ArchivDeutsches Ärzteblatt1-2/1997Menschliche Tollwuterkrankungen in Deutschland

MEDIZIN: Die Übersicht

Menschliche Tollwuterkrankungen in Deutschland

Dtsch Arztebl 1997; 94(1-2): A-34 / B-25 / C-25

Roß, Stefan; Kruppenbacher, P.; Schiller, Wolf-Georg; Marcus, Ingrid; Kirsch, Wolf-Dietrich; Wiese, Manfred; Adamczak, Michael; Roggendorf, Michael

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Die durch das Rabiesvirus hervorgerufene Tollwut manifestiert sich als akute Infektion des zentralen Nervensystems. Auf den Menschen wird sie überwiegend durch den Biß eines tollwütigen Säugetieres übertragen. Schätzungsweise sterben weltweit 35 000 bis 50 000 Menschen jährlich an Tollwut. Obwohl auf Europa nur rund 0,5 Prozent aller beobachteten Fälle menschlicher Tollwut entfallen, sollte diese virale Zoonose differentialdiagnostisch unverändert berücksichtigt werden. Auch ist im Rahmen der Impfberatung besonders vor Reisen in asiatische Länder auf das Risiko einer Tollwut-Exposition hinzuweisen.


Jährlich werden der Welt­gesund­heits­organi­sation rund 1 500 menschliche Tollwuterkrankungen mitgeteilt. Die tatsächliche Zahl ist allerdings um ein Vielfaches höher zu veranschlagen, denn allein in Indien sterben jährlich schätzungsweise 30 000 bis 50 000 Menschen an dieser durch das Rabiesvirus aus der Familie Rhabdoviridae hervorgerufenen Infektion. Aus China werden Zahlen von 5 000 Tollwuterkrankungen pro Jahr angegeben. In Ostafrika beläuft sich die Inzidenz auf einen menschlichen Tollwutfall pro 90 000 Einwohner (7, 8, 9, 12).
Im Gegensatz hierzu wurden in Europa von 1977 bis 1995 lediglich 208 Fälle menschlicher Tollwut gemeldet, von denen 21 als importiert gelten mußten (14). Von diesen Fällen entfielen 62 allein auf den europäischen Teil der Russischen Föderation (14) mit einer Gesamtinzidenz von ein bis zwei Erkrankungen jährlich pro 100 000 Einwohner (2); je 40 ereigneten sich in Rumänien und der Türkei (14). Ein jüngst in Düsseldorf aufgetretener Fall ist für uns Anlaß zu einer zusammenfassenden Schilderung von vier der seit 1980 in Deutschland bekanntgewordenen menschlichen Tollwuterkrankungen (Tabelle 1). Die Synopse soll die ärztliche Aufmerksamkeit wieder verstärkt auf diese virale Zoonose lenken, die heute beispielsweise im Rahmen der Impfberatung, aber auch (differential)diagnostisch nur selten berücksichtigt wird.


Fall 1
Im Januar 1981 erkrankte ein 39jähriger Jäger im Bezirk Potsdam an Tollwut. Der Mann war am 14. Dezember des Vorjahres von seinem jungen Hund in Daumen und Zeigefinger der rechten Hand gebissen worden. Das Tier starb einen Tag später. Der Besitzer ergriff keine weiteren Maßnahmen, obwohl ein Tierarzt bei einer Untersuchung des Hundes einen dringenden Tollwutverdacht geäußert hatte. Eine postexpositionelle Tollwutprophylaxe unterblieb. Der Mann litt seit dem 14. Januar an Übelkeit, Brechreiz, Kopfschmerzen und Lichtscheu. Aufgrund dieser Symptomatik und der Anamnese äußerte ein niedergelassener Neurologe den Verdacht auf das Vorliegen einer Tollwut. Nach der Aufnahme ins Bezirkskrankenhaus PotsdamHermannswerder verschlechterte sich sein Zustand rasch. Trotz der eingeleiteten intensivmedizinischen Maßnahmen, die auch die Verabreichung von Rabies-Hyperimmunglobulin sowie die Gabe von vier Millionen Einheiten Interferon umfaßten, trat der Tod schon am 18. Januar unter dem Bild einer aufsteigenden Paralyse ein. Bereits intra vitam gelang der Tollwut-Virus-Nachweis mittels Immunfluoreszenz-Test im Liquor und auf einem Kornea-Abklatsch-Präparat. Die Ergebnisse bestätigten sich später bei der Untersuchung von Hirngewebe verschiedener Areale im Mäuse-Inokulations-Versuch.


