den Ausschluss einer akuten Lungenembolie ist hingegen bisher nur für den automatisierten ELISA belegt. Für andere Tests gilt bisher, dass bei Patienten mit hoher klinischer Wahrscheinlichkeit einer Lungenembolie auch bei D-Dimer-Antigen unterhalb des Grenzwertes eine technische Diagnostik erfolgen muss. Wie bei der tiefen Beinvenenthrombose gelten die in Kasten 3 genannten Einschränkungen für den Einsatz von D-Dimer-Antigen-Tests.
Vaskuläres Risiko und Rezidivrisiko
Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass durch Bestimmung von D-Dimer-Antigen Patienten mit erhöhtem vaskulären Risiko identifiziert werden können, beispielsweise Patienten mit erhöhtem Risiko für einen Myokardinfarkt oder einen zerebralen ischämischen Insult (28, 29). D-Dimer-Antigen kann auch zur Beurteilung eines Rezidivrisikos nach akutem Koronarsyndrom eingesetzt werden (11, 26). Ein prädiktiver Wert der D-Dimer-Antigen-Bestimmung wurde auch für thrombotische Ereignisse bei chronischer arterieller Verschlusskrankheit beschrieben (20, 25).
Erhöhte Spiegel von D-Dimer-Antigen sind prädiktiv für eine venöse Thrombose (9). Nach Beendigung einer gerinnungshemmenden Therapie weist ein erneuter Anstieg von D-Dimer-Antigen auf ein fortbestehendes Thromboserisiko hin (14, 32, 33). Wichtig ist dies insbesondere bei der Beurteilung von Patienten, bei denen keine der bekannten Thrombophilien vorliegt (33). Der optimale Zeitpunkt zur Bestimmung von D-Dimer-Antigen ist etwa vier bis sechs Wochen nach der Beendigung der gerinnungshemmenden Therapie.
Diagnose der disseminierten intravasalen Gerinnung
Die Diagnose der disseminierten intravasalen Gerinnung beruht auf der Kombination aus einer Erkrankung, die mit disseminierter intravasaler Gerinnung assoziiert sein kann, mit erhöhtem Spiegel von Fibrinderivaten und vermindertem Hämostasepotenzial. Diese Vorgehensweise bildet sich in klinischen Score-Systemen wie dem DIC-Score (DIC, „disseminated intravascular coagulation“) der International Society for Thrombosis and Hemostasis (ISTH) (44) (Tabelle 3) oder dem DIC-Score des Japanischen Ge­sund­heits­mi­nis­teriums (46) ab. Normale Spiegel von D-Dimer-Antigen schließen eine disseminierte intravasale Gerinnung aus. Erfüllt ein Patient die Laborkriterien der disseminierten intravasalen Gerinnung, weist das auf eine schlechte Prognose hin (41, 42). Bei Patienten mit malignen Erkrankungen sind erhöhte D-Dimer-Antigen-Spiegel ein Indikator für fortgeschrittenes Tumorstadium und Metastasierung (7, 8, 30, 31).
Vorhofflimmern
Patienten mit Vorhofflimmern zeigen regelmäßig erhöhte D-Dimer-Antigen-Spiegel im Blut als Hinweis auf eine Hyperkoagulation (23, 24). Bei Patienten mit thromboembolischen Komplikationen liegen die D-Dimer-Antigen-Spiegel höher. Eine gerinnungshemmende Therapie mit Cumarinderivaten senkt die erhöhten D-Dimer-Antigen-Spiegel bei Patienten mit Vorhofflimmern effektiver als eine Hemmung der Thrombozytenfunktion (24).
Im Gegensatz zum Vorhofflimmern führt Vorhofflattern nicht zu erhöh-
ten D-Dimer-Antigen-Spiegeln (38), offenbar außer bei Patienten mit dilatiertem linkem Vorhof (38). Deutlich erhöhte D-Dimer-Antigen-Spiegel bei Vorhofflimmern können auf einen intrakardialen Thrombus und ein erhöhtes Embolierisiko hinweisen (43).
Aortenaneurysma und Aortendissektion
