ArchivDeutsches Ärzteblatt1-2/1997Therapie von Karzinomen: Wie Resistenzen gegen Antihormone entstehen

POLITIK: Medizinreport

Therapie von Karzinomen: Wie Resistenzen gegen Antihormone entstehen

Leinmüller, Renate

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LNSLNS Zwei unterschiedliche Rezeptorformen und ihr Verhältnis in den verschiedenen steroidhormongesteuerten Organen entscheiden über die Wirkung von Hormonen und Antihormonen. Dieser "Dualismus" liefert die Erklärung dafür, warum manche Karzinome resistent gegen Antihormone werden und warum ein und dasselbe Antihormon in einem Organ wachstumshemmend und in einem anderen wachstumsfördernd sein kann.
Bei der Behandlung des Mammakarzinoms mit Tamoxifen wirkt der Antagonist anfänglich hemmend auf das Karzinomwachstum; ab einem bestimmten Zeitpunkt jedoch kehren sich die Verhältnisse um, und dieselbe Substanz stimuliert den Tumor. Dieses "Umschalten" von der antagonistischen zur agonistischen Wirkung unterliegt verschiedenen Regelmechanismen, die Prof. Kathryn Horwitz (Denver) beim 40. EndokrinologenKongreß in Marburg darlegte. Am besten untersucht sind dabei Gestagene und Antigestagene, wobei es sich jedoch wahrscheinlich um einen generellen Mechanismus für die Modulation aller Steroidhormone handeln dürfte.
Die Basis für alle Hormonwirkungen ist der Rezeptor – der im Fall des Progesterons in zwei verschiedenen Isoformen vorliegt: Eine verkürzte A-Form und eine große B-Form. Beide unterscheiden sich in ihrer Funktion. So wirken synthetische Antigestagene wie RU 486 am B-Rezeptor als Agonisten, am A-Rezeptor als Antagonisten. Werden sie mit Agonisten besetzt, erfüllen beide Formen ihre Aufgaben unterschiedlich "effizient" und gewebespezifisch. Die A-Form des Progesteron-Rezeptors ist der einzige Hemmstoff für den B-Rezeptor und andere Steroidrezeptoren inklusive der Östrogenrezeptoren. Und nur A-Rezeptoren können die Transkription hemmen, wobei sie an Elemente binden, die normal für Glukokortikoid-Rezeptoren reserviert sind.
Horwitz konzedierte, daß mit diesen Erkenntnissen zwar die ge-webespezifische Wirkung von Steroidhormonen verständlich wird, "aber leider wissen wir bis heute nur sehr wenig über die Verteilung der bei-den Rezeptorformen in Brust und Gebärmutter". Für Tamoxifen ist das "Umschalten" des Tumorwachstums – und seine wachstumssteigernde Wirkung im Endometrium – jedoch über diese Regelmechanismen verständlich geworden: Tamoxifen wirkt wahrscheinlich ebenso unterschiedlich auf die Isoformen des Östrogen-Rezeptors.
Die Substanz wirkt antiöstrogen bei Brusttumoren, kann aber über ihre östrogenartige Wirkung in der Gebärmutter ein Endometriumkarzinom fördern. Vermutlich wird der antiöstrogene Effekt im Mammakarzinom-Gewebe im Lauf der Zeit durch eine Rezeptor-Umstellung "geringer", es bleibt dann nur der östrogene Effekt, der wiederum das Tumorwachstum stimuliert. Durch das Absetzen wird ein "Östrogenentzug" bewirkt, was dann wieder hemmend auf den Tumor wirkt.
Für Antigestagene konnte Horwitz nachweisen, daß sich unter einer Therapie mit RU 486 das Verhältnis der Rezeptorformen im Gewebe ändert; dies wiederum entscheidet, ob die Substanz wie ein Agonist oder wie ein Antagonist wirkt.
Vermutlich handelt es sich dabei um einen grundlegenden Mechanismus, wie die Wirkung von Steroidhormonen vom Körper moduliert wird. Denn eine andere Arbeitsgruppe berichtete über ähnliche Rezeptorformen bei den Glukokortikoid-Rezeptoren. Die Beta-Form kann das Hormon nicht binden, behindert aber die Alpha-Form in der Wirkung, quasi wie ein Anti-Glukokortikoid. Das wiederum erlaubt die Spekulation, daß ein Asthma-Patient, der nicht mehr auf Kortison anspricht, sehr viel von diesen BetaRezeptoren bildet, die die Wirkung des Kortisons blokkieren. Erste Daten dazu liegen aus den USA vor.


Unterschiedliche Organwirkung
Insgesamt, so Prof. Bruno Allolio (Würzburg), sind Hormon- und Antihormonwirkung eng miteinander gekoppelt. Dies erlaubt dem Körper, darüber zu entscheiden, was in der einzelnen Zelle abläuft – bei Tamoxifen dominiert an der Brust die antiöstrogene, am Knochen und in der Gebärmutter die östrogene Wirkung. Die WHO-Einstufung von Tamoxifen als kanzerogene Substanz sieht Allolio als eine unglückliche Bezeichnung an – denn in letzter Konsequenz müßten dann auch Östrogene als Kanzerogene eingestuft werden. Die Äußerung in dieser Form habe sicherlich mehr Schaden als Nutzen angerichtet, meinte Allolio.
Dr. Renate Leinmüller

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