Fall 2
Am 21. Mai 1986 wurde eine 29jährige Engländerin, die in Hamburg lebte, in die Psychiatrische Klinik Eppendorf eingewiesen, weil sie zunächst durch depressives, später dann aggressives Verhalten und Halluzinationen auffiel. Anamnestisch konnten Hundebisse in den rechten Arm sowie wahrscheinlich auch in das Gesäß nachgewiesen werden, die sich die junge Frau im Februar 1986 während eines Indien-Aufenthaltes im Unionsterritorium Goa zugezogen hatte. Die postexpositionelle Vakzinierung wurde in Indien wegen Geldmangels unterlassen und auch nach der Rückkehr in Deutschland nicht vorgenommen. Aus dem Speichel der Patientin ließ sich sechs Tage nach Symptombeginn Tollwut-Virus isolieren, während sich ein KorneaAbklatsch-Präparat und der Liquor als negativ erwiesen. Im Serum lagen zum selben Zeitpunkt tollwutspezifische IgG- und IgM-Antikörper vor. Der Tod trat am 10. Juni 1986 ein. Die Untersuchung von Hirngewebeproben mittels direkten Immunfluoreszenz-Test, Elektronenmikroskopie, Virusisolierung und monoklonaler Antikörper bestätigte die bereits zu Lebzeiten gestellte Diagnose.


Fall 3
Am 3. Mai 1990 wurde eine 57jährige Frau aus Leipzig mehrfach von einem Fuchs in beide Beine, die Arme und das linke Augenlid gebissen. Der Fuchs, der in einer Hundehütte gelegen hatte, entkam. Wahrscheinlich dürfte es sich aber um ein am selben Tag getötetes Tier gehandelt haben, dessen veterinärmedizinische Untersuchung den bestehenden Tollwutverdacht bestätigte. Viereinhalb Stunden nach den Fuchsbissen erhielt die Patientin zunächst eine postexpositionelle Simultanprophylaxe, bestehend aus HIG Dessau (10 ml) und Rabivac. Weitere Impfungen erfolgten bis zum 14. Tag, als Kopfschmerzen und Erbrechen auftraten und sich das klinische Bild einer Meningitis mit eitrigem Liquor entwickelte. Es wurde ein Zusammenhang mit einem im November 1989 erlittenen Schädel-Hirn-Trauma vermutet. Unter Penicillin- und Ampicillin-Gabe besserte sich die neurologische Symptomatik, ehe am 18./19. Mai die Patientin plötzlich das Bewußtsein verlor und ateminsuffizient auf die Intensivstation verlegt werden mußte. Am 19. Mai fanden sich im Serum tollwutspezifische Antikörper mit einem Titer von 244 IU/ml. Die Patientin starb am 30. Mai an HerzKreislauf-Versagen. Die neuropathologische Sektion zeigte eine hämorrhagische Enzephalitis mit Nekrosen; eine eitrige Meningitis bestand nicht mehr. Die Sicherung der Diagnose "Rabies-Enzephalitis" gelang durch Immunfluoreszenzteste, Mäuse-Inokulations-Versuche und die Virus-Isolierung auf Neuroblastom-Zellen.