Eine wichtige Differenzialdiagnose des akuten Koronarsyndroms ist die Aortendissektion. Während bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom die bei Aufnahme gemessenen D-Dimer-Antigen-Spiegel meistens normal oder nur leicht erhöht sind, findet man bei Patienten mit Aortendissektion meist stark erhöhte D-Dimer-Antigen-Spiegel im Blut (47); diese korrelieren direkt mit der Ausdehnung der Dissektion (1).
Gerinnungshemmende Therapie
Bei Patienten mit langfristiger, stabil eingestellter Antikoagulation werden meist Spiegel im unteren Normalbereich gemessen. Ein erhöhter D-Dimer-Antigen-Spiegel unter gerinnungshemmender Therapie kann durch einen präanalytischen oder analytischen Fehler oder durch eine ineffektive Antikoagulation verursacht werden. Ein präanalytischer Fehler entsteht durch eine unsachgemäße Blutentnahme oder die Entstehung von Gerinnseln im Probengefäß. Manche D-Dimer-Antigen-Tests werden durch Autoantikörper, Rheumafaktor oder ähnliches beeinflusst. Bei Messung von D-Dimer-Antigen mit einem anderen Testverfahren findet man in solchen Fällen Normalwerte. Eine ineffektive Antikoagulation bei Anwesenheit von Cumarinderivaten kann verursacht sein durch Antiphospholipid-Antikörper oder andere Autoantikörper, die eine verlängerte Prothrombinzeit und damit eine falschhohe INR („international normalized ratio“) verursachen. Hilfreich ist in diesen Fällen die Bestimmung der Einzelfaktoren II, VII, IX und X. Findet man bei einer INR im therapeutischen Bereich normale oder nur gering verminderte Vitamin-K-abhängige Einzelfaktoren, weist das auf einen Messfehler bei der INR hin. Eine ineffektive Antikoagulation beim Vorliegen von Cumarinderivaten besteht außerdem bei manchen Patienten mit malignen Erkrankungen, insbesondere Adenokarzinomen. Bei diesen Patienten wird die Fibrinbildung direkt durch Tumorzellen oder von Tumorzellen freigesetzten Proteasen ausgelöst. Diese Mechanismen werden durch Cumarinderivate nur unzureichend beeinflusst. An ein derartiges Tumorleiden
ist auch bei Patienten mit sehr hohen D-Dimer-Antigen-Spiegeln bei ansonsten normalem Gerinnungsbefund sowie fehlenden klinischen Zeichen einer Thrombose oder Embolie zu denken. Hohe D-Dimer-Antigen-Spiegel unter einer Heparintherapie können auf ei-
ne heparininduzierte Thrombozytopenie Typ 2 hinweisen, die mit einer massiven Gerinnungsaktivierung assoziiert ist.
Schlussfolgerung
D-Dimer-Antigen ist inzwischen der am häufigsten verwendete Aktivierungsparameter des Gerinnungssystems in der klinischen Routinediagnostik. Neben der Ausschlussdiagnostik der venösen Thrombose und Lungenembolie und der Diagnose der disseminierten intravasalen Gerinnung gibt der D-Dimer-Antigen-Spiegel wertvolle differenzialdiagnostische Hinweise (Tabelle 4) und ergänzt so die kon-
ventionelle Gerinnungsdiagnostik. Weiteres Einsatzgebiet ist die Risikostratifizierung in der Primär- und Sekundärprävention thromboembolischer Erkrankungen.

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskript eingereicht: 20. 1. 2004, revidierte Fassung angenommen: 13. 8. 2004

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 428–432 [Heft 7]


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0705 abrufbar ist.

Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Carl-Erik Dempfle
Universitätsklinikum Mannheim
I. Medizinische Klinik
Theodor Kutzer Ufer 1–3
68167 Mannheim
E-Mail: carl-erik.dempfle@med.ma.uni-heidelberg.de
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