Fall 4
Am 15. April 1996 erlitt ein 49jähriger Mann aus der Nähe von Düsseldorf in Sri Lanka zwei oberflächliche Schürfwunden am rechten Arm, als er auf dem Grundstück von Freunden mit einem unbekannten Hund spielte. Er konsultierte keinen Arzt. Nach Deutschland zurückgekehrt, entwickelte sich ein unklares Krankheitsbild mit allgemeinem Unwohlsein, Müdigkeit, Schwitzen, Kribbelparästhesien in den Händen und intermittierenden Tachypnoen, die insbesondere beim Anblick von Wasser oder anderen Flüssigkeiten auftraten. Bei der Aufnahme in eine internistische Abteilung am 14. Mai verneinte der Patient die Frage, ob er in der Vergangenheit von einem Tier gebissen worden sei. Er war sehr erregt; Tachypnoe sowie Hydrophobie bestanden unverändert. Bei tachykardem Sinusrhythmus lag der systemische Blutdruck bei 220/120 mmHg; das Blutbild zeigte eine Leukozytose (16 300/µl) mit Linksverschiebung. Die Liquoruntersuchung erbrachte keine Auffälligkeiten. In der Computertomographie des Gehirns fand sich rechts frontal ein drei Zentimeter messender Substanzdefekt, der wahrscheinlich von einer Schädelfraktur nach einem Verkehrsunfall vor 20 Jahren herrührte. Es ergaben sich keine Hinweise auf ein Hirnödem. Da die eingeleitete sedierende Therapie mit Diazepam, Haloperidol, Neurocil sowie Dormicum bis zum Morgen des 15. Mai keine Besserung des Zustandes bewirkte, erfolgte die Verlegung in eine psychiatrische Klinik unter der Verdachtsdiagnose der Erstmanifestation einer akuten Psychose. In der psychiatrischen Klinik gab der jetzt zu Zeit und Situation nur noch unscharf orientierte Patient erstmals an, daß er vor vier Wochen in Sri Lanka von einem Hund gebissen worden war. Bei unverändert bestehender Antriebssteigerung, Hyperventilation und Hydrophobie im Trinkversuch entwickelte sich ein zunehmend delirantes Bild mit wechselnder Vigilianz, wachsender Desorientierung, starker motorischer Unruhe und Konfabulationen, das die Verlegung in eine neurologische Klinik notwendig machte. Der hypermotorische, nunmehr orientierungslose und nur noch kurzzeitig ansprechbare Patient wurde rasch intensivtherapiebedürftig. Wegen des bestehenden Tollwutverdachtes erfolgte am 17. Mai eine erste serologische Untersuchung. Tollwutspezifische Antikörper konnten zu diesem Zeitpunkt nicht nachgewiesen werden. Auch die Untersuchung eines Kornea-Abklatsch-Präparates war negativ. Im CCT ließ sich ein schweres diffuses Hirnödem darstellen. In einer kurz vor dem Tod gewonnenen Serumprobe fanden sich tollwutspezifische Antikörper in niedriger Konzentration. Der Patient starb am 29. Mai auf der Intensivstation des Düsseldorfer Marien-Hospitals an zentral bedingtem Herz-Kreislauf-Versagen. Die neuropathologische Sektion erbrachte makroskopisch ein ausgeprägtes Hirnödem mit Hirndruckzeichen, mikroskopisch eine floride Polioenzephalitis mit Nachweis von eosinophilen intrazytoplasmatischen NegriEinschlußkörperchen in zahlreichen Nervenzellen der temporalen Hirnrinde. Hirngewebeproben aus dem Frontalpol, dem linken Ammonshorn und beiden Kleinhirnhemisphären reagierten im direkten TollwutImmunfluoreszenztest positiv. Bei dem Erreger handelte es sich um ein vom Hund stammendes Tollwut-Virus des Serotyps I, wie die Untersuchung mit monoklonalen Antikörpern ergab.


Schlußfolgerungen
Die geschilderten Fälle menschlicher Tollwut in Deutschland belegen die Notwendigkeit, Reisende auf die Gefahr einer möglichen Tollwutexposition hinzuweisen. Diese ist für Europa mit Ausnahme Rußlands, Rumäniens und der Türkei zu vernachlässigen, besteht aber für die Länder Lateinamerikas, Afrikas und insbesondere Asiens (10, 14). Hier ist, anders als in Europa, der tollwutinfizierte Hund der Hauptüberträger auf den Menschen (10, 11). Vor Trekkingreisen oder Langzeitaufenthalten in diesen Ländern sollte daher die Möglichkeit einer präexpositionellen Tollwutimpfung mit drei intramuskulär (M. deltoideus) applizierten Dosen an den Tagen 0, 7 und 28 erwogen werden. Auffrischimpfungen sind in Abhängigkeit vom Gefährdungsgrad ein Jahr nach der Grundimmunisierung, später dann alle drei bis fünf Jahre erforderlich (4).
Grundsätzlich ist vor Reisen in Gebiete mit hoher Tollwutprävalenz in einem eventuellen Beratungsgespräch zur besonderen Vorsicht beim Umgang mit nicht beaufsichtigten, streunenden Hunden zu raten und darauf aufmerksam zu machen, daß bei Bißverletzungen unbedingt ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden sollte. Neben einer lokalen desinfizierenden Wundbehandlung mit Seife, Wasser, Detergenzien und anschließend Äthanol (70prozentig) oder Jodtinktur (13) ist bei penetrierenden Biß- oder Kratzwunden sowie bei Kontakt der Schleimhäute mit dem Speichel eines infizierten Tieres (WHO-Expositions-Kategorie III) eine postexpositionelle Prophylaxe nach dem "Essen-Schema" oder dem verkürzten "2-1-1-Muster" vorzunehmen (4, 13), das sich besonders für Fälle eignet, in denen kein Tollwut-Immunglobulin verabreicht wurde (Tabelle 2). Betroffene sollten darauf achten, daß tatsächlich eine "Zellkultur-Vakzine" und nicht der in den Entwicklungsländern noch weit verbreitete, billig herzustellende Nervengewebe-Impfstoff verwandt wird, der mit zahlreichen zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen behaftet ist und keineswegs sicher gegen Tollwut schützt (5, 10). Der tragische Fall der Leipziger Patientin macht allerdings deutlich, daß bei Bissen durch tollwütige Tiere beispielsweise im Bereich des Gesichts auch eine lege artis durchgeführte postexpositionelle Simultanprophylaxe erfolglos sein kann. Da es bei dieser Patientin offenbar nicht gelang, das Tollwut-Virus durch die lokale Wundbehandlung vollständig zu inaktivieren, drang es rasch in das zentrale Nervensystem vor. Die begleitende bakterielle Meningitis und auch eine bei der Patientin bestehende chronische Niereninsuffizienz mit Alteration des Immunsystems dürften das "Impfversagen" zusätzlich begünstigt haben.
Vorsicht ist geboten beim Import von Tieren aus Gebieten mit hoher Tollwut-Prävalenz. Dies zeigt ein Fall aus dem Düsseldorfer Raum: hier war im April 1995 ein angeblich gegen Tollwut geimpfter Hund aus der Türkei nach Deutschland eingeführt worden. Er verhielt sich zunehmend aggressiv und biß während einer tierärztlichen Untersuchung Mitte Juli die Ärztin sowie deren Helferin, später dann auch noch einen Passanten und die Besitzerin selbst, so daß man sich wegen des nunmehr bestehenden Tollwut-Verdachtes zur Einschläferung entschloß. Die amtstierärztliche Untersuchung von Hirngewebeproben erbrachte einen positiven Tollwut-Nachweis. Bei den vom Hund Gebissenen sowie über 100 weiteren Kontaktpersonen wurde unverzüglich eine postexpositionelle Tollwut-Prophylaxe eingeleitet.
Die dargestellten, sowohl nach Deutschland importierten wie autochthonen Fälle humaner Tollwut belegen auch die Schwierigkeiten, die bei der Diagnostik dieser viralen Zoonose bestehen. Die Seltenheit der Erkrankung, Unkenntnis der Symptome wie auch die skizzierte mögliche Überlagerung der akut neurologischen Phase durch ein psychiatrisches Krankheitsbild lassen differentialdiagnostisch meist nicht an die Tollwut denken. Zusätzlich erschwert wird die Diagnose noch dadurch, daß in 22 bis 40 Prozent der Fälle eine Bißverletzung nicht sicher nachweisbar und die Anamnese ohne spezifischen Hinweis auf einen etwaigen Kontakt zu einem infizierten Tier ist (3). Klinisch-chemische und hämatologische Untersuchungen sind wenig erfolgreich: häufig findet sich eine unspezifische Leukozytose von 10 000 bis 20 000 Zellen/µl. In 60 bis 90 Prozent der Fälle zeigt sich im Liquor eine Pleozytose, wobei die Zellzahlen selten höher als 300/µl sind. Zusätzlich ergeben sich bei rund einem Viertel der Erkrankten innerhalb der ersten Woche nach Symptombeginn geringgradige Erhöhungen der Liquor-Gesamtprotein-Konzentration, später dann in 80 Prozent ein Anstieg auf rund 100 mg/dl. Computertomographische Untersuchungen liefern im Frühstadium der Erkrankung meist unauffällige Befunde (1, 7). Auch Verfahren zum Virus-, Antigen- und AntikörperNachweis sind diagnostisch intra vitam nur bedingt geeignet. In einer amerikanischen Untersuchung beispielsweise fand sich in rund 50 Prozent der im Frühstadium der Erkrankung gewonnenen KorneaAbklatsch-Präparate und Hautbiopsien kein Tollwut-Virus mittels des direkten Immunfluoreszenz-Tests (1). Die zeitaufwendige Virusisolierung, die auf Neuroblastom-Zellen zwei bis fünf Tage, im Mäuse-InokulationsVersuch 6 bis 28 Tage beansprucht (10), gelang aus verschiedenen Materialien in den Tagen 0 bis 4 nach Symptombeginn in 60 Prozent der Fälle, im Intervall 13 bis 16 Tage nur noch bei 18 Prozent. Ein entgegengesetzter Verlauf ergab sich hinsichtlich der Bildung tollwutspezifischer Antikörper, die sich in den Tagen 5 bis 8 nach Symptombeginn nur bei 50 Prozent der Erkrankten im Serum nachweisen ließen, am Tag 13 bis 16 allerdings bei 100 Prozent. Der Antikörpernachweis im Liquor war bei 75 Prozent der Untersuchten im Zeitraum 13 bis 16 Tage nach Symptombeginn noch negativ (1). Möglicherweise wird in naher Zukunft auch die Intra-vitam-Diagnostik der Tollwut-Infektion durch die Anwendung der hoch sensitiven PolymeraseKetten-Reaktion (PCR) bereichert. Es existieren Verfahren, die innerhalb von 24 Stunden durch Amplifikation einer Nukleokapsid-Sequenz den Nachweis von Tollwut-Virus-RNA gestatten und bis zu einem RNA-Gehalt von acht pg positive Resultate erbringen sollen (6).
Post mortem gelingt der Virusnachweis am schnellsten und sichersten an Gehirngewebe aus dem Ammonshorn, dem Kortex, dem Kleinhirn oder der Medulla oblongata sowie aus Speicheldrüsengewebe mittels des direkten Immunfluoreszenz-Tests. Die Methode ist wesentlich sensitiver als der Nachweis von pathognomonischen Negri-Einschlußkörperchen. Auch die Virusisolierung im Mäuse-Inokulations-Versuch oder auf Neu-roblastom-Zellen erlaubt die abschließende Diagnose (3, 7, 8, 9, 10).


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-34–37
[Heft 1-2]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Rudolf Stefan Roß
Institut für Virologie
Universitätsklinikum Essen
Hufelandstraße 55
45122 Essen

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